專利名稱：制備可用于生產(chǎn)nep抑制劑的中間體的新方法
制備可用于生產(chǎn)NEP抑制劑的中間體的新方法本發(fā)明涉及一種制備可用于生產(chǎn)NEP抑制劑或其前藥的中間體的新方法，特別是包含Y -氨基-S -聯(lián)苯基-α -甲基鏈烷酸、或酸酯、骨架的NEP抑制劑。內(nèi)源性心房鈉尿肽(ANP)，也稱為心房利鈉因子(ANF)，在哺乳動物中具有利尿、促尿鈉排泄和血管舒張功能。天然ANF肽在代謝上是失活的，特別是被一種已確認(rèn)為對應(yīng)于中性內(nèi)肽酶(NEP，EC3.4.24.11)的降解酶滅活，該肽也負(fù)責(zé)腦啡肽的代謝失活。在本領(lǐng)域中，已知聯(lián)芳基取代的膦酸衍生物可用作中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑，例如在哺乳動物中作為ANF降解酶的抑制劑，通過抑制ANF降解成更低活性的代謝物，在哺乳動物中延長和加強ANF的利尿、促尿鈉排泄和血管舒張?zhí)匦浴Ｒ虼?，NEP抑制劑在治療對抑制中性內(nèi)肽酶(EC3.4.24.11)產(chǎn)生應(yīng)答的疾病和病癥中特別有用，特別是心血管疾病例如高血壓，腎功能不全包括水腫和鹽潴留，肺水腫和充血性心臟衰竭。制備NEP抑制劑的方法是已知的。US5217996描述了聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸酰胺衍生物，其可用作中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑，例如在哺乳動物中作為ANF降解酶的抑制劑。US5217996公開了 N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的制備。在所述化合物的制備中，N-叔丁氧基羰基-(4R)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基-2-丁酸乙酯在碳鈀存在下被氫化。W02009/090251涉及制備化合物N-叔丁氧基羰基-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯或其鹽的反應(yīng)路徑，其中，與US5217996中獲得的產(chǎn)物相比，替代的氫化步驟提供了改善的非對映異構(gòu)選擇性。W02009/090251中描述的路徑的關(guān)鍵中間體為式(I)的化合物或其鹽，
權(quán)利要求
1.制備式(4)的化合物或其鹽的方法，
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含鈀(Pd)。
3.制備式(5)的化合物或其鹽的方法，
4.制備式(2)的化合物或其鹽的方法，
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述還原反應(yīng)在過渡金屬催化劑存在下與氫發(fā)生。
6.制備式(4)的化合物或其鹽的方法，
7.制備式(3)的化合物或其鹽的方法，
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述還原反應(yīng)在過渡金屬催化劑存在下與氫發(fā)生。
9.式(4)的化合物或其鹽，
10.式5的化合物或其鹽，
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于 Rl為氫； R2為BOC ;且 R3為羧基；或 Rl和R2為氫，且 R3為羧基。
12.式(6)所述的化合物或其鹽，
13.如權(quán)利要求9-12中任一項所述的化合物在合成NEP抑制劑或其前藥中的應(yīng)用，例如包含Y -氨基-S -聯(lián)苯基-a -甲基鏈烷酸或酸酯、骨架的NEP抑制劑或其前藥。
14.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中所述NEP抑制劑為N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其鹽或其前藥。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中所述NEP抑制劑的前藥為N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽。
16.制備N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽的方法，所述方法包括 制備如權(quán)利要求9所述的式(4)的化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備可用于生產(chǎn)NEP抑制劑或其前藥的中間體的新方法，特別是包含γ-氨基-δ-聯(lián)苯基-α-甲基鏈烷酸或酸酯、骨架的NEP抑制劑，例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽。
文檔編號C07C271/22GK103080072SQ201180041109
公開日2013年5月1日 申請日期2011年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月23日
發(fā)明者D·胡克, B·李斯, 周建光, 李云中, E·巴珀特 申請人:諾華有限公司