專利名稱：作為mGlu5拮抗劑的新型螺環(huán)雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)于促代謝受體mGlu5亞型的具有選擇性親和力的新型螺環(huán)雜環(huán)化合物，包括這樣的化合物的藥物組合物，以及用其治療的方法。
背景技術(shù)：
下泌尿道失調(diào)包括一系列影響正常排尿的綜合癥。下泌尿道失調(diào)可能通過泌尿生殖系統(tǒng)的病理學(xué)的和/或增齡性的變化，或者其他病因，例如，神經(jīng)學(xué)上的失調(diào)而發(fā)展?；加邢旅谀虻朗д{(diào)的個(gè)體遭受受損的生活質(zhì)量，包括難堪、差的自我知覺以及情緒健康、社會(huì)功能和總體健康的總體降低。此外，下泌尿道失調(diào)可能與其他身體不適有關(guān)，所述其他身體不適包括蜂窩組織炎，壓力性潰瘍，尿路感染，跌倒骨折，睡眠剝奪，社交退縮，抑郁和性功能障礙?；枷旅谀虻朗д{(diào)的年長的個(gè)體可能需要來自健康照護(hù)提供者(家庭的和專業(yè)的兩者)的更多照護(hù)，這可能是決定將這些個(gè)體放在社會(huì)公共機(jī)構(gòu)的因素。根據(jù)美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)，預(yù)計(jì)高達(dá)三千五百萬美國人患有下泌尿道失調(diào)。截至到80歲，下泌尿道失調(diào)在女性中比男性更常見(2:1 )，在80歲之后，男性和女性受影響相當(dāng)。下泌尿道失調(diào)的患病率隨著年齡增加。到65歲，下泌尿道失調(diào)影響全部個(gè)體的15%至30%，且大約50%的個(gè)體處于長期照護(hù)狀態(tài)。各種作用方式的藥劑已經(jīng)被用于治療下泌尿道失調(diào)。這些包括直接作用在下泌尿道的藥劑(例如，抗毒蕈堿類和α -1拮抗劑)以及經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的藥劑(例如，血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑)。然而，根據(jù)ΝΙΗ，雖然在下泌尿道失調(diào)的診斷、控制和治療方面已經(jīng)做出一些進(jìn)展，但這些失調(diào)依然時(shí)常是難治的。因此，存在對(duì)于改進(jìn)的治療下泌尿道失調(diào)的藥劑、制劑和治療方法的持續(xù)的需要。谷氨酸，興奮性氨基酸，存在于遍布中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸，并且已知作用于至少兩種受體類型:親離子型受體和親代謝性谷氨酸受體。親離子型谷氨酸受體的主要功能是所述受體的激活形成配體門控性離子通道，并且從而直接地介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出電信號(hào)，在后突觸膜中產(chǎn)生快速并且相對(duì)大的電導(dǎo)的改變。親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)通過影響細(xì)胞內(nèi)的經(jīng)由G-蛋白的代謝過程而間接調(diào)節(jié)發(fā)出電信號(hào)。因此在后突觸細(xì)胞中經(jīng)mGluRs介導(dǎo)的改變隨時(shí)間相對(duì)慢，并且不與神經(jīng)元膜電導(dǎo)的迅速并且大的改變相關(guān)聯(lián)。親離子型谷氨酸受體的三種亞型已經(jīng)被描述，即NMDA、AMPA和紅藻氨酸亞型。親代謝性谷氨酸受體的八種亞型已經(jīng)被克隆。在序列相似性以及藥理學(xué)和生物化學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)上所述子類型被分類為三組(Spooren等，藥理趨勢科學(xué)(TrendsPharmacol.Sc1.)，第 22 期，第 331-337 頁，2001 年):第 I 組 mGlu 受體(mGlul 和 mGlu5)，第
II組 mGlu 受體(mGlu2 和 mGlu3)和第 III 組 mGlu 受體(mGlu4、mGlu6、mGlu7 和 mGlu8)。第I組受體mGlu5 (或者人類或者大鼠)已知包括至少兩種亞型，“a”和“b”。由于在C末端(細(xì)胞內(nèi))結(jié)構(gòu)域中，在所述結(jié)構(gòu)域起點(diǎn)下游的50個(gè)殘基處的32個(gè)氨基酸鏈的選擇性剪接，亞型“b”比亞 型“a”長。人類的mGlu5b長為1212個(gè)氨基酸，而“a”型缺少從877至908的氨基酸(η.828是細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的第一個(gè))。大鼠的mGlu5b長為1203個(gè)氨基酸，而“a”型缺少從876至907的氨基酸(η.827是細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的第一個(gè))。(Hermans和Challis，生物化學(xué)(Biochem.J.)第 359 期，第 465-484 頁，2001 年)。屬于GPCRs第3家族的mGlu受體通過兩種獨(dú)特的局部拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域被表征:包含負(fù)責(zé)激動(dòng)劑結(jié)合的維納斯捕蠅草模塊的大的細(xì)胞外N末端結(jié)構(gòu)域和涉及受體活化和G蛋白偶聯(lián)的7-TM結(jié)構(gòu)域加細(xì)胞內(nèi)的C末端結(jié)構(gòu)域。已經(jīng)示出mGlu第I組受體的7-TMD形成針對(duì)正向和負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)物的結(jié)合袋；由于高通量篩選技術(shù)，負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)物已經(jīng)被識(shí)別為充當(dāng)非競爭性拮抗劑，對(duì)于激動(dòng)劑結(jié)合沒有影響。除了其高效能之外，這些分子最令人感興趣的性質(zhì)是其出眾的亞型選擇性。7-TM結(jié)合區(qū)位于由TM-1I1、TM-V, TM-VI和TM-VII排成的袋；該位點(diǎn)對(duì)應(yīng)于在視紫紅質(zhì)中的視黃醛結(jié)合袋。mGlu5的別構(gòu)調(diào)節(jié)物代表了在闡明調(diào)節(jié)特定的mGluR亞型的新型的研究工具和治療藥劑的開發(fā)的潛力方面令人興奮的進(jìn)展。本發(fā)明的化合物包括在本文中被報(bào)道為mGlu5拮抗劑的那些化合物，事實(shí)上在很多情況下，所述化合物是在7-TM結(jié)合區(qū)作用的負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)物。W000/63166公開了對(duì)于治療不同疾病(包括尿失禁)有用的三環(huán)氨基甲酸衍生物。所述衍生物被公開為對(duì)于mGlul受體具有特異性的第I組mGlu受體的激動(dòng)劑或拮抗劑。W001/32632公開了對(duì)于治療不同疾病(包括尿失禁)有用的嘧啶衍生物。所述衍生物被公開為具有針對(duì)mGlul受體超過針對(duì)mGlu5受體至少10倍的選擇性的mGlul受體的選擇性拮抗劑。W001/27070公開了在其他條件中對(duì)于治療尿失禁有用的新的雙芳基乙酰胺。所述分子被公開為對(duì)于mGlul受體 有選擇性的激動(dòng)劑或拮抗劑。US6, 369，222公開了在其他條件中對(duì)于治療尿失禁有用的雜環(huán)氮雜□基嘧啶衍生物。所述衍生物被公開為mGlul受體的拮抗劑。因此，上述申請和專利公開了對(duì)于治療尿失禁有用的mGlul受體的拮抗劑。然而，這些參考文獻(xiàn)均未提供對(duì)于治療尿失禁(針對(duì)下泌尿道疾病的或人類患者或動(dòng)物模型)的實(shí)驗(yàn)支持。在對(duì)于檢測對(duì)下泌尿道活性有用的大鼠模型中，我們已經(jīng)測試了選擇性的mGlul拮抗劑和選擇性的mGlu5拮抗劑的活性。令人1驚訝地,發(fā)現(xiàn)了對(duì)于mGlu5受體有選擇性的拮抗劑的良好的活性，然而，兩種商業(yè)上可獲得的對(duì)于mGlul受體有選擇性的拮抗劑未能呈現(xiàn)效果。對(duì)于第II組mGluR受體有選擇性的拮抗劑在該大鼠模型中也未能呈現(xiàn)效果?？紤]到這些結(jié)果，選擇性的mGlu5拮抗劑可能是治療下泌尿道失調(diào)的有效手段。本領(lǐng)域存在針對(duì)治療下泌尿道失調(diào)和針對(duì)減輕與這樣的失調(diào)有關(guān)的癥狀開發(fā)新型化合物和組合物的需要。本發(fā)明人已經(jīng)通過開發(fā)新型雜環(huán)化合物解決了該需要，所述雜環(huán)化合物是選擇性的mGlu5調(diào)節(jié)劑,包括選擇性的mGlu5拮抗劑。本發(fā)明的化合物通過新型作用機(jī)制提供排尿反射的強(qiáng)效抑制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供具有通式I的化合物，
權(quán)利要求
1.種具有通式I的化合物，
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X代表氧原子，Rla代表氮原子，R2代表鍵，并且一雙鍵從Rla延伸至鍵合到R3-C ^ C-的碳原子。
3.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X代表氧原子，Rla代表具有雙鍵的CH基團(tuán)或具有單鍵的CH2基團(tuán)，所述雙鍵從Rla延伸至鍵合到R3-C = C-的碳原子，所述單鍵從Rla延伸至鍵合到R3-C ^ C-的碳原子，并且R2代表CH2基團(tuán)。
4.據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3代表烷基基團(tuán)、可選地被取代的包含從I至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的C3-C5雜單環(huán)基團(tuán)、或可選地被取代的苯基基團(tuán)；或者R3代表式_C(=0) -R3的基團(tuán)，其中R3如在本權(quán)利要求中的定義。
5.據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3代表甲基、異丙基、丁基、苯基、3_(叔丁基)-苯基、2_氣代苯基、3_氣代苯基、3_氣代_5_氣代苯基、2_氛基苯基、3-氛基苯基、3_乙氧基苯基、3_乙基苯基、2_氣代苯基、3_氣代苯基、4_氣代苯基、3_輕苯基、3_異丙基苯基、3_甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、3-(3-甲基-[1，2, 4]-1l惡_.唑_5_基)-苯基、3_硝基苯基、3_ 二氣代甲氧基苯基、3_ 二氣代甲基苯基、2_卩比唳基、4_氣代_2_批唳基、5_氣代-2-批唳基、5_氣代-2-批唳基、6_氣代-2-批唳基、4-甲基-2-批唳基、6_甲氧基-3-卩比唳基、6_甲基_2_卩比唳基、4_ 二氣甲基_2_卩比唳基、3_卩比唳基、6-氣代-3-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡嗪基、2-甲基-1，3-噻唑-4-基或2-糠?；鶊F(tuán)。
6.據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1代表碳原子，R4代表氫原子、鹵素原子、可選地被取代的包含從I至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的單環(huán)C3-C5雜環(huán)基團(tuán)、或可選地被取代的苯基基團(tuán)；并且R5代表氫或鹵素原子、氰基基團(tuán)、或可選地被取代的羥基、巰基、氨基、氨基甲?；1-C6烷基或C1-C6烷氧基基團(tuán)，或者式-C(=0) -R6的基團(tuán)，其中R6代表可選地被取代的C1-C6烷基基團(tuán)、可選地被取代的包含從I至3個(gè)選自N、0和S的雜原子的單環(huán)C3-C5雜環(huán)基團(tuán)、或可選地被取代的苯基基團(tuán)。
7.據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1代表碳原子，R4代表氫或氟原子或2-吡啶基或2-吡啶基甲基基團(tuán)，并且R5代表氫或氟原子或氰基、羥基或乙氧基羰基基團(tuán)。
8.據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1代表碳原子；并且R4和R5—起代表橋氧基、亞甲基、二氟代亞甲基、2-吡啶基亞甲基、三亞甲基、四亞甲基、次乙二氧基、次丙二氧基、羥乙基、羥丙基、亞甲基氧基亞甲基、肟基、甲氧基亞氨基、1-羧基-3-羥基-丙氧基亞氨基或2-橋氧基-四氫呋喃-3-基氧基亞氨基基團(tuán)。
9.據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1代表碳原子；并且R4和R5—起代表式-(Yp)-的基團(tuán)，其中P是從3至5的整數(shù)，并且每一個(gè)Y獨(dú)立地代表氧原子或可選地被取代的亞甲基基團(tuán)，條件是沒有兩個(gè)相鄰的Y部分代表氧原子。
10.據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R4和R5—起代表式-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-0_、-O-CH2CH2'-O-CH2CH2CH2'-CH2-0-CH2-、-CH2CH2CH2^^CH2CH2CF2CH2CH2-的基團(tuán)。
11.據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1代表氮原子；R4代表可選地被取代的包含從I至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的C3-C5雜單環(huán)基團(tuán)；并且R5不存在。
12.據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1代表氮原子；R4代表3-氰基-2-吡嗪基、3-硝基-2-吡啶基或3-硝基-6-甲基-2-吡啶基基團(tuán)；并且R5不存在。
13.據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1代表氮原子；R4不存在；并且R5代表烷氧基羰基、可選地被取代的芳基羰基、可選地被取代的雜環(huán)基羰基、氨基甲?；?、二烷基氨基甲?；?、N-烷氧基-N-烷基氨基甲?；蚩蛇x地被取代的雜環(huán)基氨基甲?；鶊F(tuán)。
14.據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所 述的化合物，其中R1代表氮原子；R4不存在；并且R5代表乙氧基羰基、3-氯代苯甲?；?、2-糠?；?、2-橋氧基-1-咪唑烷基羰基、3-甲基磺?；?2-橋氧基-1-咪唑烷基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、哌啶基羰基、1-吡咯烷基羰基、氨基甲?；⒍谆被柞；⒍一被柞；?、N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基、N-乙基-N-異丙基-氨基甲酰基或4-吡啶基氨基甲?；鶊F(tuán)。
15.據(jù)權(quán)利要求1所述的以下化合物中的任一個(gè): 3_苯基乙塊基_8_(6_甲基_3_硝基-2-卩比卩定基)_1_氧雜-2, 8- 二氣雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-苯基乙塊基-8-(3-硝基-2-卩比卩定基)-1-氧雜-2, 8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- [ (6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-8- (6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)_1_氧雜_2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-(2-噻吩基乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-卩比啶基)-1-氧雜-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3_ (2_卩比卩定基乙塊基)_8_(6_甲基-3-硝基_2_卩比卩定基)-1-氧雜_2，8-二氣雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- (2-氟代苯基_乙塊基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比卩定基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-(3-氟代苯基_乙塊基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比卩定基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-(4-氟代苯基_乙塊基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比卩定基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯，3- (2-呋喃基乙炔基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-乙炔基]-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)_1_氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3_(丙-1-炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1_氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-氯代苯基_乙塊基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比唳基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-甲基苯基-乙炔基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3_ (3-甲氧基苯基-乙塊基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比唳基)-1-氧雜-2，8- 二氣雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-氰基苯基-乙塊基)-8- (6-甲基-3-硝基-2_卩比唳基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-噻吩基乙炔基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3_ (3_卩比唳基乙塊基)_8_(6_甲基-3-硝基_2_卩比唳基)-1-氧雜_2，8-二氣雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-(3-(3-甲基-[1， 2，4]噁二唑-5-基)-苯基乙炔基}-8-出_甲基_3_硝基-2-吡啶基)_1_氧雜_2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-甲基丁 -1-炔基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜-螺[4.5]癸-2-烯， 3-(己-1-炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1_氧雜_2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- (2-氰基苯基-乙塊基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比唳基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-氯代苯基_乙塊基)-8- (3-氰基-2-卩比嗪基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- (2-甲基苯基-乙炔基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- (2-氯代苯基_乙塊基)-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比唳基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3_(2_卩比嚷基_乙塊基)-8-(6-甲基_3_硝基_2_卩比唳基)-1-氧雜-2, 8- 二氣雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-苯基乙塊基-8- (6-甲基-3-硝基-2-卩比唳基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-烯， 3- (3-氯代苯基_乙塊基)-rJ- (6-甲基-3-硝基-2-卩比唳基)-1-氧雜-2，7- 二氮雜螺[4.4]壬-2-烯， 3- (3-氯代苯基_乙塊基)-7- (6-甲基-3-硝基-2-卩比唳基)-1-氧雜-2，7- 二氮雜螺[4.3]辛-2-烯，4-苯基乙炔基-9-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5] H^一碳-4-烯， 4-苯基乙炔基-9-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1_氧雜-9-氮雜螺[5.5] H^一碳-3-稀， 3-(3-氣代苯基_乙塊基)_1，9，12- 二氧雜-2-氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀， 3-(3-氯代苯基_乙塊基)-8_橋氧基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-(3-氯代苯基_乙塊基)-8_亞甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8_甲氧基亞氨基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- [ (6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-7- (6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧雜-2，7- 二氣雜螺[4.4]壬_2_稀， 3_苯基乙塊基-7-(6-甲基_3_硝基_2_卩比卩定基)-1-氧雜_2，7_ 二氣雜螺[4.4]壬~2~稀， 3- (3-氟代苯基_乙塊基)~7~ (6-甲基-3-硝基_2_卩比卩定基)-1-氧雜-2，7- 二氮雜螺[4.4]壬-2-烯， 3_苯基乙塊基_7_(6_甲基_3_硝基_2_卩比卩定基)_1_氧雜_2，7- 二氣雜螺[4.3]辛-2-烯， 3-(3-輕苯基_乙塊基)-7-(6-甲基-3-硝基_2_卩比卩定基)_1_氧雜_2，7- 二氣雜螺[4.4]壬-2-烯， 3- (3-氟代苯基_乙塊基)-7- (6-甲基-3-硝基_2_卩比卩定基)-1-氧雜-2，7- 二氮雜螺[4.3]辛-2-烯， 3-(3-氯代苯基-乙塊基)-8_(2-卩比卩定基亞甲基)_1_氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯，3- (3-氣代苯基-乙塊基)_8_輕基-8- (2-卩比唳基甲基)-1-氧雜-2-氣雜螺[4.5]癸-2-烯， 3_苯基乙塊基-1，9，12- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀， 3_苯基乙塊基-8-橋氧基-1-氧雜_2_氣雜螺[4.5]癸_2_稀， 3-苯基乙塊基-8- B虧基_1_氧雜_2_氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-苯基乙炔基-8- (2-橋氧基-3-四氫呋喃基氧-亞氨基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3_[ (6-甲基-2-卩比卩定基)_乙塊基]_8_氛基_8_ (2-卩比卩定基)-1-氧雜_2_氣雜螺[4.5]癸-2-烯， 3~[ (5_氣代-2-卩比卩定基)-乙塊基]_1，9，12- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯， 3_[ (6-甲基_2_卩比卩定基)-乙塊基]_1，9，12- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯， 3~[ (6-氣代-2-卩比卩定基)-乙塊基]_1，9，12- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯， 3~[ (6-氣代-3-卩比卩定基)-乙塊基]_1，9，12- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯， 3_ (3-硝基苯基-乙塊基)_1，9，12- 二氧雜-2-氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀，3-[ (2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-乙炔基]-1，9，12-三氧雜_2_氮雜二螺[4.2.4.2]十四碳_2_烯， 3_ (3-甲氧基苯基_乙塊基)_1，9，12- 二氧雜-2-氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀，3-(3-氣代-5-氣代苯基-乙塊基)_1，9，12-二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯， 3_ (3-甲基苯基-乙塊基)_1，9，12- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀，3_ (3-乙氧基苯基-乙塊基)_1，9，12- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀，3-(3- 二氟代甲氧基苯基_乙塊基)-1，9，12- 二氧雜_2_氮雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯， 3- (3-叔丁基苯基-乙塊基)-1，9，12- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀， 3_ (3-氛基苯基_乙塊基)_1，9，12- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀， 3_(3-氣代苯基_乙塊基)_1，9，12- 二氧雜-2-氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀， 3_ (3-乙基苯基-乙塊基)_1，9，12- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀， 3- (3-異丙基苯基_乙塊基)_1，9，12- 二氧雜-2-氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀， 3_[ (4-氣代-2-卩比卩定基)-乙塊基]_1，9，12- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四 碳-2-烯， 3_[ (4-甲基_2_卩比卩定基)-乙塊基]_1，9，12- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯， 3_(3_ 二氣代甲基苯基-乙塊基)_1，9，12-二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯， 3_[ (4_ 二氣甲基_2_卩比卩定基)_乙塊基]-1，9，12-二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，3~[ (5_氣代-3-卩比卩定基)-乙塊基]_1，9，12- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯， 3_ (2-糖酉先基_乙塊基)_1，9，12- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀， 3-苯基乙炔基-8-(1-羧基-3-羥基-丙氧基亞氨基)-1_氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-(3-氯代苯基_乙塊基)-1，8- 二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-[ (6-甲基-2-卩比卩定基)_乙塊基]-1，8- 二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-[ (4-氯代-2-卩比卩定基)_乙塊基]-1，8- 二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-氣代苯基_乙塊基)_1_氧雜_8_硫雜-2-氣雜螺[4.5]癸_2_稀8，8- 二氧化物， 3-(3-氯代苯基_乙塊基)-1，7- 二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-(3-氣代苯基_乙塊基)_1，9- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀， 3_ (3-甲基苯基-乙塊基)_1，9- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀，3-(3-輕苯基_乙塊基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-卩比卩定基)_1_氧雜_2，7- 二氣雜螺[4.3]辛-2-烯， 3- (3-氰基苯基_乙塊基)- - (6-甲基-3-硝基_2_卩比卩定基)-1-氧雜-2，7- 二氮雜螺[4.3]辛-2-烯，. 3’ - (3-氯代苯基-乙炔基)-2，3- 二氫-3-羥基-4’ H-螺[茚_1，5’ -異噁唑]， . 3’ - (3-氯代苯基-乙炔基)-2，3- 二氫-3-橋氧基-4’ H-螺[茚-1，5’ -異噁唑]， . 3’ _ (3-氣代苯基_乙塊基)_2，3- 二氫^ -3-甲氧基亞氛基-4’ H-螺[節(jié)-1，5’ -異嚼唑]， . 3- (3-氣代苯 基_乙塊基)_1，9- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.3.2]十二碳-2-稀， . 3- (3-氣代苯基_乙塊基)_1，9，13- 二氧雜_2_氣雜一螺[4.2.5.2]十五碳_2_稀， . 3’ -[(6-甲基-2-吡啶基)_乙炔基]-2，3- 二氫-3-羥基-4，H-螺[茚-1，5，-異噁唑]， . 3-(3-氣代苯基_乙塊基)_1_氧雜-2-氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀， . 3-(3-氯代苯基-乙炔基)_8，8- 二氟代-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸_2_烯， . 3_ (3-甲基苯基-乙塊基)-1-氧雜-2-氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-稀， . 3_[ (6-甲氧基-3-卩比卩定基)-乙塊基]-1，9，12- 二氧雜-2-氣雜二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯， . 3’ - [ (6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-2，3- 二氫-3-橋氧基-4’ H-螺[茚-1，5’ -異噁唑]， 3’-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-2，3- 二氫-3-甲氧基亞氨基-4’H-螺[茚-1，5’-異噁唑]， . 3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7_ 二甲基氨基甲?；?1-氧雜-2，7- 二氮雜螺[4.4]壬~2~稀， . 3-(3-氣代苯基_乙塊基)_7_氛基甲酸基_1-氧雜_2，7- 二氣雜螺[4.4]壬-2-稀， . 3- (3-氣代苯基_乙塊基)_1_氧雜_2_氣雜_ 二螺[4.1.3.1]十一碳-2-稀， . 3- (3-甲基苯基-乙塊基)-1，9，13- 二氧雜_2_氣雜一螺[4.2.5.2]十五碳_2_稀， . 3-(3-氯代苯基_乙塊基)_1_氧雜-2-氮雜螺[4.3]羊-2-烯， . 3- (3-氣代苯基_乙塊基)_1，10- 二氧雜_2_氣雜二螺[4.2.3.2]十二碳_2_稀， 3-[(4-氯代-2-吡啶基)-乙炔基]-8，8-二氟代-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯，3- [ (4-氯代-2-吡啶基)-乙塊基]-8-乙氧基擬基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯， . 3，- (3-氯代苯基-乙炔基)-1H, 4，H-螺[異色滿-4，5，-異噁唑]， . 3- (3-氯代苯基-乙炔基)-1- (4-甲基-1-哌嗪基羰基)-1-氧雜_2，7- 二氮雜螺[4.4]壬~2~稀，. 3- (3-氯代苯基_乙塊基)~7~ (2-橋氧基-1-咪唑焼基擬基)-1-氧雜_2，7- 二氮雜螺[4.4]壬-2-烯，. 3-(3-氯代苯基-乙塊基)-7-(1-卩比咯焼基擬基)-1-氧雜~2, 7- 二氮雜螺[4.4]壬~2~稀，. 3- (3-氣代苯基_乙塊基)~ ~脈卩定基擬基_1-氧雜_2，7- 二氣雜螺[4.4]壬-2-稀，.3- (3-氯代苯基-乙炔基)-1- (3-甲基磺?；?2-橋氧基-1-咪唑烷基羰基)-1-氧雜-2，7- 二氮雜螺[4.4]壬-2-烯， . 3- (3-氯代苯基-乙炔基)-1- (N-乙基-N-異丙基-氨基甲?；?-1-氧雜-2，7- 二氮雜螺[4.4]壬-2-烯，3- (3-氯代苯基-乙炔基)-1- (N-甲氧基-N-甲基-氨基甲?；?-1-氧雜-2，7- 二氮雜螺[4.4]壬-2-烯， 3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(4-卩比唳基氨基甲?；?-1-氧雜-2，7- 二氮雜螺[4.4]壬~2~稀， 3- (3-氣代苯基_乙塊基)~ ~乙氧基擬基_1-氧雜_2，7- 二氣雜螺[4.4]壬-2-稀， 3_[ (6-甲基-2-卩比卩定基)-乙塊基]-8，8- 二氟代-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-(3-氯代苯基_乙塊基)-1，7- 二氧雜-2-氮雜螺[4.3]羊-2-烯， 3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1_氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-烯，3-(3-氯代苯基_乙塊基)-8_ 二氟代亞甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯，3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8_氨基甲?；?1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯，3-(3-氯代苯基_乙塊基)-8-(2-糖酸基)-1-氧雜-2, 8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯，3- (3-氯代苯基-乙炔基)-8- (N-甲氧基-N-甲基-氨基甲?；?-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-(3-氯代苯基-乙塊基)-8_ 二乙基氨基甲酸基-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-氯代苯基-乙塊基)-8- (3-氯苯甲酸基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3- (3-氣代苯基_乙塊基)_8_乙氧基擬基-1-氧雜-2, 8- 二氣雜螺[4.5]癸-2-稀，3-(3-氯代苯基-乙塊基)-8-(1-卩比咯焼基擬基)-1-氧雜~2, 8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8_ 二甲基氨基甲酰基-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯， 3-(3-氯代苯基_乙塊基)_8_(叔丁氧基擬基)-6_甲氧基-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.4]壬~2~稀，或 3-(3-氣代苯基_乙塊基)_8_乙氧基擬基-6-甲氧基-1-氧雜_2，8- 二氣雜螺[4.4]壬~2~稀， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.種藥物組合物，所述組合物包括摻合以藥學(xué)上可接受的載體的根據(jù)權(quán)利要求1至14中的任一項(xiàng)所述的化合物或其溶劑化物、水合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供具有通式(I)的化合物，其中X是O或S；R1是C、N、O或S；R1a是CH、CH2、N或NH；R2是鍵、CH或CH2；m是1、2或3；n是1或2；當(dāng)n是2或m是2或3時(shí)，包含R1的環(huán)可以與苯環(huán)稠合；每一個(gè)----代表單鍵或雙鍵，條件是一個(gè)雙鍵從與鍵合到R3-C≡C-的碳原子延伸并且沒有環(huán)碳原子承載兩個(gè)雙鍵；并且R3、R4和R5代表寬泛范圍的取代基。這些化合物對(duì)于代謝型mGlu5受體是選擇性的。這些化合物、它們的溶劑化物、水合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物和藥學(xué)上可接受的鹽，以及包含它們的藥物組合物，可以被用于治療下泌尿道的疾病或失調(diào)，特別是下泌尿道神經(jīng)肌肉的機(jī)能障礙。這些化合物對(duì)于偏頭痛的治療；對(duì)于胃食管返流疾病(GERD)的治療；對(duì)于焦慮性失調(diào)的治療；對(duì)于濫用、物質(zhì)依賴和物質(zhì)戒斷失調(diào)的治療；對(duì)于神經(jīng)性疼痛失調(diào)的治療；以及對(duì)于脆性X染色體綜合癥失調(diào)的治療也是有用的。
文檔編號(hào)C07D491/10GK103097391SQ201180043746
公開日2013年5月8日 申請日期2011年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日
發(fā)明者A·萊奧納爾迪, G·莫塔, C·里瓦, L·瓜奈里, D·格拉齊亞尼, C·德·托馬, K·D·卡拉姆菲洛瓦 申請人:雷科爾達(dá)蒂愛爾蘭有限公司