專利名稱：一種蛋白酶抑制劑pf429242的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー類多肽類化合物，特別涉及ー種蛋白酶抑制劑的合成方法。
背景技術(shù)：
蛋白酶抑制劑是ー種治療艾滋病的化學(xué)同類藥物，屬多肽類化合物，為抗HIV藥物復(fù)合療法重要組成部分，是90年代中后期的新產(chǎn)品，藥物合成エ藝難度大，也是導(dǎo)致目前抗HIV治療費(fèi)用居高不下的主要原因，被稱為"必須跨越壁壘"。PF-429242就是這樣一類蛋白酶抑制劑，研究表明它具有良好的抗病毒活性。本專利發(fā)明了ー種快速、高效合成此化合物的エ藝。PF-429242中文名4_[(ニこ基氨基)甲基]-N_[2_(2-甲氧基苯基)こ、基]-N-(3R)-3-吡咯烷基苯甲酰胺，是ー類蛋白酶抑制劑，具有良好的抗病毒活性，比如在 Virology(2012),423(I), 14-22 ；Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(2008),326(3),801-808 ；Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters (2007)，17 (16)，4411-4414 Journal of Virology (2011), 85 (2), 795-803 中都報(bào)道了 PF-429242的抗病毒活性。然而，涉及PF-429242化合物合成僅有一例文獻(xiàn)Bioorganic&MedicinalChemistry Letters (2007), 17 (16), 4411-4414簡(jiǎn)單介紹合成方法。在該文獻(xiàn)中采用毒性的吡咯酮為起始原料，使用特殊試劑HBTU為縮合試劑，存在路線不合理、成本高等缺點(diǎn)，不具備エ業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的試劑有毒性，成本高等問題，本發(fā)明提供了ー種蛋白酶抑制劑PF429242的合成方法，采用價(jià)格低廉的2-甲氧基苯こ酸為起始原料來制備成品，成本低，エ藝簡(jiǎn)單，易エ業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案為ー種蛋白酶抑制劑PF-429242的合成方法，按下式反應(yīng)制備
權(quán)利要求
1.一種蛋白酶抑制劑PF-429242的合成方法，其特征在于，按下式反應(yīng)制備r。Γ/^A/Cl(/ "入 ⑴酸/溶劑<入J+ 0-N _DCM/Et3N>WTCP ,X /O '—'P0°C-25°C, 2hO 氣(2) Con. NH4OH 人X, IIin 其中，當(dāng)化合物III分別為外消旋體、手性中心為R或S的對(duì)映體化合物時(shí)，則相應(yīng)得到的化合物I也為外消旋體、手性中心為R或S的對(duì)映體化合物。酸為鹽酸、硫酸或者三氟乙酸中的任意一種，溶劑為二氯甲烷或者乙酸乙酯后者I，4- 二氧六環(huán)中的任意一種。
2.如權(quán)利要求I所述的蛋白酶抑制劑PF-429242的合成方法，其特征在于，所述的化合物II是采用以下路線合成得到V 、° ^nh、ij^V^O^ IM HCl 堿金屬碳酸鹽,乙腈~reflUx~"2O0C-It3 OO^ [Ργ^ΟΗ SOC12 , 、[Py^ci ''^N'reflux 0.5 h 4II
3.如權(quán)利要求2所述的蛋白酶抑制劑PF-429242的合成方法，其特征在于，所述的化合物2是按下式方法得到。
OO AI) SOCl2 reflux rV^oH」2-—— [Γγ^° Βτ^Χ^2) Me0H/NaHC03 Br^A^12
4.如權(quán)利要求3所述的蛋白酶抑制劑PF-429242的合成方法，其特征在于，所述的化合物2是由4-溴甲基苯甲酸在甲醇、濃硫酸作用下直接脫水得到。
5.如權(quán)利要求2所述的蛋白酶抑制劑PF-429242的合成方法，其特征在于，所述的堿金屬碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸銫或者碳酸鉀中的任意一種。
6.如權(quán)利要求I所述的蛋白酶抑制劑PF-429242的合成方法，其特征在于，所述的化合物III按下式制備 | ^γ^γ°Η EtOH1)還原劑，0H2SO4ο2)酸化567V ^0zy° 人η· > A^otsh nXj 9 W 縛酸劑2- 0=( 8堿金屬碳酸鹽,O III 。
7.如權(quán)利要求6所述的蛋白酶抑制劑PF-429242的合成方法，其特征在于，由化合物5制備得到6采用二氯亞砜先進(jìn)行酰氯化，然后再和甲醇、碳酸氫鈉成酯反應(yīng)。
8.如權(quán)利要求6所述的蛋白酶抑制劑PF-429242的合成方法，其特征在于，所述的還原劑為鋰鋁氫、硼烷、硼氫化鈉/碘、硼氫化鈉中的任意一種。
9.如權(quán)利要求6所述的蛋白酶抑制劑PF-429242的合成方法，其特征在于，所述的縛酸劑為三乙胺、六氫吡啶或者吡啶中的任意一種。
10.如權(quán)利要求6所述的蛋白酶抑制劑PF-429242的合成方法，其特征在于，所述的堿金屬碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸銫或者碳酸鉀中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種蛋白酶抑制劑PF-429242的合成方法，按下式反應(yīng)制備其中，當(dāng)化合物III分別為外消旋體、手性中心為R或S的對(duì)映體化合物時(shí)，則相應(yīng)得到的化合物I也為外消旋體、手性中心為R或S的對(duì)映體化合物。
文檔編號(hào)C07D207/14GK102659657SQ201210122280
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月24日
發(fā)明者劉永民, 吳楠, 張榮麗, 徐洲, 朱曉彤, 朱松磊, 溫相如, 王倩 申請(qǐng)人:徐州醫(yī)學(xué)院