專(zhuān)利名稱(chēng)：血栓形成或梗塞的治療或預(yù)防方法
技術(shù)領(lǐng)域：
當(dāng)前發(fā)明涉及血栓形成或栓塞的治療和預(yù)防。通過(guò)使用(S)—氧基一氯吡格雷或其衍生物，當(dāng)前發(fā)明有助于改善如氯吡格雷等抗血小板藥物的缺陷，在自由形式或藥物可接受的鹽形下，通過(guò)抑制血液內(nèi)血小板聚集，可減輕血栓形成和/或梗塞癥狀。
背景技術(shù)：
血栓形成或血栓梗塞事件導(dǎo)致出現(xiàn)的狀況是西方國(guó)家成人發(fā)生病變和死亡的首要因素。血管內(nèi)出現(xiàn)血栓或梗塞是許多疾病常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。止血系統(tǒng)不規(guī)律的活性作用可能導(dǎo)致出現(xiàn)血栓或梗塞，進(jìn)而減少大腦及心肌等重要器內(nèi)部的血流量。某些已確診的患者群體極易出現(xiàn)血栓或梗塞，包括以下患者(I)手術(shù)后不能活動(dòng)；(2)患有慢性充血性心力衰竭；(3)患有硬化性血管疾??；(4)患有惡性腫瘤；(5)孕婦。盡管有部分人群遺傳有或患有易使其發(fā)生周期性血栓的“凝固性過(guò)高”或“血栓前”狀況，然而有“血栓傾向”的多數(shù)人并未出現(xiàn)可識(shí)別的止血紊亂情況。有效的初期止血需要三個(gè)關(guān)鍵因素血小板附著、顆粒劑釋放和血小板聚集。受傷后的幾秒鐘內(nèi)，血小板或附著在血管內(nèi)皮下膜的膠原纖維上。在血管腔內(nèi)出現(xiàn)高剪力的情況下，血管性假血友病因子即保持血小板附著在血管壁上的粘著糖蛋白能夠促進(jìn)這一相互作用。通過(guò)建立血小板受體位置和內(nèi)皮下膠原纖維之間的聯(lián)系，血管性假血友病因子能夠幫助完成本課題。

初期止血栓子形成之時(shí)，血漿凝血蛋白會(huì)被激活，進(jìn)而開(kāi)始進(jìn)行二次止血。止血栓子之間沒(méi)有多大區(qū)別，它們都會(huì)對(duì)損傷和病理性血栓作出生理反應(yīng)。血栓經(jīng)常被描述為出現(xiàn)在錯(cuò)誤位置或錯(cuò)誤時(shí)間的凝血。血流較慢的血管內(nèi)形成的止血栓子及血栓富含纖維蛋白和受阻的紅細(xì)胞，而血小板含量相對(duì)較少。這些血栓通常形成于腿部血管中，且能夠突然中斷肺循環(huán)并導(dǎo)致梗塞情況出現(xiàn)。相反而言，在血流較快的動(dòng)脈中形成的血凝塊主要由血小板構(gòu)成，纖維蛋白較少。這些動(dòng)脈血栓可能已從動(dòng)脈壁中去除，并致使其他器官出現(xiàn)梗塞，從而導(dǎo)致出現(xiàn)暫時(shí)性活永久性的局部缺血情況。此情況在腦循環(huán)和視網(wǎng)膜循環(huán)中尤為常見(jiàn)，可能導(dǎo)致出現(xiàn)包括一時(shí)性單眼失明(或一時(shí)性黑蒙)及中風(fēng)等在內(nèi)的暫時(shí)性神經(jīng)功能障礙(或短暫性腦缺血發(fā)作)情況。此外，大量證據(jù)證明多數(shù)心機(jī)梗塞與形成在粥樣硬化冠狀動(dòng)脈內(nèi)部的血栓有關(guān)。(前期論述內(nèi)容主要摘自McGraw Hill出版社第12版《哈里森內(nèi)科醫(yī)學(xué)》。)細(xì)胞外核苷酸及血小板受體是心血管系統(tǒng)的重要組成部分，并在血小板活化及血管緊張度控制中起著一定的作用。二磷酸腺苷(ADP)和三磷酸腺苷(ATP)在止血的生理過(guò)程和動(dòng)脈血栓的形成及擴(kuò)散中起著十分重要的作用。二磷酸腺苷單獨(dú)只是血小板聚集的弱激動(dòng)劑，與凝血酵素和膠原質(zhì)等強(qiáng)激動(dòng)劑相比，其僅能夠誘發(fā)逆向反應(yīng)。然而，由于血小板致密顆粒中存在大量這樣的弱激動(dòng)劑且其在血管損傷位置的活性作用中會(huì)釋放出來(lái)，因此二磷酸腺苷是較為重要的增大多數(shù)血小板反應(yīng)的所謂二級(jí)激動(dòng)劑，并能夠穩(wěn)定血栓。細(xì)胞外核苷酸的受體屬于P2家族，該家族由兩類(lèi)膜受體構(gòu)成P2X配體受控離子通道(P2X1-7)受體和糖蛋白耦合P2Y受體(P2Y1，2，4，6，11，12，13，14)。每個(gè)受體均在血小板和聚集過(guò)程中起著特定的作用，其在血栓中的參與情況會(huì)有相應(yīng)的提示。由于二磷酸腺苷和三磷酸腺苷在血小板活化中的作用重大，因此二者的受體均是潛在的抗凝血藥。三磷酸腺苷受控離子通道P2X1和兩個(gè)糖蛋白耦合二磷酸腺苷受體P2Y1及P2Y12將會(huì)有選擇在血小板聚集和血栓形成中起作用。由于其在血栓成長(zhǎng)和穩(wěn)定過(guò)程中所起的作用，P2Y12受體可作為抗凝血藥的既定目標(biāo)，主要是噻吩并吡啶類(lèi)別的化合物，如噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷等。急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者的抗血小板治療方法主要包括早期的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)。支架植入術(shù)是結(jié)合阿司匹林和氯吡格雷進(jìn)行治療的一種技術(shù)。阿司匹林抑制血小板血栓素A2的產(chǎn)生及血小板活化，并使復(fù)發(fā)性缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)降低22% (絕對(duì)危險(xiǎn)度降低率約為2%)，但大出血事件的幾率約增加60%(絕對(duì)危險(xiǎn)度增加率約為O. 5%)。氯吡格雷通過(guò)阻止血小板受體P2Y12來(lái)抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)血小板活化。若氯吡格雷與阿司匹林結(jié)合，可使急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的復(fù)發(fā)性缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低20%(絕對(duì)危險(xiǎn)度降低率約2. 1%)，而大出血事件并不按照阿司匹林單一療法的統(tǒng)計(jì)來(lái)增加。氯卩比格雷(通式I)，化學(xué)名稱(chēng)(+)_ (S)-甲基_2_ (2_氯苯基)_2_ (6，7_ 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)_乙酸甲酯)，目前被視為抑制血小板聚集的黃金標(biāo)準(zhǔn)。氯吡格雷以其氫硫酸、鹽酸鹽和苯磺酸鹽推向市場(chǎng)，在有效控制缺血性事件和其他心血管疾病中廣泛使用，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12年之久。
權(quán)利要求
1.一種在使用抗血小板藥物如氯吡格雷、噻氯匹定治療和/或預(yù)防血栓癥和/或栓塞，緩解個(gè)體之間血小板反應(yīng)可變性和人體代謝負(fù)荷的方法，包括施用個(gè)體所需的組合物，該組合物包含有效劑量的氧化硫氯吡格雷或其由下述通式IIA所示的衍生物或藥學(xué)可接受的鹽，其中R是氫或可水解的基團(tuán)；
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于該方法還包含了選自由阿司匹林、西洛他唑和潘生丁組成的團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)抗血小板制劑用藥。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于個(gè)體間的可變性源于CYP450多態(tài)性或有效氯吡格雷代謝失效原因。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于CYP450多態(tài)性是CYP2C19*2或CYP2C19*17。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于個(gè)體間的可變性因P-糖蛋白流出運(yùn)輸而產(chǎn)生。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法可防止或減輕副作用與通式IV中的氯吡格雷酸代謝物有關(guān)，
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于該方法可使療效大于或等于在使用劑量氯吡格雷后觀測(cè)到的療效。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于該方法可使氯吡格雷的活性代謝物的活體內(nèi)構(gòu)成的濃度高于或等于在使用劑量氯吡格雷后觀測(cè)到的濃度。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于治療作用的生效至少應(yīng)比在使用大劑量氯吡格雷后觀測(cè)到的結(jié)果快50%。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于(S)-氧基-代謝物或其在通式IIA中的衍生物20-100毫克的用量可作為維持劑量。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于(S)-氧基-代謝物或其在通式IIA中的衍生物35-70毫克的用量可作為維持劑量。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于(S)-氧基-代謝物或其在通式IIA中的衍生物20-100毫克的用量可作為維持劑量。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于(S)-氧基-代謝物或其在通式IIA中的衍生物5-35毫克的用量可作為維持劑量。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于氧基-代謝物或其在通式IIA中的衍生物6-20毫克的用量可作為維持劑量。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于還包含質(zhì)子抑制劑用藥。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于用藥步驟包括向人體注射約為20-100毫克的(S)-氧基-氯吡格雷或其在通式IIA中衍生物的早期速效劑量，然后使用約為5-30暈克的維持劑量。
17.一種合成物，包含(S)-氧基-氯吡格雷或通式IIA的衍生物或藥學(xué)可接受的鹽和賦形劑，其中R是氫團(tuán)或水解團(tuán)
18.如權(quán)利要求17所述的合成物，其特征在于合成物還包含質(zhì)子泵抑制劑。
19.如權(quán)利要求17所述的合成物，其特征在于合成物還包含選自由阿司匹林、西洛他唑和潘生丁組成的團(tuán)中的抗血小板劑。
20.一種(S)-氧基-氯吡格雷或其在通式IIA中的衍生物的固定劑量合成物，包含5-25毫克的氧基-氯吡格雷或其在通式IIA中的衍生物以及藥學(xué)可接受的賦形劑。
21.如權(quán)利要求20所述的合成物，其特征在于合成物還包含選自由阿司匹林、西洛他唑和潘生丁組成的團(tuán)中的抗血小板制劑；和/或質(zhì)子泵抑制劑化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種名為氯吡格雷用于改進(jìn)抗血小板藥物缺陷的方法，其方法包括在自由形式或藥學(xué)可接受的鹽形下使用(S)-氧基-氯吡格雷或其在通式II A中的衍生物，通過(guò)抑制血液中血小板聚集，減輕血栓形成或栓塞癥狀，還提供了用于這些方法中的合成物。
文檔編號(hào)C07D495/04GK103068383SQ201180040989
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2011年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月26日
發(fā)明者阿斯霍克·庫(kù)馬爾, 唐卡切·拜卓·內(nèi)利斯南斯 申請(qǐng)人:Ipca實(shí)驗(yàn)室有限公司