吡唑取代的氨基-雜芳基化合物的衍生物的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及以下化學(xué)式I的吡唑取代的氨基-雜芳基化合物和其藥用鹽。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的化合物的組合物，以及這樣的組合物在治療疾病或病癥的方法中的應(yīng)用，該疾病和病癥是通過給予間變性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制劑而有益地治療的?！緦＠f明】吡唑取代的氨基-雜芳基化合物的衍生物【
背景技術(shù)：
】[0001]目前的許多藥物遇到差的吸收、分散、代謝和/或排泄(ADME)性能，其妨礙了它們更廣泛的使用或限制了它們?cè)谔囟ㄟm應(yīng)癥中的應(yīng)用。差的ADME性能也是臨床試驗(yàn)中候選藥物失敗的主要原因。盡管在一些情況下可以采用制劑技術(shù)和前藥策略以改善某些ADME性能，但是這些方法在著力解決許多藥物和候選藥物存在的潛在的ADME問題時(shí)經(jīng)常失敗。一個(gè)這樣的問題是引起大量藥物太快地從體內(nèi)清除的快速代謝，不然該藥物在治療疾病中將是非常有效的。快速的藥物清除的可能解決辦法是頻繁地或給予高劑量以獲得足夠高的藥物血漿水平。然而，這引入了大量潛在的治療問題，如患者對(duì)于劑量制度差的順應(yīng)性，伴隨較高的劑量，副作用變得更加劇烈，并且增加了治療成本?？焖俅x的藥物也可以使患者暴露于不期望的毒性或反應(yīng)性代謝物中。[0002]影響許多藥物的另外的ADME限制是毒性或生物學(xué)反應(yīng)性代謝物的形成。因此，接受藥物的一些患者可能經(jīng)歷毒性，或者可以限制這樣的藥物的安全劑量使得患者接受并非最佳量(最適度以下的，suboptimal)的活化藥劑。在某些情況下,改變服藥間隔或配制方法可以有助于減少臨床不良反應(yīng)，但是經(jīng)常形成這樣的不期望的代謝物是化合物代謝所固有的。[0003]在一些選定的情況下，將代謝抑制劑與太快清除的藥物聯(lián)合給予。用于治療艾滋病病毒(HIV)感染的蛋白酶抑制劑類藥物就是這樣。FDA建議這些藥物與利托那韋，一種細(xì)胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制劑，聯(lián)合給予，該酶典型地是它們代謝的原因(參見Kempf,D.J.etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy,1997，41(3):654-60)。然而，利托那韋引起不良反應(yīng)，并且對(duì)于必須已經(jīng)服用不同藥物組合的HIV患者增加了藥丸負(fù)擔(dān)。類似地，為了在治療假延髓病(pseudobulbar)侵襲中降低右美沙芬的快速CYP2D6代謝，已經(jīng)將CYP2D6抑制劑奎尼丁加入到右美沙芬中。然而，奎尼丁具有不必要的副作用，極大地限制了其在潛在的聯(lián)合療法中的應(yīng)用(參見Wang,Letal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics,1994,56(6PtI):659-67;和在www.accessdata.fda.gov上針對(duì)奎尼丁的FDA標(biāo)簽。[0004]通常，將藥物與細(xì)胞色素P450抑制劑結(jié)合用于減少藥物清除并不是令人滿意的策略。抑制CYP酶的活性可以影響由相同的酶代謝的其他藥物的代謝和清除。抑制CYP可以引起其他藥物積累在體內(nèi)達(dá)到毒性水平。[0005]用于改進(jìn)藥物代謝性能的一種潛在的具有吸引力的策略是氘修飾(改性)。在這種方法中，人們嘗試減緩藥物的CYP-介導(dǎo)的代謝，或通過用氘原子取代一個(gè)或多個(gè)氫原子以減少不期望的代謝物的形成。氘是氫的一種安全、穩(wěn)定、非放射性的同位素。與氫相比，氘與碳形成更強(qiáng)的鍵。在選定的情況下，由氘賦予的增加的鍵強(qiáng)度可以正面地影響藥物的ADME性能，對(duì)于改進(jìn)的藥物效能、安全性、和/或耐受性產(chǎn)生潛力。同時(shí)，因?yàn)殡拇笮『托螤罨旧系韧跉?，與僅包含氫的原始化學(xué)實(shí)體相比，預(yù)期用氘取代氫將不影響藥物的生物化學(xué)效能和選擇性。[0006]在過去的35年內(nèi)，已報(bào)道了非常少百分比的經(jīng)批準(zhǔn)的藥物的氘取代對(duì)代謝速率的影響(參見，例如Blake,MIetal,JPharmSci,1975,64:367-91；Foster,AB,AdvDrugRes1985，14:l-40(“Foster”);Kushner，DJetal,CanJPhysiolPharmacol1999,79-88;Fisher,MBetal,CurrOpinDrugDiscovDevel,2006，9:101-09(“Fisher，，))。結(jié)果一直是變化的和不可預(yù)測(cè)的。對(duì)于一些化合物，氘化引起體內(nèi)代謝清除的降低。對(duì)于其它化合物，代謝沒有改變。另一些其它化合物證明了增加的代謝清除。氘影響方面的變化也導(dǎo)致專家質(zhì)疑或不考慮氘修飾(氘改性)作為用于抑制不利代謝的可行藥物設(shè)計(jì)策略(參見Foster的第35頁(yè)和Fisher的第101頁(yè))。[0007]甚至當(dāng)將氘原子并入代謝物的已知位置(部位)時(shí)，氘修飾(氘改性)對(duì)藥物的代謝性能的影響也不是可預(yù)測(cè)的。只有通過實(shí)際制備和測(cè)試氘化的藥物，人們才能確定代謝的速率將是否和怎樣不同于非氘化的對(duì)應(yīng)物。參見，例如，F(xiàn)ukutoetal.(J.Med.Chem.1991，34，2871-76)。許多`藥物具有可能代謝的多個(gè)部位。需要氘取代的位置(部位)和發(fā)現(xiàn)影響代謝所必需的氘化程度，如果有，對(duì)于每種藥物將是不同的。[0008]已知克里唑蒂尼(Crizotinib)(也稱為3_[1(R)-(2，6_二氯_3_氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺)抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(c-met/HGFR)激酶，并且還阻斷間變性淋巴瘤激酶(間變性淋巴瘤酶，anaplasticlymphomakinase)(ALK)的酪氨酸激酶。一定百分比的非小細(xì)胞肺癌患者，攜帶棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4間變性淋巴瘤激酶(echinodermmicrotubule-associatedprotein-1ike4anaplasticlymphomakinase)(EML4-ALK)融合基因。EML4-ALK,當(dāng)插入到正常細(xì)胞中時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞變成癌性的。克里唑蒂尼(Crizotinib)阻斷該融合基因的ALK結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶。參見Sasaki,tetal.,TheBiologyandTreatmentofEML4-ALKNon-SmallCellLungCancer,Eur.J.Cancer,2010，July;46(10):1773-80。[0009]目前推薦批準(zhǔn)克里唑蒂尼用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，并且正在進(jìn)行對(duì)于實(shí)體瘤癌癥和對(duì)于淋巴瘤的第I/II階段臨床試驗(yàn)。[0010]已經(jīng)將用克里唑蒂尼治療與輕微至中度腸胃相關(guān)的事件和疲勞聯(lián)系在一起。[0011]盡管克里唑蒂尼具有有益的活性，然而對(duì)于用以治療上述疾病和病癥的新化合物具有持續(xù)的需求?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0012]本發(fā)明涉及新型的吡唑取代的氨基-雜芳基化合物和其藥用鹽。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明的化合物的組合物，以及這樣的組合物在治療疾病和病癥的方法中的應(yīng)用，這些疾病和病癥通過給予間變性淋巴瘤激酶(ALK)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(C-met/HGFR)激酶的抑制劑而有益地治療?！緦＠綀D】【附圖說明】:[0013]圖1A示出針對(duì)克里唑蒂尼(crizotinib)的IC5tl變化評(píng)估圖。[0014]圖1B示出針對(duì)化合物212的IC5tl變化評(píng)估圖。[0015]圖1C示出針對(duì)化合物211的IC5tl變化評(píng)估圖。【具體實(shí)施方式】[0016]定義[0017]術(shù)語(yǔ)“治療”意味著降低、抑制、削弱、減少，阻止、或穩(wěn)定疾病的發(fā)展或進(jìn)展(例如在本文中描述的疾病或紊亂)，減輕疾病的嚴(yán)重性或改善或減輕與疾病相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的嚴(yán)重性。[0018]“疾病”意味著損害或干擾細(xì)胞、組織或器官的正常功能的任何病癥或紊亂。[0019]應(yīng)理解，依賴于在合成中使用的化學(xué)材料的來源，在合成的化合物中天然同位素的豐度發(fā)生一些變化。因此，克里唑蒂尼(crizotinib)的制備將固有地包含少量氘化的同位素體(isotopologue)。盡管這種變化，與本發(fā)明的化合物的穩(wěn)定同位素取代的程度相比，天然豐富穩(wěn)定的氫和碳同位素的濃度是小的和不重要的。參見例如Wada，Eetal.，Seikagaku，1994，66:15;Gannes，LZetal.,CompBiochemPhysiolMolIntegrPhysiol,1998，119:725。[0020]在本發(fā)明的化合物中，沒有特別指定為特定同位素的任何原子意味著代表那個(gè)原子的任何穩(wěn)定同位素。除非另有說明，當(dāng)某處特別指定為“H”或“氫”時(shí)，該處理解為其天然豐度同位素組成的氫。此外除非另有說明，當(dāng)某位置特別地指定為“D”或“氘”時(shí)，該位置理解為比氘的天然豐度高至少3000倍的豐度的氘，其為0.015%(即至少并入45%的氘)。[0021]如在本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“同位素富集系數(shù)”意味著指定的同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比率。[0022]在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物的每一個(gè)指定的氘原子的同位素富集系數(shù)為至少3500(在每一個(gè)指定的氘原子處并入52.5%氘)、至少4000(并入60%氘)、至少4500(并入67.5%氘)、至少5000(75%氘)、至少5500(并入82.5%氘)、至少6000(并入90%氘)、至少6333.3(并入95%氘)、至少6466.7(并入97%氘)、至少6600(并入99%氘)、或至少6633.3(并入99.5%氘)。[0023]術(shù)語(yǔ)“同位素體(isotopologue)”指的是僅在其同位素組成方面化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明的特定化合物的物質(zhì)。[0024]術(shù)語(yǔ)“化合物”當(dāng)指的是本發(fā)明的化合物時(shí)，是指除了在分子的構(gòu)成原子中可以有同位素變化之外，具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子集合。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)明白，由包含指明的氘原子的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)表示的化合物，也會(huì)包含較少量的同位素體，在該結(jié)構(gòu)中同位素體在一個(gè)或多個(gè)指定的氘位置處具有氫原子。本發(fā)明的化合物中這樣的同位素體的相對(duì)量將依賴于多種因素，包括用于制備該化合物的氘化試劑的同位素純度，以及用于制備該化合物的各個(gè)合成步驟中的氣并入(incorporationofdeuterium)的效率。然而,正如在上文給出的，全部這樣的同位素體的相對(duì)量將低于化合物的49.9%。在其他實(shí)施方式中，全部這樣的同位素體的相對(duì)量將低于化合物的47.5%、低于40%、低于32.5%、低于25%、低于17.5%、低于10%、低于5%、低于3%、低于1%、或低于0.5%。[0025]本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物的鹽。[0026]在酸與該化合物的堿性基團(tuán)(如氨基官能團(tuán))之間、或堿與該化合物的酸性基團(tuán)(如羧基官能團(tuán))之間形成本發(fā)明的化合物的鹽。根據(jù)另外的實(shí)施方式，提供的化合物的鹽是藥用酸加成鹽。[0027]如在本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“藥用的(藥學(xué)可接受的，pharmaceuticallyacc印table)”指的是一種組分，其在可靠的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，適合用于與人或其他哺乳動(dòng)物的組織接觸而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏反應(yīng)(變應(yīng)性應(yīng)答)等，并且與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比率相當(dāng)?！八幱名}(藥學(xué)可接受的鹽，pharmaceuticallyacceptablesalt)”意味著任何無毒的鹽，當(dāng)給予受體時(shí)，其能夠直接地或間接地提供本發(fā)明的化合物?！八幱闷胶怆x子(藥學(xué)可接受的平衡離子，pharmaceuticallyacceptablecounterion)”是鹽的離子部分，當(dāng)從給予受體的鹽中釋放時(shí)，其為無毒的。[0028]用于形成藥用鹽的通常采用的酸包括:無機(jī)酸，如二硫化氫、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，以及有機(jī)酸，如對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaricacid)、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸(besylicacid)、富馬酸(延胡索酸)、葡糖酸、葡糖醒酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸(乙二酸)、對(duì)-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相關(guān)的無機(jī)和有機(jī)酸。這樣的藥用鹽因而包括:硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽(monohydrogenphosphate)、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、十碳酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽(延胡索酸鹽)、馬來酸鹽、丁塊-1,4_二酸鹽(butyne-1,4-dioate)、己塊-1,6_二酸鹽(hexyne-1,6-dioate)、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、羥丁酸鹽、羥乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽和其他鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥用酸加成鹽包括用諸如鹽酸和氫溴酸的無機(jī)酸形成的那些，以及特別地用諸如馬來酸的有機(jī)酸形成的那些。[0029]除非另有說明，在沒有指定立體化學(xué)的情況下，當(dāng)通過結(jié)構(gòu)命名或描述(繪制)披露的化合物并且該披露的化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，將理解其表示該化合物的所有可能的立體異構(gòu)體。[0030]如在本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“受試者(subject)”，包括人或非人類的動(dòng)物，如小鼠、大鼠、荷蘭豬(guineapig)、狗、貓、馬、牛、豬、猴(例如獼猴)、黑猩猩、或狒狒。在一個(gè)實(shí)施方式中，受試者是非人類的動(dòng)物。在另外的實(shí)施方式中，受試者是人。[0031]本發(fā)明的化合物(例如化學(xué)式I的化合物)可以包括不對(duì)稱碳原子，例如，作為氘取代或相反的結(jié)果。如此，本發(fā)明的化合物可以作為單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體(對(duì)映體)或兩種對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在。相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物可以作為外消旋混合物或者部分消旋的混合物(sealemicmixture),或作為基本沒有另外可能的立體異構(gòu)體的各自單獨(dú)的立體異構(gòu)體存在。如在本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“基本沒有其他立體異構(gòu)體”意味著存在低于25%的其他立體異構(gòu)體，優(yōu)選低于10%的其他立體異構(gòu)體，更優(yōu)選低于5%的其他立體異構(gòu)體，并且最優(yōu)選低于2%的其他立體異構(gòu)體。對(duì)于給定的化合物，本領(lǐng)域已知獲得或合成單獨(dú)的立體異構(gòu)體的方法，并且其可以應(yīng)用為最終化合物或初始原料或中間體的實(shí)踐。[0032]除非另有說明，在沒有指定立體化學(xué)的情況下，當(dāng)通過結(jié)構(gòu)命名或描述披露的化合物并且該披露的化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，應(yīng)理解表示該化合物的所有可能的立體異構(gòu)體。[0033]如在本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定化合物”指的是具有足夠使其生產(chǎn)的穩(wěn)定性，以及使化合物的完整性維持足夠的時(shí)間段以有用于本文詳細(xì)描述的目的的化合物(該目的為例如配制成治療性產(chǎn)物，用于生產(chǎn)治療性化合物的中間體、可分離的或可儲(chǔ)存的中間體化合物，治療對(duì)治療劑作出響應(yīng)的疾病或病癥)。[0034]“D”和“d”兩者指的是氘。“立體異構(gòu)體”指的是對(duì)映體和非對(duì)映體兩者。“Tert”和“t_”各自指的是叔。“US”指的是美利堅(jiān)合眾國(guó)。[0035]“用氘取代”指的是將一個(gè)或多個(gè)氫原子用相應(yīng)數(shù)量的氘原子替換(取代)。[0036]貫穿整個(gè)說明書，變量可以指一般的(例如“每一個(gè)R”)或者可以指特定的(例如R1、R2、R3等)。除非另有說明，當(dāng)變量指一般的時(shí)候，其意味著包括那個(gè)特定變量的所有【具體實(shí)施方式】。[0037]治療性化合物[0038]本發(fā)明提供化學(xué)式I的化合物或其藥用鹽:[0039]【權(quán)利要求】1.一種化學(xué)式I的化合物或其藥用鹽:2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，X1IPXlb是相同的；浐和儼是相同的#和X3b是相同的；x4a和X4b是相同的；并且R1和R2獨(dú)立地選自Cl和ra3。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Xla、Xlb、X2a和X2b是相同的；并且X3a、X3b、X4a和X4b是相同的。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R1和R2是相同的。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，每一個(gè)X1、每一個(gè)X2、每一個(gè)X3以及每一個(gè)X4是氫。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，每一個(gè)X1、每一個(gè)X2、每一個(gè)X3以及每一個(gè)X4是氘。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，每一個(gè)X1和每一個(gè)X2是氫；并且每一個(gè)X3和每一個(gè)X4是氘。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，每一個(gè)X1和每一個(gè)X2是氘；并且每一個(gè)X3和每一個(gè)X4是氫。9.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X5是氫，Y1是氫，并且Y2是氫。10.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X5是氫，Y1是氘，并且Y2是氫。11.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X5是氫，Y1是氫，并且Y2是氘。12.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X5是氫，Y1是氘，并且Y2是氘。13.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X5是氘，Y1是氫，并且Y2是氫。14.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X5是氘，Y1是氘，并且Y2是氫。15.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X5是氘，Y1是氫，并且Y2是氘。16.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X5是氘，Y1是氘，并且Y2是氘。17.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R3是CH3。18.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是CD3。19.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、9、13、15和18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1和R2各自是Cl，Xla、Xlb、X2a、X2b、X3a、X3b、X4'和X4b中的每一個(gè)是氫，Y1是氫，并且X5是氘，則R3是CD3。20.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、9、11、15和18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1和R2各自是Cl，Xla、Xlb、X2a、X2b、X3a、X3b、X4'和X4b中的每一個(gè)是氫，Y1是氫，并且Y2是氘，則R3是CD3。21.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，選自以下表中的化合物中的任一種、或其藥用鹽:化合物Xla/X2a/X"3/X4a/IX3IYiIY2IR1和R2Ri22.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，選自以下表中的化合物中的任一種、或其藥用鹽:23.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，選自以下表中的化合物中的任一種、或其藥用鹽:24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，沒有指定為氘的任何原子以其天然同位素豐度存在。25.一種無熱源的藥物組合物，包括權(quán)利要求1或24所述的化合物或其藥用鹽、以及藥用載體。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，進(jìn)一步包括選自激酶抑制劑的第二治療劑。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中，所述激酶抑制劑選自厄洛替尼、氘化的厄洛替尼、索拉非尼、氘化的索拉非尼、PF-00299804和454283。28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，進(jìn)一步包括選自厄洛替尼或氘化的厄洛替尼和索拉非尼或氘化的索拉非尼中的兩種第二治療劑的組合。29.一種治療受試者中選自以下的疾病或病癥的方法，包括給予需要其的所述受試者權(quán)利要求25所述的組合物，所述疾病或病癥選自:癌癥，尤其是肺癌、非小細(xì)胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚黑色素瘤或眼內(nèi)黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛區(qū)癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、胃部癌癥、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管腫瘤、宮頸癌、陰道腫瘤、陰門腫瘤、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌癥、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴瘤、軟組織肉瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細(xì)胞腫瘤、腎骨盆腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的腫瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊椎腫瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腦干膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、垂體腺瘤、實(shí)體瘤或一種或多種前述癌癥的組合；良性增生性疾病,包括,但不限制于,銀屑病、良性前列腺增生和再狹窄。30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述疾病或病癥選自非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、實(shí)體腫瘤癌癥、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和淋巴瘤。31.根據(jù)權(quán)利要`求29所述的方法，其中，所述疾病或病癥是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)?！疚臋n編號(hào)】C07D401/14GK103509008SQ201210326710【公開日】2014年1月15日申請(qǐng)日期:2012年9月5日優(yōu)先權(quán)日:2012年6月22日【發(fā)明者】包米克·潘迪亞,克雷格·E·馬斯,艾安·羅伯托·西爾弗曼,羅格·通申請(qǐng)人:康瑟特制藥公司