專利名稱：Osi-906的多晶型物的制作方法
OS I-906的多晶型物本申請(qǐng)要求在2010 年6月23日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/357688的權(quán)益和優(yōu)先權(quán),其通過引用以其整體并入本文。
背景技術(shù)：
本申請(qǐng)至少部分地涉及癌癥治療、某些化學(xué)化合物、和用該化合物治療腫瘤和癌癥的方法。靶向基的抗癌治療的進(jìn)展已經(jīng)變?yōu)楹芏嗨幬镅芯亢桶l(fā)展項(xiàng)目的中心。干涉的各種策略包括靶向蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，包括相信引發(fā)或介導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)的受體酪氨酸激酶。胰島素樣生長(zhǎng)因子-I受體(IGF-IR)是受體酪氨酸激酶，其在腫瘤細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡抑制中起到非常重要的作用，并已經(jīng)變?yōu)槲说陌┌Y治療靶標(biāo)。IGF-IR參與細(xì)胞轉(zhuǎn)化的建立和維持，由于人腫瘤常常過度表達(dá)，其的激活或過度表達(dá)介導(dǎo)惡性表型的方面。IGF-IR激活增加侵入和轉(zhuǎn)移傾向。受體激活的抑制劑已經(jīng)成為具有阻斷IGF-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的潛能的吸引人的方法。已經(jīng)研發(fā)了抗-IGF-IR抗體，其阻斷受體的細(xì)胞外配體結(jié)合部分和小分子靶向酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的酶活性。參見 Expert Opin. Ther. Patents, 17(1): 25-35 (2007) ; ExpertOpin. Ther. Targets, 12(5) :589-603(2008);和 Am J. Trans I. Res.，1:101-114(2009)。US 2006/0235031(在2006年10月19日公開)描述了一類雙環(huán)環(huán)取代的蛋白質(zhì)激酶抑制劑，包括其實(shí)施例31，它對(duì)應(yīng)于已知為0SI-906的雙IR/IGF-1R抑制劑。截止到2011年，0SI-906在各種癌癥和腫瘤類型的臨床研究。0SI-906的制備和表征在前述美國(guó)專利2006/0235031中描述，0SI-906可以命名為順式_3_ [8-氨基-I- (2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-I-甲基環(huán)丁醇。0SI-906是有效、選擇性、和口服可生物利用的雙IGF-1R/IR激酶抑制劑，具有有利的藥物樣性能。0SI-906的選擇性情況連同其同時(shí)抑制IGF-IR和IR的能力提供了完全靶向 IGF-1R/IR 軸的具體選擇。參見 Future Med. Chem. , 1(6)，1153-1171，(2009)。新的多晶型物可以提供各種優(yōu)勢(shì)，包括在藥物制劑中使用的再現(xiàn)性，以及改善的物理特征，諸如穩(wěn)定性、溶解性、生物利用度、或加工性能/操作特征。制備和測(cè)試多晶型物以更好理解特定藥物的相對(duì)的物化性質(zhì)。多數(shù)有前途晶型(一種或多種)的鑒定對(duì)于成功的產(chǎn)品研發(fā)可能是必要的。例如，可以選擇多數(shù)熱力學(xué)穩(wěn)定形勢(shì)用于發(fā)展。參見Wiley Series in Drug Discovery and Development, Evaluation ofDrug Candidatesfor Preclinical Development:Pharmacokinetics, Metabolism，Pharmaceutics, andToxicology, 1-281，(2010)。管理機(jī)構(gòu)可能需要藥物物質(zhì)的多晶型物的確定的控制。因此，具有改善和可控的物理性能的0SI-906的新多晶型物是期望的。

發(fā)明內(nèi)容
在一些方面，本發(fā)明提供0SI-906(順式-3-[8-氨基_1_(2_苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[l，5-a]吡嗪-3-基]-I-甲基環(huán)丁醇)的多晶型。
在某些方面，本發(fā)明提供0SI-906的多晶型水合物形式。在某些方面，本發(fā)明提供0SI-906的多晶型溶劑化物形式。在某些方面，本發(fā)明提供0SI-906的多晶型非溶劑化物形式。在某些方面，本發(fā)明提供0SI-906的多晶型形A，其鑒定為0SI-906的非溶劑化晶形。在另外方面，本發(fā)明提供0SI-906的多晶型形B，其鑒定為最可能是0SI-906的一水合物晶形。在另外方面，本發(fā)明提供0SI-906的多晶型形C，其鑒定為最可能是0SI-906的半水合物或可變水合物晶形?！?br> 在另外方面，本發(fā)明提供0SI-906的多晶型形D，其鑒定為0SI-906的一水合物晶形。在另外方面，本發(fā)明提供0SI-906的多晶型形E，其鑒定為0SI-906的可能的半水合物物晶形。在另外方面，本發(fā)明提供0SI-906的多晶型形F，其鑒定為0SI-906的異丙醇溶劑化物晶形。在另外方面，本發(fā)明提供0SI-906的多晶型形G，其鑒定為0SI-906的硝基甲烷溶劑化物晶形。在另外方面，本發(fā)明提供0SI-906的多晶型形H，其鑒定為0SI-906的乙腈溶劑化物晶形。本發(fā)明提供制備和分離包括0SI-906的晶型A-H的多晶型的方法。本發(fā)明提供0SI-906多晶型物A-H的藥物組合物。本發(fā)明提供治療疾病諸如癌癥和狀況的方法，對(duì)于其用IGF-1R/IR抑制劑、用0SI-906多晶型物A-H的治療是有效的。本發(fā)明提供0SI-906的多晶型物在制備用于這種治療的藥物中的應(yīng)用。


圖I: OS I-906 晶型 A-G 的疊加 XRPD 圖。圖2: OS I-906 晶型 A 的 XRPD 圖。圖3: OS I-906 晶型 B 的 XRPD 圖。圖4: OS I-906 晶型 C 的 XRPD 圖。圖5: OS I-906 晶型 D 的 XRPD 圖。圖6: OS I-906 晶型 E 的 XRPD 圖。圖7: OS I-906 晶型 F 的 XRPD 圖。圖 8: 0SI-906 晶型 G 的 XRPD 圖。圖9: OS I-906 晶型 H 的 XRPD 圖。圖10:0SI_906 晶型 A 的 FTIR 光譜圖。圖11:0SI_906 晶型 B 的 FTIR 光譜圖。圖12:0SI_906 晶型 C 的 FTIR 光譜圖。圖13:0SI_906 晶型 D 的 FTIR 光譜圖。圖14:0SI_906 晶型 E 的 FTIR 光譜圖。
圖15:0SI_906 晶型 F 的 FTIR 光譜圖。圖16:0SI_906晶型A的DSC差示熱分析圖。圖17:0SI_906 晶型 A 的 TGA 曲線。圖18:0SI_906晶型B的DSC差示熱分析圖。圖19:0SI_906 晶型 B 的 TGA 曲線。圖20:0SI_906晶型C的DSC差示熱分析圖。圖21:0SI_906 晶型 C 的 TGA 曲線。
圖22:0SI_906晶型D的DSC差示熱分析圖。 圖23:0SI_906 晶型 D 的 TGA 曲線。圖24:0SI_906晶型E的DSC差示熱分析圖。圖25:0SI_906 晶型 E 的 TGA 曲線。圖26:0SI_906晶型F的DSC差示熱分析圖。圖27:0SI_906 晶型 F 的 TGA 曲線。圖28:0SI_906晶型G的DSC差示熱分析圖。圖29: OS I-906 晶型 G 的 TGA 曲線。圖30: 0SI-906 晶型 A 的 1H NMR 光譜圖(DMS0_d6 中)。圖31:0SI-906晶型B (頂部)和晶型A (底部)的疊加的1H NMR光譜圖(DMS0_d6中)。圖32: 0SI-906晶型C (頂部)和晶型A (底部)的疊加的1H NMR光譜圖(DMS0_d6中)。圖33: 0SI-906晶型D (頂部)和晶型A (底部)的疊加的1H NMR光譜圖(DMS0_d6中)。圖34:0SI-906晶型E (頂部)和晶型A(底部)的疊加的1H NMR光譜圖(DMS0_d6中)。圖35: 0SI-906晶型F (頂部)和晶型A (底部)的疊加的1H NMR光譜圖(DMS0_d6中)。圖36:0SI-906晶型G(頂部)和晶型A (底部)的疊加的1H NMR光譜圖(DMS0_d6中)。圖37:0SI_906的X射線單晶衍射中原子位次編排示意圖(Oak RidgeThermalEllipsoid Plot (ORTEP) drawing)。原子由50%概率各項(xiàng)異性熱橢圓體表示。圖38:晶型A的重量吸濕曲線。圖39:0SI_906固體形式的XRPD圖的堆疊圖(從頂部)(a)晶型A; (b)晶型A在吸濕后分析；(c)在干燥條件下貯存7天；(d)在25° (/60%冊(cè)貯存7天；(6)在40° C/75%RH貯存7天。圖40:0SI_906固體形式的XRPD圖的堆疊圖(從頂部)(a)晶型A; (b)在40° C真空下貯存7天；(c)在80° C真空下貯存7天；(d)在研缽及研杵研磨后，在80° C真空下貯存7天；(e)在球磨研磨后，在80° C真空下貯存7天。圖41:0SI_906固體形式的1H-NMR光譜圖的堆疊圖(從頂部)S : (a)晶型A; (b)在40° C真空下貯存7天；(c)在80° C真空下貯存7天。
圖42: IPA中單溶劑結(jié)晶得到的0SI-906晶型F的XRPD圖。圖43:0SI_906IPA溶劑化物(晶型F)的XRPD圖的堆疊圖(從頂部)(a)晶型F;(b)在環(huán)境溫度密封管瓶中貯存晶型F的8天后得到的晶型C和F的混合物；(c)晶型C0圖44:晶型D的校準(zhǔn)和驗(yàn)證樣品的線性回歸。圖45:0SI_906的晶型A和F的FTIR光譜圖；(獨(dú)特的吸收帶丨晶型F的“簽字”，在晶型A中沒有觀察到。圖46: OS I-906的晶型A和F的拉曼光譜圖；(獨(dú)特的吸收帶丨晶型F的“簽字”，在晶型A中沒有觀察到。圖47:晶型C的重量吸濕曲線。
圖48:0SI_906固體形式的XRPD圖的堆疊圖(從頂部)(a)晶型C; (b)在晶型C的吸濕分析后，產(chǎn)生晶型C+I的混合物；(C)晶型I，在干燥條件下晶型C貯存過夜后；(d)在晶型I暴露于實(shí)驗(yàn)室濕度40-50% RH I小時(shí)后得到的晶型C; (e)在105° C、5分鐘，晶型C的DSC等溫保留后。圖49:0SI_906晶型C的DSC差示熱分析圖。圖50:0SI-906 晶型 C 的 DSC 差示熱分析圖(a)以 10。C/min 從 30-300。C 的DSC掃描；(b)在105° C、5分鐘的DSC等溫保留后，以10° C/min從30-105° C的DSC掃描；(c)在105° C、5分鐘的等溫保留后，樣品暴露于實(shí)驗(yàn)室濕度過夜。圖51:0SI_906晶型C的TGA差示熱分析圖。圖52:0SI_906固體形式的XRPD圖的堆疊圖(從頂部)(a)晶型C+D ； (b)晶型C+D在干燥條件下貯存7天后；(c)晶型C+D在25° C/60 % RH貯存7天后；⑷晶型C+D在40° C/75% RH貯存7天后；(e)晶型C+D在40° C真空下貯存7天后；(f)晶型C+D在80° C真空下存7天后,提供晶型C ; (g)晶型D。圖53:0SI_906固體形式的XRH)圖的堆疊圖(從頂部):(a)晶型C; (b)晶型D; (C)晶型I; (d)晶型C+D在干燥條件下貯存3天后，提供晶型C+D+I的混合物。圖54:0SI_906固體形式的XRPD圖的堆疊圖(從頂部)(a)在11天后，THF中晶型C的室溫淤漿，提供晶型A; (c)在11天后，IPA中晶型A+C+D的室溫淤漿，提供晶型A; (d)在11天后，THF中晶型C的室溫淤漿，提供晶型A; (c)在5天后，EtOH中晶型C+D的50° C淤漿，提供晶型A和E的混合物。圖55:晶型D的重量吸濕曲線。圖56:0SI_906固體形式的XRPD圖的堆疊圖(從頂部)(a)晶型D; (b)在晶型D的吸濕分析后，產(chǎn)生晶型C和D的混合物；(c)晶型C。圖57:0SI-906固體形式的XRPD圖的堆疊圖(從頂部):(a)晶型A; (b)在THF中11天室溫淤漿，提供晶型A; (C)在DI水中5天50° C淤漿，提供晶型A;(d)在DI水中7天50° C淤漿，提供晶型D;(e)在EtOH中11天室溫淤漿，提供晶型C。圖58:0SI_906固體形式的XRPD圖的堆疊圖(從頂部)(a)晶型A; (b)在5天后，在50° C的THF中晶型C+D的淤漿，提供晶型A; (c)在11天后，在IPA中晶型A+C+D的室溫淤漿，提供晶型A。圖59:0SI-906固體形式的XRH)圖的堆疊圖(從頂部):(a)晶型A; (b)晶型C; (C)在5天后，在50° C的EtOH中晶型C+D的淤衆(zhòng)，提供晶型A+E; (d)在11天后，在EtOH中晶型C+D的室溫淤漿，提供晶型C; (e)在11天后，在EtOH:水(80:20)中晶型C+D的室溫淤楽·，提供晶型C。圖60: 0SI-906晶型A、C和D的代表性拉曼光譜圖。圖61:晶型C的校準(zhǔn)樣品的線性回歸。圖62:晶型D的校準(zhǔn)樣品的線性回歸。圖63:晶型C的校準(zhǔn)和驗(yàn)證樣品的線性回歸。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及式I的多晶型物，式I如在以下示出和本文定義·
NHa
I I M
ΟΗ(濟(jì)劑)ιη
(I)其中，η和m獨(dú)立地為O、O. 5、I、或2，和術(shù)語“溶劑”是合適的有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑
諸如但不限于醇或極性溶劑。本發(fā)明包括式I，其中溶劑是合適的有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑諸如但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、異丙醇、乙腈、和硝基甲烷。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式II的多晶型物，式II如在以下示出和本文定義
XYkJ
I2V
Η^ψ^\
I I M
剛r
OH
(II)其中，η是 0、0.5、1 或 2。
本發(fā)明涉及式III的多晶型物，式III如在以下示出和本文定義
權(quán)利要求
1.0SI-906的結(jié)晶多晶型物A。
2.權(quán)利要求I所述的多晶型物A，其顯示具有基本如在表I中說明的特征峰的X-射線衍射圖案、基本類似于圖2的X-射線衍射圖案、基本類似于圖17的TGA圖、或基本類似于圖16的DSC差示熱分析圖。
3.權(quán)利要求I或2所述的多晶型物A，其顯示含有在約12.4、12. 6、16. 6、18. 5、19. 4、.20.2、和22峰(° 2 Θ )的X-射線衍射圖案。
4.權(quán)利要求1-3任一所述的多晶型物，作為含有基于0SI-906的總量按重量計(jì)至少約.95%晶型A的物質(zhì)存在。
5.權(quán)利要求1-3任一所述的多晶型物，作為含有基于0SI-906的總量按重量計(jì)至少約.98%晶型A的物質(zhì)存在。
6.權(quán)利要求1-5任一所述的多晶型物，其作為基本沒有無定形0SI-906、0SI-906水合物、和0SI-906溶劑化物的物質(zhì)存在。
7.權(quán)利要求1-6任一所述的多晶型物，其基本沒有溶劑。
8.權(quán)利要求1-7任一所述的多晶型物，其通過包括以下的方法制備(a)制備0SI-906在醇中的淤漿；(b)加熱所述淤漿；和(c)分離晶形A。
9.權(quán)利要求8所述的多晶型物，其中(a)中制備淤漿進(jìn)一步包括調(diào)節(jié)pH至約5，和(a)中醇包括異丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、或異丁醇。
10.權(quán)利要求8或9任一所述的多晶型物，其中(c)中分離晶形A進(jìn)一步包括過濾晶形A和在真空下干燥。
11.0SI-906的結(jié)晶多晶型物B。
12.權(quán)利要求11所述的0SI-906的多晶型物B，其顯示具有如在表3中說明的特征峰的X-射線衍射圖案、基本類似于圖3的X-射線衍射圖案、基本類似于圖18的DSC差示熱分析圖、基本類似于圖19的TGA信號(hào)、或基本類似于圖31的DMS0-d6中1HNMR光譜。
13.權(quán)利要求11或12所述的多晶型物B，其顯示含有在約10.1、10. 6、11.2、13. 3、.15. 3、16· 3、21· 8、22· 3、22· 4、24· 4、和 27. 8 峰(。2 Θ )的 X-射線衍射圖案。
14.0SI-906的結(jié)晶多晶型物C。
15.權(quán)利要求14所述的多晶型物C，其顯示具有如在表5中說明的特征峰的X-射線衍射圖案、基本類似于圖4的X-射線衍射圖案、基本類似于圖20的DSC差示熱分析圖、基本類似于圖21的TGA信號(hào)。
16.權(quán)利要求14或15所述的多晶型物C，其顯示含有在約10.6、11.2、13. 3、15. 3、.21.2,24. 3、和25. 5峰(° 2 Θ )的X-射線衍射圖案。
17.權(quán)利要求14-16任一所述的多晶型物C，其作為含有基于0SI-906的總量按重量計(jì)至少約95%或更多晶型C的物質(zhì)存在。
18.權(quán)利要求14-17任一所述的多晶型物，其作為除了多晶型物C之外基本沒有無定形0SI-906、0SI-906水合物、和0SI-906溶劑化物的物質(zhì)存在。
19.權(quán)利要求14-18任一所述的多晶型物，其通過包括以下的方法制備(a)制備0SI-906在醇中的溶液；(b)加熱所述溶液；和(c)分離晶形C。
20.0SI-906的結(jié)晶多晶型物D。
21.權(quán)利要求20所述的多晶型物D，其顯示具有如在表7中說明的特征峰的X-射線衍射圖案、基本類似于圖5的X-射線衍射圖案、基本類似于圖22的DSC差示熱分析圖、或基本類似于圖23的TGA信號(hào)。
22.權(quán)利要求20所述的多晶型物D，其顯示含有在約8.9、10. 9、11. I、13. 8、17. 7、20、21.8,22. 2、和26. 2峰(° 2 Θ )的X-射線衍射圖案。
23.0SI-906的結(jié)晶多晶型物H。
24.權(quán)利要求23所述的多晶型物H，其顯示基本類似于圖9的X-射線衍射圖案和基本如在表16-20中說明的X-射線單晶衍射圖。
25.藥物組合物，其包括治療有用量的權(quán)利要求1-24任一的多晶型物，與或不與一種或多種藥學(xué)上可接受載體進(jìn)行制劑。
26.權(quán)利要求25所述的組合物在制備治療至少部分由IR和/或IGF-IR介導(dǎo)的癌癥的藥品中的應(yīng)用。
27.權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述癌癥選自肉瘤，纖維肉瘤，骨腫瘤，黑色素瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，橫紋肌肉瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，畸胎瘤，造血惡性腫瘤，惡性腹水，肺癌，胃癌，頭頸部癌，膀胱癌，前列腺癌，食管鱗狀細(xì)胞癌，間變性大細(xì)胞淋巴瘤，炎癥肌纖維母細(xì)胞瘤，或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
28.權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述癌癥包括腎上腺皮質(zhì)癌，結(jié)直腸癌，非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，胰腺癌，卵巢癌，肝癌，或腎癌。
全文摘要
酪氨酸激酶抑制劑OSI-906的多晶型物、制備、藥物組合物、和其應(yīng)用。本發(fā)明包括用該多晶型物和組合物治療疾病諸如癌癥的方法，包括至少部分地由IGF-1R和/或IR介導(dǎo)的癌癥。該摘要不是本發(fā)明的限制。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102947308SQ201180030978
公開日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月23日
發(fā)明者A·L·卡斯特利亞諾, D·A·恩格爾斯, J·A·漢克, J·A·熱赫卡, 滕菁, 楊詠來 申請(qǐng)人:Osi藥物有限責(zé)任公司