特拉匹韋及其中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種特拉匹韋及其中間體的制備方法。本發(fā)明公開的中間體為式I化合物或其酸式鹽，由式III化合物與式IV化合物縮合制得，進(jìn)一步與式A化合物反應(yīng)，得到特拉匹偉。式中，R1的定義如說明書中所述。本發(fā)明的方法，原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和，避免了現(xiàn)有技術(shù)中采用的最后一步氧化反應(yīng)，使得總收率大為提高，適合工業(yè)化應(yīng)用。
【專利說明】特拉匹韋及其中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及特拉匹韋及其中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]特拉匹韋(Telaprevir, VX-950)由美國Vertex制藥公司開發(fā),是一種可逆性蛋白酶抑制劑。化學(xué)名稱為:(IS, 3aR, 6aS)-2-((S)-2 ((S)-2-環(huán)己基-2-(吡嗪酰胺_2_羥基酰胺)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁?；?-N-((S) _1_(環(huán)丙基氨基)_1，2-二羰基-3-丙基)八氫環(huán)戊[c]吡咯-1-甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種式I化合物或其酸式鹽:


2.如權(quán)利要求1所述的式I化合物或其酸式鹽，其特征在于，所述式I化合物為:

3.如權(quán)利要求1所述的式I化合物或其酸式鹽，其特征在于，所述的酸式鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽、甲酸鹽、醋酸鹽或磷酸鹽。
4.一種式I化合物的制備方法，其特征在于，包括在縮合劑作用下，式IV化合物或其酸式鹽與式III化合物或其酸式鹽縮合，得到式I化合物的步驟，
5.如權(quán)利要求4所述的方法，所述式III化合物或其酸式鹽與式IV化合物或其酸式鹽的摩爾比為1.0:1.0~10.0。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，式IV化合物或其酸式鹽通過如下方法制得，包括步驟:R2、、
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)中所述氧化采用的氧化劑選自過氧化氫、乙?；^氧化氫、叔丁基過氧化氫、過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸、過碳酸鈉、或過硫酸氫鉀。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟(b)中所述胺化采用的胺化試劑選自:氨水溶液，或氨氣的C1-C4醇溶液。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟(c)中所述的堿選自有機(jī)堿、無機(jī)堿或其混合物，所述有機(jī)堿選自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、嗎啉或其混合物；所述無機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，醋酸鈉或其混合物。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的縮合劑選自DIC、DCC、HOBT,EDC.HC1、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI 中的一種或兩種以上的組合。
11.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟(e)氧化所用的氧化劑選自2，2，6，6-四甲基哌唳-氮-氧化物、Dess-martin高碘試劑、鄰-碘?；郊姿帷⒒钚远趸i、草酰氯、三氧化硫、三氧化鉻、氯鉻酸吡啶、或重鉻酸吡啶鹽。
12.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述拆分采用的拆分試劑選自(+)或(_)酒石酸、(+ )或(_)扁桃酸、(+ )或(_)樟腦磺酸、D-或L-蘋果酸、D-或L-樟腦酸或雙丙酮-L-古龍酸；和/或 所述拆分所用的溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、水或其混合物。
13.一種特拉匹韋的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟:
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述的縮合劑選自DIC、DCC、HOBt,EDC.HC1、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI 中的一種或兩種以上的組合。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，式1-1與式A化合物的摩爾比為1.0:.0.2 ~5。
【文檔編號】C07K7/06GK103570605SQ201210271785
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年8月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月1日
【發(fā)明者】李金亮, 趙楠, 葛瑞娟 申請人:上海迪賽諾藥業(yè)有限公司, 上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司