專利名稱：一種s-芐基琥珀酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，具體涉及S-芐基琥珀酸的制備方法。
背景技術(shù)：
S-節(jié)基琥拍酸是制備米格列奈I丐最重要的中間體之一，米格列奈I丐(mitiglinidecalcium),化學(xué)名為(2S)_2_節(jié)基-3-(順-六氧-2-異二氧Π引噪基擬基)丙酸I丐二水合物，是由日本Kissei制藥公司研制的ATP依賴型鉀離子通道阻滯劑，是繼瑞格列奈、那格列奈第3個(gè)美格列脲類藥物，是苯丙氨酸的衍生物，屬于一種糖尿病用藥，該藥具用起效快，持續(xù)作用時(shí)間短有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持續(xù)降糖引發(fā)的血糖過低，具有“體外胰腺”的美稱。 近年來米格列奈鈣中間體S-芐基琥珀酸合成方法如專利CN1844096、CN101270074等，具體的合成路線為
第一步縮合
以丁二酸二甲酯和苯甲醛在甲醇鈉的作用下，縮合生成亞芐基琥珀酸二甲酯，二甲酯經(jīng)過水解、中和后得亞芐基琥珀酸。
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第二步氫化
在O. IMP以下Pd/C為催化劑進(jìn)行加氫反應(yīng)，得消旋的芐基琥珀酸。
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OO
第三步拆分
通過生成手性銨鹽進(jìn)行拆分。在消旋的芐基琥珀酸中加入L-(_)-a-苯乙胺，得到L-節(jié)基玻拍酸L —(-) - α苯乙胺鹽。
權(quán)利要求
1.一種S-芐基琥珀酸的制備方法，包括如下步驟 步驟I.亞芐基琥珀酸的合成
2.根據(jù)權(quán)利要求01所述的合成S-芐基琥珀酸的方法，其特征在于，步驟2中化合物亞芐基琥珀酸在催化劑(s)-BINAP-RU(II)作用下加氫得到S-芐基琥珀酸。
3.根據(jù)權(quán)利01所述的合成S-芐基琥珀酸的方法，其特征在于，步驟2反應(yīng)壓力0.I MPa-25. OOMpa,優(yōu)選 0. 2 Mpa—5. 0 Mpa0
4.根據(jù)權(quán)利01所述的合成S-芐基琥珀酸的方法，其特征在于，步驟2反應(yīng)過程中所用的溶劑選自甲醇、乙醇、及其他醇類溶劑，烷烴類溶劑，酯類溶劑等有機(jī)溶劑中的一種或多種混合物，優(yōu)選乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利02所述的合成反應(yīng)步驟2中，其特征在于，反應(yīng)所用催化劑(S)-BINAP-RU(II)的用量為 0. 01%-10. 00%(催化劑(S)-BINAP-RU(II)和 S-芐基琥珀酸的質(zhì)量比)，優(yōu)選催化劑(S)-BINAP-RU(II)的用量為0. 1%—0. 8%。
6.根據(jù)權(quán)利01所述的合成S-芐基琥珀酸的方法，其特征在于，步驟2反應(yīng)過程中的反應(yīng)溫度為 0°C —100°C，優(yōu)選-5°C —80°C。
7.根據(jù)權(quán)利01所述的合成S-芐基琥珀酸的方法，其特征在于，步驟2反應(yīng)時(shí)間為I小時(shí)—20小時(shí)，優(yōu)選4小時(shí)—10小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開的一種S-芐基琥珀酸的制備方法。包括如下步驟以丁二酸二甲酯和苯甲醛在甲醇鈉的作用下，經(jīng)縮合反應(yīng)生成亞芐基琥珀酸二甲酯，二甲酯經(jīng)過水解、中和后得亞芐基琥珀酸，亞芐基琥珀酸在一定壓力下催化加氫，直接得到S-芐基琥珀酸。本發(fā)明的一種S-芐基琥珀酸的制備方法，是從縮合反應(yīng)生成的亞芐基琥珀酸開始做了優(yōu)化，是一種反應(yīng)步驟少，簡(jiǎn)單易行，副反應(yīng)少，產(chǎn)品收率高的制備方法。
文檔編號(hào)C07C51/36GK102659561SQ20121014148
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月9日
發(fā)明者王超, 趙孝杰, 閆興蓬 申請(qǐng)人:山東鉑源藥業(yè)有限公司