專利名稱：順-ftc的多晶型物及其它晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(-)-和(±)-順-FTC(4-氨基-5-氟-1-(2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮)的多晶型物及其它晶型，其藥物組合物及這些組合物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
各種合成核苷(例如AZT、D4T、DD I和DDC)在體內(nèi)或體外抑制HIV復(fù)制的成功導(dǎo)致研究人員在20世紀(jì)80年代后期設(shè)計(jì)和試驗(yàn)用雜原子取代核苷的3′-位碳原子得到的核苷。Norbeck等公開了(±)-1-[順-(2，4)-2-(羥甲基)-4-二氧雜環(huán)戊烷基]胸腺嘧啶(稱作(±)-二氧雜環(huán)戊烷-T)具有適度的抗HIV活性(EC50為20μm，ATH8細(xì)胞)，而且在200μm的濃度對(duì)于未感染的對(duì)照細(xì)胞無毒性。Tetrahedron Letters30(46)，6246(1989)。授予BioChem Pharma，Inc.，的歐洲專利申請(qǐng)337713和美國(guó)專利5,041,449公開了具有抗病毒活性的外消旋的2-取代-4-取代-1，3-二氧雜環(huán)戊烷。PCT申請(qǐng)PCT US 91/09124和PCT US93/08044公開了用于治療HIV感染的分離的β-D-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基核苷。WO 94/09793公開了使用分離的β-D-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基核苷治療HBV感染。
美國(guó)專利5,047,407和歐洲專利申請(qǐng)0382526(也是授予BioChemPharma，Inc.)披露一些外消旋的2-取代-5-取代-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷核苷具有抗病毒活性，而且特別提到2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷(下面稱作BCH-189)的外消旋混合物有與AZT近似相同的抗HIV活性，但毒性較小。稱作3TC的BCH-189的(-)對(duì)映異構(gòu)體(美國(guó)專利5,539,116，Liotta等)現(xiàn)已在美國(guó)市場(chǎng)銷售，用于治療人類中的HIV。還參見EP513200B1。
還已披露，(-)-(順)-FTC(4-氨基-5-氟-1-(2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-2(1 H)-嘧啶酮(2R-順)或β-L-2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷)具有強(qiáng)有力的HIV活性。參見Schinazi，et al.，“SelectiveInhibition of Human Immunodeficiency Viruses by Racemates andEnantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1，3-Oxathiolane-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1，3-Oxathiolane-5-yl]Cytosine”Antimicrobial Agents and Chemotherapy1992年11月號(hào)，2423-2431頁。還可參見美國(guó)專利5,814,639、5,914,331、5,210,085、5,204,446，WO 91/11186和WO 92/14743。(-)-順-FTC的化學(xué)結(jié)構(gòu)示出如下 C8H10FN3O3S分子量247.25由于1，3-氧硫雜環(huán)戊烷核苷(例如FTC)的商業(yè)重要性，在專利和科學(xué)文獻(xiàn)中已描述了它們的一些制備方法。在1，3-氧硫雜環(huán)戊烷核苷的手性碳上的取代基(指定的嘌呤或嘧啶堿，稱作C5取代基)和CH2OH上的取代基(稱作C2取代基)相對(duì)于氧硫雜環(huán)戊烷環(huán)系可以是順式(在同一側(cè))或反式(在對(duì)面兩側(cè))。順式和反式外消旋物都由一對(duì)旋光異構(gòu)體組成。因此，每種化合物有四個(gè)個(gè)別的旋光異構(gòu)體。這四種旋光異構(gòu)體用以下構(gòu)型表示(將氧硫雜環(huán)戊烷部分定向在水平平面中，于是-S-CH2-部分是在背面)(1)順式(也稱作β)，兩個(gè)基因“在上”，這是天然存在的L-順式構(gòu)型；(2)順式，兩個(gè)基團(tuán)“在下”，這是非天然存在的β-順式構(gòu)型；(3)反式(也稱作α-構(gòu)型)，C2取代基“在上”，而C5取代基“在下”；和(4)反式，C2取代基“在下”，而C5取代基“在上”。兩種順式對(duì)映體合起來被稱作β-對(duì)映體外消旋混合物，而兩種反式對(duì)映體合起來被稱作α-對(duì)映體的外消旋混合物。一般，能將順式外消旋旋光異構(gòu)體對(duì)與反式外消旋旋光異構(gòu)體對(duì)分開是相當(dāng)普通的。要分開或者得到順式構(gòu)型的個(gè)別的對(duì)映體則是困難得多的挑戰(zhàn)。對(duì)于3TC和FTC，所要的立體化學(xué)構(gòu)型是β-L-異構(gòu)體。
FTC中的1，3-氧硫雜環(huán)戊烷環(huán)的編號(hào)給出如下
1，3-氧硫雜環(huán)戊烷環(huán)與被保護(hù)的堿縮合的途徑美國(guó)專利5,204,466公開了一種用氯化钖作為L(zhǎng)ewis酸使1，3-氧硫雜環(huán)戊烷與被保護(hù)的嘧啶堿縮合的方法，實(shí)現(xiàn)了基本上完全的β-立體選擇性。還參見Choi等，“In Situ Complexation Directs theStereochemistry of N-Glycosylation in the synthesis of Oxathiolanyland Dioxolanyl Nucleoside Analogues，”J.Am Chem.Soc.1991，213，9377-9379。氯化钖的使用在反應(yīng)期間產(chǎn)生了難以去除的不良?xì)堄辔锖透碑a(chǎn)物。
一些美國(guó)專利公開了通過在環(huán)的2-位上有手性酯的1，3-氧硫雜環(huán)戊烷中間體與被保護(hù)的堿在硅基Lewis酸存在下縮合制備1，3-氧硫雜環(huán)戊烷核苷的方法。隨后必須將該2-位上的酯還原成相應(yīng)的羥甲基以得到終產(chǎn)物。見美國(guó)專利5,663,320、5,864,164、5,693,787、5,696,254、5,744,596和5,756,706。
美國(guó)專利5,763,606公開了一種制備主要是順-2-羧酸或硫代羧酸1，3-氧硫雜環(huán)戊烷核苷的方法，該方法包括使所需要的事先甲硅烷基化的嘌呤或嘧啶堿與一種雙環(huán)中間體在Lewis酸存在下偶合。美國(guó)專利5,272,151描述了一種制備1，3-二氧雜環(huán)己烷核苷的方法，包括使2-O-保護(hù)的-5-O-酰化的1，3-二氧雜環(huán)戊烷與氧或氮被保護(hù)的嘌呤或嘧啶堿在鈦催化劑存在下反應(yīng)。
Choi等在“l(fā)n Situ Complexation Directs the Stereochemistry ofN-Glycosylation in the synthesis of Oxathiolanyl and DioxolanylNucleoside Analogues，”J.Am Chem.Soc.1991，213，9377-9379中報(bào)道，1，3-氧硫雜環(huán)戊烷與被保護(hù)的嘧啶堿在用HgCl2、Et2AlCl或TiCl2(O-異丙基)2時(shí)不發(fā)生偶合(見腳注2)。Choi還報(bào)道，在端基異構(gòu)的1，3-氧硫雜環(huán)戊烷乙酸酯與甲硅烷基化的胞嘧啶及除氯化钖之外的基本上任何常用的Lewis酸之間的反應(yīng)均導(dǎo)致形成N-糖基化的端基差向異構(gòu)體的無法分離的混合物。
美國(guó)專利5,922,867公開了一種制備二氧雜環(huán)戊烷核苷的方法，其中包括用2-保護(hù)的氧甲基-4-鹵-1，3-二氧雜環(huán)戊烷將嘌呤或嘧啶堿糖基化。
美國(guó)專利5,914,331、5,700,937、5,827,727和5,892,025(Liotta等)描述了其中公開的1，3-氧硫雜環(huán)戊烷與甲硅烷基化的5-氟胞嘧啶在SnCl4存在下偶合形成FTC的β(-)異構(gòu)體，并可任選地除去保護(hù)基。(得到具有所要的立體構(gòu)型的1，3-氧硫雜環(huán)戊烷核苷的方法)在授予Liotta等的美國(guó)專利5,914,331、5,700,937、5,827,727和5,892,025中描述了制備具有所要立體構(gòu)型的基本上純形式的FTC的具體方法。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，核苷外消旋物混合物的C5′-羥基與酰基化合物反應(yīng)，形成C5′-酯，其中核苷位于酯的“甲醇”末端。通過用能將所要的對(duì)映體水解的酶處理(隨后用極性溶劑萃取極性水解產(chǎn)物)，或者用能將不要的對(duì)映體水解的酶處理(隨后用極性溶劑除去不要的對(duì)映體)，可以將所要的對(duì)映體分離。催化1，3-氧硫雜環(huán)戊烷嘧啶核苷的水解的酶包括豬肝酯酶、豬胰酯酶、Amano PS-800酯酶、枯草桿菌蛋白酶和α-糜蛋白酶。
胞苷-脫氧胞苷脫氨基酶可以用來拆分2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷及其衍生物(包括2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷)的外消旋混合物。該酶對(duì)于胞嘧啶部分去氨基化形成尿苷起催化作用。1，3-氧硫雜環(huán)戊烷核苷的對(duì)映異構(gòu)體之一是用于胞苷-脫氧胞苷脫氨基酶的一種優(yōu)選底物。未被轉(zhuǎn)化成尿苷的這種對(duì)映體(因此仍為堿性)用酸性溶液從溶液中萃取出來。胞苷-脫氧胞苷脫氨基酶可以從鼠肝或從人肝中分離得到，或者由重組序列表達(dá)在原核生物體系的大腸肝菌中。
也可以用手性層析法拆分順式FTC對(duì)映體。例如，美國(guó)專利5,892,025(Liotta等)公開了一種使順-FTC流過一根乙酰化的β-環(huán)糊精手性柱來拆分順-FTC對(duì)映體混合物的方法。
多晶型鑒定化合物以不同的晶體結(jié)構(gòu)存在的能力稱作同質(zhì)多晶現(xiàn)象。這些不同的晶型被稱作“多晶型變體”或“多晶型物”。多晶型物有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但它們?cè)诙逊e排列和幾何排列方面不同，而且顯示出不同的物理性質(zhì)，例如熔點(diǎn)、形狀、顏色、密度、硬度、可變形性、穩(wěn)定性、溶解性等。根據(jù)它們的溫度-穩(wěn)定性關(guān)系，兩種多晶型物可以是單向轉(zhuǎn)變的或是互變性的。對(duì)于單向轉(zhuǎn)變體系，兩個(gè)固體相之間的相對(duì)穩(wěn)定性不隨溫度而變。相反，在互變體系中存在一個(gè)過渡溫度，在該溫度下兩相的穩(wěn)定性逆轉(zhuǎn)(Theory and Origin of Polymorphism in“Polymorphismin Pharmaceutical Solids”(1999)ISBN)-8247-0237。
已經(jīng)報(bào)道許多化合物顯示出同質(zhì)多晶現(xiàn)象。作為較早的例子，Gordom等在美國(guó)專利4,476,248中公開并要求保護(hù)藥物布洛芬的一種新晶型及其制備方法。該新晶型據(jù)稱改善了布洛芬的可制造性。還報(bào)道一種與FTC更密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)3TC((-)-順-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，拉米夫定)存在多種晶型。Jozwiakowski，M.J.，Nguyen，N.T.，Sisco，J.M.，Spancake，C.W.“ Solubility Behavior of Lamivudine Crystal Forms inRecrystallization Solvents”，J.Pharm.Sci.，85，2，p.193-199(1996)。還可參見Roberts等題為“Crystalline Oxathiolane Derivatives”的美國(guó)專利5,905,082(1999年5月18日頒布)及其PCT對(duì)應(yīng)物PCT/EP92/01213，其中描述了3TC的兩種多晶型物。Roberts等披露，一種多晶型物是當(dāng)3TC由水溶液中結(jié)晶時(shí)得到的。第二種多晶型物是當(dāng)3TC由非水介質(zhì)中結(jié)晶，或第一種晶型熔化后冷卻，或第一種晶型被研磨時(shí)得到。兩種多晶型物都顯示出特有的吸收帶、溶化溫度和結(jié)晶能。
用上述方法制備的(-)-順-FTC具有特殊的晶型，本申請(qǐng)中稱其為I型(-)-順-FTC。示于圖7的I型FTC的粉末X射線衍射圖的特征峰的角度位置 (2θ)是14.1°±0.1°，19.9°±0.1°，20.2°±0.1°，20.6°±0.1°，21.0°±0.1°，22.4°±0.1°，28.5°±0.1°，29.5°±0.1°，和32.6°±0.1°。
FTC的其它多晶型物及其它晶型可能在制造及其它應(yīng)用中有商業(yè)價(jià)值。因此本發(fā)明的一個(gè)目的是提供FTC的新的多晶型物和其它晶型。
另一目的是提供制備和分離FTC多晶型物和其它晶型的新方法。
本發(fā)明的再一目的是提供FTC多晶型物及其它晶相的醫(yī)療用途。
發(fā)明概述提供了被稱作無定形(-)-FTC和II型及III型(-)-順-FTC的(-)-順-FTC的固體相，它們可根據(jù)X射線粉末衍射圖、熱性質(zhì)及制備方法與I型(-)-順-FTC區(qū)分。還提供了(±)-順-FTC(即，外消旋的順-FTC)的一種水合晶型和該水合物的脫水形式，并可類似地根據(jù)X-射線粉末衍射圖、熱性質(zhì)及制備方法與順-FTC的其它晶型區(qū)分。這些FTC晶型可用來制備其它晶型的FTC或用于藥物組合物。這些晶型的特別優(yōu)選的用途是治療HIV或乙型肝炎。
II型(-)-順-FTC可以通過I型(-)-順-FTC熔化后在接近I型熔點(diǎn)的溫度下重結(jié)晶來得到。將II型(-)-順-FTC冷至II型與III型的熱力學(xué)轉(zhuǎn)變溫度之下，可以得到III型(-)-順-FTC。將液態(tài)的(-)-順-FTC快速冷卻，可以得到無定形(-)-順-FTC。(±)-順-FTC的水合晶型是一種倍半水合物，可通過將(±)-順-FTC溶于水并重結(jié)晶FTC得到。該倍半水合物的脫水形式可通過從倍半水合物中除去水化的水得到。
附圖簡(jiǎn)介

圖1是I型(-)-順-FTC的典型的DSC(“差示掃描量熱法”)熱分析圖，吸熱151℃，以10℃/分的加熱速度得到。
圖2是以1℃/分的加熱速度得到的I型(-)-順-FTC的DSC熱分析圖。
圖3是以2℃/分的加熱速度得到的I型(-)-順-FTC的DSC熱分析圖。
圖4是以5℃/分的加熱速度得到的I型(-)-順-FTC的DSC熱分析圖。
圖5是II型和III型(-)-順-FTC的DSC熱分析圖。
圖6是顯示II型至I型的可逆轉(zhuǎn)變的DSC熱分析圖。
圖7是I型(-)-順-FTC的PXRD(粉末X射線衍射)圖。
圖8是II型(-)-順-FTC的PXRD圖。
圖9是III型(-)-順-FTC的PXRD圖。
圖10是(±)-順-FTC的倍半水合物的PXRD圖。
圖11是外消旋的順-FTC倍半水合物的脫水形式的PXRD圖。
圖12是(±)-順-FTC倍半水合物和(-)-順-FTC的DSC熱分析圖。
圖13是(±)-順-FTC的倍半水合物的TGA(熱解重量分析)掃描曲線。
圖14是(-)-(順)-FTC的三種多晶型物(I、II和III型)的自由能-溫度關(guān)系。穩(wěn)定相用實(shí)線表示，虛線代表介穩(wěn)相。
圖15是通過將(-)-順-FTC晶態(tài)樣品熔融和冷凍得到的無定型(-)-順-FTC的DSC熱分析圖。最終加熱速度為10℃/分。
發(fā)明詳述提供了兩種新的(-)-順-FTC多晶型物，(-)-順-FTC的無定形相，(±)-順-FTC的一種新的水合晶型和該(±)-順-FTC水合物的脫水形式，根據(jù)X射線衍射圖、熱性質(zhì)及其制備方法可以將其與(-)-順-FTC和(±)-順-FTC的其它晶相區(qū)分。FTC的這些晶型及無定形相可以作為制備FTC的中間體，或配制成藥物組合物，用于治療HIV或乙型肝炎。
本發(fā)明的(-)-順-FTC的兩種多晶型物被稱作II型和III型(-)-順-FTC，以圖8和9中的X射線粉末衍射圖為特征。這些晶型與I型(-)-順-FTC不同，后者是用本申請(qǐng)書的背景部分所述方法制備的(-)-順-FTC的多晶型物。I型(-)-順-FTC可根據(jù)圖7所示的X射線粉末衍射圖，或根據(jù)本申請(qǐng)書背景部分給出的峰值衍射角來鑒定。
(±)-順-FTC的水合晶型以圖10所示的X射線粉末衍射圖為特征。此晶型應(yīng)與先有技術(shù)中制備的(±)-順-FTC對(duì)比。各種晶型的熱性質(zhì)總結(jié)于下表中


于是，本發(fā)明提供了a)由X射線粉末衍射分析、物理性質(zhì)及制備方法表征的(-)-順-FTC的兩種多晶型物和一種無定形相；b)由X-射線粉末衍射分析、物理性質(zhì)及制備方法表征的(±)-順-FTC的水合晶型；c)制備(-)-順-FTC相及(±)-順-FTC晶型的方法d)(-)-順-FTC相和(±)-順-FTC晶型的治療和/或藥物組合物，可任選地有可藥用的載體存在；和e)(-)-順-FTC相和(±)-順-FTC晶型的新穎的治療用途，尤其是用于治療病毒性疾病，例如HIV和乙型肝炎。
II型(-)-順-FTC當(dāng)I型(-)-順-FTC熔化后重結(jié)晶時(shí)，觀察到II型(-)-順-FTC。象所有的多晶型物一樣，II型可以根據(jù)進(jìn)行粉末X射線晶體分析時(shí)顯示出的粉末衍射圖鑒定。示于圖8的II型(-)-順-FTC的粉末X射線衍射圖中特征峰的角度位置(2θ)是14.7°±0.1°，16.7°±0.1°，19.6°±0.1°，21.1°±0.1°，21.8°±0.1°，24.6°±0.1°，和25.6°±0.1°。
II型(-)-順-FTC也可由其熔化溫度和/或熔化熱鑒定。II型(-)-順-FTC在大氣壓下的熔化溫度約為166℃，熔化熱通常為約15-19KJ/mol。已知熔化熱會(huì)隨實(shí)驗(yàn)條件而變。
或者是，II型(-)-順-FTC可以根據(jù)其互變性和制備方法判定。H型(-)-順-FTC與(-)-順-FTC的I型和III型多晶型物是互變性的，即，存在一個(gè)轉(zhuǎn)變溫度，在低于和高于該溫度時(shí)穩(wěn)定性的次序逆轉(zhuǎn)。由于這種互變性，II型(-)-順-FTC可以由I型或III型(-)-順-FTC制備。在本申請(qǐng)書列出的實(shí)施例中，II型(-)-順-FTC是用以下方法得到(1)將(-)-順-FTC(I型)加熱至其熔點(diǎn)之上(對(duì)于I型約為151℃)，并保持在此升高的溫度。在緩慢冷卻時(shí)，熔化的(-)-順-FTC重結(jié)晶成II型，并且在溫度高于II型與III型間的熱力學(xué)轉(zhuǎn)變溫度時(shí)采取II型晶型。
(2)將III型(-)-順-FTC加熱至II型和III型的熱力學(xué)轉(zhuǎn)變溫度之上，這大約為96至112℃(因?yàn)镮I型與III型(-)-順-FTC是互變性體系)。
于是，當(dāng)將I型(-)-順-FTC熔化并保持熔體溫度低于II型的熔化溫度但高于II型和III型間的熱力學(xué)轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，可以得到II型(-)-順-FTC。值得注意的是，當(dāng)將II型加熱至其熔點(diǎn)(約166℃)以上并緩慢冷卻時(shí)，觀察不到II型的類似轉(zhuǎn)變，而是II型簡(jiǎn)單地重結(jié)晶成II型。然而，如果急驟冷卻，則從同一熔體中結(jié)晶不出II型，而是形成無定形相。
因此，在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中提供了如上述任何方法所表征的II型(-)-順-FTC，優(yōu)選是基本上純的形式。在另一實(shí)施方案中本發(fā)明提供了其中基本上不存在I型(-)-順-FTC的II型(-)-順-FTC。在又一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了基本上不含III型(-)-順-FTC的II型(-)-順-FTC。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種含有II型(-)-順-FTC和可藥用載體的藥物組合物。
III型(-)-順-FTC因?yàn)镮I型(-)-順-FTC發(fā)生向III型(-)-順-FTC的固態(tài)轉(zhuǎn)化，所以當(dāng)II型(-)-順-FTC的溫度降至低于約96-112℃的轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，由II型(-)-順-FTC得到III型。III型(-)-順-FTC是(-)-順-FTC的另一種多晶型物，可以根據(jù)進(jìn)行粉末X射線晶體分析時(shí)的粉末衍射圖鑒別。III型(-)-順-FTC的粉末X射線衍射圖(示于圖9)中特征峰的角度位置(2θ)為14.5°±0.1°，16.7°±0.1°，19.6°±0.1°，20.4°±0.1°，21.4°±0.1°，21.7°±0.1°，25.2°±0.1°，和26.2°±0.1°。
III型(-)-順-FTC也可以根據(jù)其制備方法鑒定。因?yàn)镮II型與II型是互變性體系，所以III型(-)-順-FTC可以通過將II型(-)-順-FTC冷卻至低于II型和III型的固態(tài)轉(zhuǎn)變溫度，引起II型(-)-順-FTC的固態(tài)轉(zhuǎn)變，從II型(-)-順-FTC制得。當(dāng)然，III型(-)-順-FTC也可以直接由I型(-)-順-FTC制備，以II型作為中間體，將I型熔化并緩慢地將熔體冷卻至II型和III型的固態(tài)轉(zhuǎn)變溫度之下。因?yàn)榈陀谄涔虘B(tài)轉(zhuǎn)變溫度時(shí)的這種穩(wěn)定性，III型(-)-順-FTC也可由顯示固態(tài)轉(zhuǎn)變的溫度范圍鑒定，但最好是在此范圍的低端(即，大氣壓下約96℃)鑒定。
因此，在一項(xiàng)實(shí)施方案中本發(fā)明提供了III型(-)-順-FTC，優(yōu)選為基本上純的形式。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了基本上不含I型(-)-順-FTC的III型(-)-順-FTC。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了基本上不含II型(-)-順-FTC的III型(-)-順-FTC。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種含有III型(-)-順-FTC和可藥用載體的藥物組合物。
(±)-順-FTC倍半水合物(±)-順-FTC倍半水合物是外消旋順-FTC的一種晶型，它由(±)-順-FTC溶于水中并重結(jié)晶得到。值得指出的是，該水化物只由順-FTC的外消旋物生成，而不由純的(-)-順-FTC生成。(±)-順-FTC倍半水合物可以用進(jìn)行粉末X射線晶體分析時(shí)得到的粉末衍射圖鑒定。示于圖10的(±)-順-FTC倍半水合物的粉末衍射圖中特征峰的角度位置(2θ)是11.5°±0.1°，13.4°±0.1°，19.1°±0.1°，20.3°±0.1°，20.8°±0.1°，21.5°±0.1°，21.9°±0.1°，和30.9°±0.1°。
TGA分析證實(shí)是(±)-順-FTC的倍半水合物。該倍半水合物在大氣壓下于30℃左右開始失去其水化水。
(±)-順-FTC倍半水合物也可以根據(jù)其制備方法之一鑒定。(±)-順-FTC倍半水合物優(yōu)選簡(jiǎn)單地制備如下將(±)-順-FTC溶于水中，將溶解的FTC重結(jié)晶成水合晶體形式。在溶解期間可以加熱以提高FTC的溶解量。(±)-FTC可以以順-FTC的純外消旋混合物的形式，或是以主要含(+)-順-FTC或(-)-順-FTC的組合物的雜質(zhì)形式存在。當(dāng)作為雜質(zhì)存在時(shí)，(±)-FTC優(yōu)選構(gòu)成(+)-順-FTC或(-)-順-FTC組合物重量的至少約4％(即，如果作為(-)-順-FTC的雜質(zhì)，該FTC優(yōu)選含至少2％重量的(+)對(duì)映異構(gòu)體，而如果作為(+)-順-FTC的雜質(zhì)，則該FTC優(yōu)選含至少2％重量的(-)對(duì)映異構(gòu)體)。
(±)-順-FTC的DSC熱分析圖示于圖12。如DSC、TGA和PXDR分析所示，重結(jié)晶的FTC是倍半水合物。
因此，在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了(±)-順-FTC倍半水合物，優(yōu)選是基本上純的形式。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了基本上不含I型(-)-順-FTC，或基本上不含外消旋的順-FTC、(-)-順-FTC或(+)-順-FTC的其它水合和脫水晶型的(±)-順-FTC。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種含有(±)-順-FTC倍半水合物和可藥用載體的藥物組合物。
在(±)-順-FTC倍半水合物中的水化水蒸發(fā)時(shí)，形成外消旋的順-FTC的脫水晶型。這樣得到的外消旋的順-FTC可以由粉末X-射線晶體分析得到的粉末衍射圖鑒定。脫水的外消旋順-FTC的粉末X射線衍射圖(圖11)中特征峰的角度位置(2θ)是12.3°±0.1°，14.0°±0.1°，20.7°±0.1°，22.6°±0.1°，23.3°±0.1°和25.5°±0.1°。脫水的外消旋順-FTC在大氣壓下熔化溫度為約190℃，溶化熱為約23KJ/mol。
圖12中的DSC熱分析圖是(±)-順-FTC倍半水合物的。如由TGA分析所證實(shí)的，在約80℃時(shí)的大的吸熱峰來自(±)-順-FTC倍半水合物失去其水化水。在190℃的第二個(gè)吸熱峰來自脫水的外消旋順-FTC的溶化。
于是，本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了本發(fā)明的脫水的(±)-順-FTC。在其它實(shí)施方案中本發(fā)明提供了這種脫水的(±)-順-FTC，其中基本上不含I型(-)-順-FTC，或基本上不含外消旋順-FTC、(-)-順-FTC或(+)-順-FTC的其它水合晶型和脫水晶型。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種含有本發(fā)明的脫水的(±)-順-FTC及可藥用載體的藥物組合物。
無定形(-)順-FTC當(dāng)熔化的(-)-順-FTC快速驟冷至低于40或50℃，從而越過向II型或III型(-)-順-FTC的任何轉(zhuǎn)變時(shí)，得到無定形的(-)-順-FTC。圖15展示了無定形(-)-順-FTC的DSA熱分析圖，此圖表明該相的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為67℃。
因此，在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了無定形的(-)-順-FTC，優(yōu)選是基本上純的形式。在另一實(shí)施方案中本發(fā)明提供了基本上不含I、II和/或III型(-)-順-FTC的無定形的(-)-順-FTC。在又一實(shí)施方案中本發(fā)明提供了含有無定形(-)-順-FTC和可藥用載體的藥物組合物。
定義本文所用的“基本上純的”一詞，當(dāng)用于FTC的一相或晶型時(shí)，是指FTC的一相或晶型的純度大于約95％。這意味著FTC的多晶型物或水合形式含有的任何其它化合物不多于約5％，在一項(xiàng)實(shí)施方案中，F(xiàn)TC的任何其它晶相或晶型(無論是外消旋物、(+)、(-)、順式或反式)的含量不多于約5％。在其它實(shí)施方案中，術(shù)語“基本上純的”是指FTC的相或晶型的純度大于約96％。在又一實(shí)施方案中，術(shù)語“基本上純”是指FTC的相或晶型的純度大于約97％或99％。
類似地，“基本上不含第二組分”在用于FTC的相或晶型時(shí)，是指FTC的相或晶型中第二組分的含量不大于約5％。更優(yōu)選的是，“基本上不含第二組分”一詞表示FTC的相或晶型中第二組分的含量不多于約4％，更優(yōu)選第二組分的含量不多于約3％或1％。
對(duì)于晶型的特征粉末X射線衍射峰位置，按照在±0.1°的容許誤差之內(nèi)的角度位置(2θ)報(bào)道。此容許誤差是由美國(guó)藥典1843-1844頁(1995)指定的。±0.1°的誤差打算在比較兩個(gè)粉末X射線衍射圖時(shí)使用。實(shí)際上，如果一張圖的某個(gè)衍射峰被指定了作為測(cè)定的峰位置±0.1°的一定的角度位置范圍(2θ)，而另一張圖的一個(gè)衍射峰被指定了作為測(cè)定的峰值位置±0.1°的另一角度位置范圍(2θ)，而且如果這些峰值范圍重疊，則這兩個(gè)峰被認(rèn)為有相同的角度位置(2θ)。例如，如果一張圖的衍射峰經(jīng)測(cè)定位于5.20°，對(duì)比較來說，容許誤差使該峰值可被指定在5.10°-5.30°的范圍。若是另一衍射圖的對(duì)照峰經(jīng)測(cè)定位于5.35°，對(duì)比較來說，容許誤差使該峰被指定在5.25°-5.45°的范圍。因?yàn)閮蓚€(gè)峰位范圍之間存在重疊，故比較的兩個(gè)峰被認(rèn)為有相同的角度位置(2θ)。
在整篇說明書中，“含有”一詞或其變型，例如“包含”或“含”，應(yīng)理解為包括所述的要素、整體或步驟，或要素組、整體組或步驟組，而不排除任何其它的要素、整體或步驟，或要素組、整體組或步驟組。
實(shí)施例材料和方法除非另外說明，所有試驗(yàn)中的(-)-順-FTC均通過兩批(-)-順-FTC如下組合和處理得到。在燒瓶?jī)?nèi)裝入1109g(-)-順-FTC和2750ml乙酸乙酯。將該漿體在室溫下攪拌2小時(shí)，過濾并用550ml乙酸乙酯洗。將濾餅在真空烘箱中于50℃和約2mmHg柱下干燥。所有溶劑均是HPLC級(jí)，使用前未再純化。起始物(-)-順-FTC的HPLC分析指示純度為98.8％。
示差掃描量熱法(DSC)DSC實(shí)驗(yàn)用以下儀器之一進(jìn)行用一臺(tái)TA Instruments DSC 2920(帶有冷凍設(shè)備)進(jìn)行DSC研究。將約5 mg樣品放入密封的鋁盤內(nèi)。DSC池用30ml/分的氮吹洗。除非另外說明，加熱速度為10℃/分。溫度校正和熱流動(dòng)校正用銦標(biāo)準(zhǔn)在同一實(shí)施條件下進(jìn)行。
用裝有數(shù)據(jù)分析器(STARe，Mettler Instrument)的MettlerDS30(Mettler Instrument，Hightstowm，NJ)進(jìn)行DSC測(cè)定。將樣品(約2-5mg)密封在標(biāo)準(zhǔn)的40μL鋁盤中，盤的蓋上穿一個(gè)孔。使用該樣品類型的空盤作為對(duì)照。將樣品在1-10℃/分下掃描，并用50mL/分的干燥氮?dú)獯迪?。此DSC進(jìn)行熱流動(dòng)和溫度校正。
熱重量分析(TGA)TGA研究用TA Instruments TGA 2950進(jìn)行。將大約5mg樣品放入開口鉑盤中，以10℃/分的加熱速度對(duì)樣品加熱。
變溫PXRD衍射儀(XDS 2000，Scintag，Sunnyvale，CA)包括一個(gè)4-KW發(fā)電機(jī)(電壓45kV，電流40mA)，銅陽極管，液氮冷卻的Ge檢測(cè)器(GLP-10195/07-S，EG & G ORTEC，Oak Ridge，TN)，數(shù)據(jù)分析器(Micro Vax 3100，Digital Equipment Corporation，Ontario，Canada)，加熱臺(tái)(Scintag)和溫度控制器(Microstar，Research Inc.，Minneapolis，MN)。將樣品以薄層形式放入樣品座內(nèi)，以每分鐘1°的速度掃描，不旋轉(zhuǎn)。
熱臺(tái)顯微鏡(HSM)用一臺(tái)裝有Mettlor-Toledo FP82HT熱臺(tái)的Olympus BX60顯微鏡進(jìn)行偏振光顯微鏡觀察。一薄層樣品放在載片上，以10℃/分的速度加熱。受熱情況用ImagePro軟件記錄。
重結(jié)晶法將約5g(-)-順-FTC放在園底燒瓶中，在155-160℃的溫度下攪拌加熱30分鐘。在環(huán)境條件下將燒瓶?jī)?nèi)的樣品冷卻至室溫。
平衡溶解度為得到平衡溶解度值，用過量的固體在具塞燒瓶中于控溫水浴內(nèi)在25℃搖動(dòng)52小時(shí)。平衡后用熱臺(tái)顯微鏡和PXRD鑒定殘余固體物質(zhì)。將上清液經(jīng)0.45μm濾膜過濾，然后稀釋用于HPLC分析。
研磨(-)-順-FTC在Fitzpatrick磨中以高速(4000RPM)研磨，前向錘磨，000-級(jí)篩。藥物通過濾器一次并收集在塑料袋中。
水合物形成在50℃下配制I型的過飽和溶液。將此溶液冷卻至室溫并攪拌約2小時(shí)。沉淀的固體抽氣過濾并空氣干燥。將該固體用HPLC、DSC、PXRD和TGA分析。此分析表明該固體是(±)-順-FTC的倍半水合物。
結(jié)晶將(-)-順-FTC溶于以下溶劑之一甲醇、乙酸乙酯、水、四氫呋喃和丙酮。每種懸浮液都煮沸約15分鐘，立即經(jīng)0.45μm尼龍濾膜過濾。在室溫下攪拌清液直至結(jié)晶。在結(jié)晶時(shí)，將懸浮液過濾以收集濾餅。將濾餅置于玻璃皿內(nèi)，蓋上無纖維屑的紙巾，在通風(fēng)櫥內(nèi)于環(huán)境條件下放置2天。
實(shí)施例1I型和II型(-)-順-FTC的DSC鑒定在10、1、2和5℃/分的加熱速度下，觀察I型(-)-順-FTC多晶型物的受熱情況。這些DSC熱分析圖分別示于圖1、2、3和4中。樣品大小分別為6.8400mg，5.290mg，5.0430mg或5.1500mg。
在151℃的吸熱相應(yīng)于I型(-)-順-FTC的熔化溫度。在所研究的所有加熱速度下均存在此吸熱峰。與此相的熔體相關(guān)的熔化熱為25KJ/mol。這一熔化之后是重結(jié)晶形成熔點(diǎn)更高的II型固體。高溫吸熱峰(162℃)的存在取決于加熱速度。具體地說，隨著加熱速度減小，出現(xiàn)高溫吸熱峰的幾率升高。另外，高溫吸熱峰的熔化熱值隨加熱速度減小而增加。這些觀察與加熱速度較慢時(shí)液體重結(jié)晶的程度較大這一事實(shí)相一致。這一依賴于加熱速度的吸熱表明I型在151℃熔化后會(huì)發(fā)生重結(jié)晶，而形成的晶體在約162℃時(shí)熔化。在162℃熔化的相被稱作“II型(-)-順-FTC”。
實(shí)施例2II型和III型(-)-順-FTC的DSC鑒定利用DSC觀察(I)型(-)-順-FTC在熔化和隨后冷卻至室溫時(shí)的熱量情況。將5.5500mgI型(-)-順-FTC樣品加熱至160℃，這剛好在I型的熔化溫度之上，然后冷卻到25℃。當(dāng)采用10℃/分的加熱速度在DSC中重新加熱時(shí)，I型(-)-順-FTC在151℃時(shí)的吸熱不出現(xiàn)。然而，如圖5所示，在102℃和162℃處出現(xiàn)了吸熱峰。102℃的吸熱是如圖6所示的III型(-)-順-FTC向II型(-)-順-FTC的固態(tài)轉(zhuǎn)變。在高于和低于102℃轉(zhuǎn)變溫度下收集的PXRD數(shù)據(jù)(圖7和9)證實(shí)了該DSC解釋。在162℃的吸熱是II型(-)-順-FTC的熔化。HPLC證實(shí)加熱未引起效能變化。
實(shí)施例3無定形(-)-順-FTC的DSC鑒定將7.315mg的I型FTC在DSC試驗(yàn)中以5℃/分的速度加熱至180℃，然后以-20℃/分將樣品驟冷至-20℃。此樣品在以10℃/分重新加熱時(shí)顯示出基線移動(dòng)，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為～67℃，這一基線移動(dòng)在加熱和冷卻循環(huán)中均存在，證實(shí)它是由于玻璃化轉(zhuǎn)變。無定形(-)-順-FTC的DSC熱分析圖包括在圖15內(nèi)。
實(shí)施例4I、II和III型(-)-順-FTC的HSM觀察基于DSC分析期間觀察到的熱量變化對(duì)I、II、III型的指認(rèn)和HSM觀察相一致。在顯微鏡下，I型物質(zhì)在室溫下看起來為片狀。在10℃/分下加熱至160℃時(shí)，I型熔化成透明的液體。在將該液體冷卻時(shí)，由熔體中析出針形結(jié)晶，其外觀比I型要黑。重新加熱時(shí)，這些針狀物發(fā)出雙折射變化，在約102℃開始，約115℃結(jié)束。該針形物最終在166℃熔化。
實(shí)施例5研磨對(duì)晶型的影響制備了兩批研磨的I型(-)-順-FTC一批以研杵和缽用手研磨5分鐘，另一批在Fitzpatrick磨中研磨。雖未作定量測(cè)定，但光學(xué)顯微鏡觀察表明，手研磨的(-)-順-FTC的粒度看來最小，其次是用Fitzpatrick得到的，然后是未研磨的(-)-順-FTC。用Fitzpatrick磨研磨的樣品和未經(jīng)研磨的(-)-順-FTC的DSC曲線只在151℃有一個(gè)吸熱峰。手研磨的(-)-順-FTC在151℃和162℃有兩個(gè)吸熱峰。手研磨的(-)-順-FTC在室溫下的PXRD圖與I型的相同，表明在DSC實(shí)驗(yàn)期間發(fā)生從I型到II型的轉(zhuǎn)變?？傊@些數(shù)據(jù)表明，當(dāng)從I型出發(fā)時(shí)，按照所述條件研磨不影響(-)-順-FTC的晶型。
實(shí)施例6熱對(duì)晶型的影響III型在25℃和95℃的PXRD圖示于圖9。但是，此樣品在120℃下得到的PXRD圖與在95℃得到的圖不同。PXRD圖在這一溫度范圍內(nèi)的變化與由DSC分析得到的在約102℃處的吸熱峰(圖6)是一致的，并證實(shí)了102℃的吸熱是由固態(tài)轉(zhuǎn)變或晶體結(jié)構(gòu)的變化引起的。
在120℃測(cè)得的PXRD圖與在160℃測(cè)得的相同。然而，在樣品冷卻回到25℃時(shí)，PXRD圖與III型(-)-順-FTC的相同。在102℃以上存在并在162℃熔化的晶型經(jīng)鑒定為II型。I型物質(zhì)的PXRD圖直到其熔化溫度151℃不發(fā)生變化。
實(shí)施例7熱力學(xué)穩(wěn)定性分析表1總結(jié)了I、II和III(-)-順-FTC的熔化數(shù)據(jù)。根據(jù)這一數(shù)據(jù)確定了I型和II型間的熱力學(xué)關(guān)系。這些晶型是互變相關(guān)的，計(jì)算出的轉(zhuǎn)變溫度為130℃。
表I(-)-順-FTC的四種晶型的轉(zhuǎn)變溫度數(shù)據(jù)

*III型不發(fā)生熔化而是在約112℃發(fā)生固態(tài)轉(zhuǎn)變，因此熔化熱未知。
這些晶型之間的熱力學(xué)穩(wěn)定性關(guān)系圖示于圖14中。
實(shí)施例8溶解度由圖14顯然可見，低于130℃時(shí)，I型是最穩(wěn)定相。因此，在130℃以下，I型是溶解最少的相。I型在25℃下在水中的平衡溶解度為0.482M(119mg/mL)。溶解度數(shù)值大于100mg/mL的化合物被認(rèn)為是高度可溶的，I型(-)-順-FTC屬于這一范疇。本申請(qǐng)中所述的其它晶型的(-)-順-FTC的溶解度比I型更大。
實(shí)施例9結(jié)晶研究用于所有結(jié)晶研究的(-)-順-FTC起始物，根據(jù)PXRD測(cè)定，均為I型(-)-順-FTC。I型(-)-順-FTC自水、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯和丙酮的溶液中重結(jié)晶。所有得自重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)的樣品均用PXRD和DSC分析。自乙酸乙酯和丙酮中結(jié)晶的(-)-順-FTC在151℃和162℃顯示吸熱峰，而且PXRD圖與I型(-)-順-FTC的相同。
在50℃制備I型的過飽和溶液(0.5g/mL)，然后將該溶液冷卻至室溫并攪拌2小時(shí)。沉淀出的固體經(jīng)抽氣過濾和空氣干燥。對(duì)該固體進(jìn)行HPLC、DSC、PXRD和TGA分析。此實(shí)驗(yàn)指示該固體是(±)-順-FTC的倍半水合物。該倍半水合物在25℃下的平衡溶解度為0.34M(93mg/mL)。其DSC熱分析圖示于圖12中。在低溫時(shí)的大的吸熱是由于(±)-順-FTC倍半水合物失去水化水，這由TGA(圖13)得到證實(shí)。190℃的吸熱是由于脫水的水合物熔化。該脫水的水合物隨后被指定一個(gè)特有的約190℃的熔化溫度(圖12)。對(duì)于該脫水的水合物還收集了特有的PXRD圖(見圖11)。
藥物組合物患有HIV和HBV的人可以通過向該患者施用與可藥用載體或稀釋劑一起存在的有效數(shù)量的本發(fā)明各種化合物(即，I、II和III型(-)-順-FTC、外消旋的順-FTC倍半水合物及外消旋的順-FTC倍半水合物的脫水形式)，或其前藥或鹽，得到治療。該活性可以通過任何合適的途徑，例如，口服、非腸道或靜脈內(nèi)，以液體或固體形式給藥。
用于HIV或HBV的化合物的優(yōu)選劑量為每天每kg體重1-75mg，優(yōu)選1至50或20mg，更一般的是每天每kg服藥者體重0.1至約100mg?？伤幱名}和前藥的有效劑量范圍可以根據(jù)要釋出的母體核苷的重量計(jì)算。如果鹽或前藥本身具有活性，則有效劑量可以用鹽或前藥的重量如上估算，或按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法估算。
化合物可以方便地以任何合適劑型的單元形式給藥，包括但不限于每單位劑型含7-3000mg，優(yōu)選70-1400mg活性成分。50-1000mg的口服劑型通常是合適的。
最好是活性組分的給藥能實(shí)現(xiàn)約0.2-70μm、優(yōu)選1.0-10μm的活性化合物峰值血漿濃度。這可以通過例如靜脈注射0.1-5％的活性組分溶液(任選地在鹽水中)或以活性組分大丸劑的形式給藥來達(dá)到。
活性化合物在藥物組合物中的濃度取決于該藥物的吸收、失活和排泄速度，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的其它因素。應(yīng)當(dāng)指出，劑量值還隨要減輕的病癥的嚴(yán)重程度而變。還要清楚，對(duì)于任何特定的對(duì)象，具體的劑量方案應(yīng)根據(jù)個(gè)別需要和管理或指導(dǎo)組合物給藥的人士的專業(yè)判斷而隨時(shí)調(diào)整，而且上述的濃度范圍只是示例性的，并非是要限制要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵱??；钚越M分可以一次用藥，也可以分成多個(gè)較小劑量以不同的時(shí)間間隔用藥。
活性化合物的一種優(yōu)選的給藥方式是口服。口服組合物一般包括惰性稀釋劑或可食性載體。它們可以包封在明膠膠囊中或壓制成片劑。就經(jīng)口的治療給藥而言，可以將活性化合物與賦形劑摻混并以片劑、錠劑或膠囊劑的形式使用。可以包含藥學(xué)上相容的粘合劑和/或輔助物質(zhì)作為組合物的一部分。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等可以含有任何以下成分或類似本質(zhì)的化合物粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖；崩解劑，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂或Sterotes；滑動(dòng)劑，例如膠體二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或者風(fēng)味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或桔子香精。當(dāng)劑量單元形式是膠囊時(shí)，除了上述類型的物質(zhì)以外，還可以含一種液態(tài)載體，例如脂肪油。此外，劑量單元形式可以含有調(diào)節(jié)劑量單元物理形式的其它物質(zhì)，例如糖、蟲膠或其它腸溶劑的包衣。
化合物可以作為酏劑、懸浮劑、漿劑、糯米紙囊劑、咀嚼劑等的一個(gè)組分給藥。漿劑中除活性化合物外，還可含有蔗糖作為甜味劑，以及一些防腐劑、染料和著色劑以及香料。
化合物或其可藥用的前藥或鹽也可以與不損害所期望作用的其它活性物質(zhì)，或與補(bǔ)充所期望作用的物質(zhì)混合，例如抗生素，抗真菌劑，消炎劑，或其它抗病毒劑，包括其它的核苷化合物。用于非腸道、皮內(nèi)、皮下或局部旋用的溶液劑或懸浮劑可以包括以下組分無菌的稀釋劑，例如注射用水、鹽溶液、不揮發(fā)性油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它的合成溶劑；抗菌劑，例如苯甲醇或羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩沖劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用于調(diào)節(jié)滲透壓的試劑，例如氯化鈉或葡萄糖。非腸道制劑可以封裝在安瓿瓶、一次性針管或由玻璃或塑料制成的多劑量小瓶中。
如果靜脈內(nèi)給藥，優(yōu)選的載體是生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。
在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性化合物是與保護(hù)該化合物不被身體快速排除的載體一起配制，例如控釋制劑，包括植入劑和微膠囊釋放體系?？梢允褂每缮锝到獾摹⑸锵嗳莸木酆衔?，例如乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚酐、聚羥基乙酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。這些制劑的制備方法對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。這些材料也可以由AlzaCorporation購(gòu)得。
脂質(zhì)體懸浮液(包括以帶有病毒抗原的單克隆抗體的受感染細(xì)胞為目標(biāo)的脂質(zhì)體)也優(yōu)選作為可藥用載體。它們可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如美國(guó)專利4,522,811(在本申請(qǐng)中全文引用作為參考)中所述的方法制備。例如，脂質(zhì)體制劑可以制備如下將合適的脂質(zhì)(例如硬脂酰磷脂酰乙醇胺，硬脂酰磷脂酰膽堿，花生酰磷脂酰膽堿和膽固醇)溶于無機(jī)溶劑中然后蒸發(fā)，在容器的表面上留下干燥的脂質(zhì)薄膜。然后向容器中加入活性化合物或其一磷酸鹽、二磷酸鹽和/或三磷酸鹽衍生物的水溶液。用手旋動(dòng)容器使脂質(zhì)脫離容器邊壁并將脂質(zhì)聚集體分散，從而得到脂質(zhì)體懸浮液。
在整篇申請(qǐng)中，引用了各式各樣的出版物。這些出版物的公開內(nèi)容都全文并入本申請(qǐng)作為參考，以便更充分地描述本發(fā)明所屬領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)。
對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，顯然可以在不偏離本發(fā)明的范圍或精神的情況下對(duì)本發(fā)明作出各種修改和變動(dòng)。根據(jù)這里公開的對(duì)說明書的討論和本發(fā)明的實(shí)施，本發(fā)明的其它實(shí)施方案對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。本說明書和實(shí)施例應(yīng)被看作僅供示例說明，本發(fā)明的真正范圍和精神由以下的權(quán)利要求表明。
權(quán)利要求
1.(-)-順-FTC的一種多晶型化合物，其中該化合物在粉末X射線衍射圖中顯示以下角度位置(2θ)的特征峰a)14.7°±0.1°，16.7°±0.1°，19.6°±0.1°，21.1°±0.1°，21.8°±0.1°，24.6°±0.1°，和25.6°±0.1°(II型(-)-順-FTC)；或b)14.5°±0.1°，16.7°±0.1°，19.6°±0.1°，20.4°±0.1°，21.4°±0.1°，21.7°±0.1°，25.2°±0.1°，和26.2°±0.1°(III型(-)-順-FTC)。
2.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是II型(-)-順-FTC。
3.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是III型(-)-順-FTC。
4.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是基本上純的II型(-)-順-FTC。
5.權(quán)利要求4的化合物，該化合物的純度至少為97％。
6.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是基本上純的III型(-)-順-FTC。
7.權(quán)利要求6的化合物，該化合物的純度至少為97％。
8.一種含有(-)-順-FTC的多晶型化合物和可藥用載體的藥物組合物，其中該化合物在粉末X射線衍射圖中顯示以下角度位置(2θ)的特征峰a)14.7°±0.1°，16.7°±0.1°，19.6°±0.1°，21.1°±0.1°，21.8°±0.1°，24.6°±0.1°，和25.6°±0.1°(II型(-)-順-FTC)；或b)14.5°±0.1°，16.7°±0.1°，19.6°±0.1°，20.4°±0.1°，21.4°±0.1°，21.7°±0.1 °，25.2°±0.1°，和26.2°±0.1°(III型(-)-順-FTC)。
9.用包括以下步驟的方法制備的一種(-)-順-FTC的多晶型物a)將I型(-)-順-FTC熔化，和b)將熔化的(-)-順-FTC重結(jié)晶，其中該I型(-)-順-FTC在粉末X射衍射圖中顯示以下角度位置(2θ)的特征峰14.1°±0.1°，19.9°±0.1°，20.2°±0.1°，20.6°±0.1°，21.0°±0.1°，22.4°±0.1°，28.5°±0.1°，29.5°±0.1°，和32.6°±0.1°。
10.權(quán)利要求9的(-)-順-FTC的多晶型物，其中該方法還包括將重結(jié)晶的FTC冷卻至低于約96℃。
11.利用包括將II型(-)-順-FTC多晶型物冷卻至低于約96℃的方法制備的(-)-順-FTC多晶型物，其中該II型多晶型物在粉末X射線圖中顯示以下角度位置(2θ)的特征峰14.7°±0.1°，16.7°±0.1°，19.6°±0.1 °，21.1°±0.1°，21.8°±0.1°，24.6°±0.1°，和25.6°±0.1°。
12.利用包括將III型(-)-順-FTC多晶型物加熱至高于約112℃的方法制備的(-)-順-FTC多晶型物，其中該III型多晶型物在粉末X射線圖中顯示以下角度位置(2θ)的特征峰14.5°±0.1°，16.7°±0.1°，19.6°±0.1°，20.4°±0.1°，21.4°±0.1°，21.7°±0.1°，25.2°±0.1°，和26.2°±0.1°。
13.一種制備(-)-順-FTC多晶型物的方法，包括a)將I型(-)-順-FTC熔化；和b)將熔化的(-)-順-FTC重結(jié)晶，其中該I型(-)-順-FTC在粉末X射線圖中顯示以下角度位置(2θ)的特征峰14.1°±0.1°，19.9°±0.1°，20.2°±0.1°，20.6°±0.1°，21.0°±0.1°，22.4°±0.1°，28.5°±0.1°，29.5°±0.1°，和32.6°±0.1°。
14.權(quán)利要求13的方法，其中該方法還包括將重結(jié)晶的FTC冷卻至低于約96℃。
15.一種制備(-)-順-FTC多晶型物的方法，包括將II型(-)-順-FTC多晶型物冷卻至低于約96℃，其中該II型多晶型物在粉末X射線圖中顯示以下角度位置(2θ)的特征峰14.7°±0.1°，16.7°±0.1°，19.6°±0.1°，21.1°±0.1°，21.8°±0.1°，24.6°±0.1°，和25.6°±0.1°。
16.一種制備(-)-順-FTC多晶型物的方法，包括將III型(-)-順-FTC多晶型物加熱至高于約112℃，其中該III型多晶型物在粉末X射線圖中顯示以下角度位置(2θ)的特征峰14.5°±0.1°，16.7°±0.1°，19.6°±0.1°，20.4°±0.1°，21.4°±0.1°，21.7°±0.1°，25.2°±0.1°和26.2°±0.1°。
17.用包括以下步驟的方法制備的(±)-順-FTC的一種晶型a)將第一種晶型的(±)-順-FTC溶于水中，和b)將溶解的(±)-順-FTC重結(jié)晶。18.權(quán)利要求17的(±)-順-FTC的晶型，其中該方法還包括將重結(jié)晶的(±)-順-FTC脫水。
19.權(quán)利要求17的(±)-順-FTC的晶型，其中第一種晶型的(±)-順-FTC以順-FTC的組合物形式存在，組合物中含有最高達(dá)98％的(+)或(-)型對(duì)映異構(gòu)體。
20.(±)-順-FTC倍半水合物。
21.基本上純形式的(±)-順-FTC倍半水合物。
22.純度至少為97％的(±)-順-FTC倍半水合物。
23.含有(±)-順-FTC倍半水合物和可藥用載體的藥物組合物。
24.脫水的(±)-順-FTC倍半水合物。
25.基本上純形式的脫水的(±)-順-FTC倍半水合物。
26.純度至少為97％的脫水的(±)-順-FTC倍半水合物。
27.含有脫水的(±)-順-FTC倍半水合物和可藥用載體的藥物組合物。
28.(±)-順-FTC的一種晶型，該晶型在粉末X射線衍射圖中顯示以下角度位置(2θ)的特征峰11.5°±0.1°，13.4°±0.1°，19.1°±0.1°，20.3°±0.1°，20.8°±0.1°，21.5°±0.1°，21.9°±0.1°，和30.9°±0.1°。
29.(±)-順-FTC的一種晶型，該晶型在粉末X射線衍射圖中顯示以下角度位置(2θ)的特征峰12.3°±0.1°，14.0°±0.1°，20.7°±0.1°，22.6°±0.1°，23.3°±0.1°，和25.5°±0.1°。
30.一種制備(±)-順-FTC的一種晶型的方法，包括a)將第一種晶型的(±)-順-FTC溶于水中，和b)將溶解的(±)-順-FTC重結(jié)晶。
31.權(quán)利要求30的方法，該方法還包括將重結(jié)晶的(±)-順-FTC脫水。
32.權(quán)利要求30的方法，其中(±)-順-FTC的第一種晶型以順-FTC的組合物形式，組合物中含最高達(dá)98％的(+)或(-)對(duì)映異構(gòu)體。
33.無定形的(-)-順-FTC。
34.基本上純形式的無定形(-)-順-FTC。
35.純度至少為97％的無定形(-)-順-FTC。
36.含有無定形(-)-順-FTC和可藥用載體的藥物組合物。
37.一種制備無定形(-)-順-FTC的方法，包括a)將(-)-順-FTC熔化，和b)將熔體驟冷以避免重結(jié)晶。
38.權(quán)利要求37的方法，其中還包括將無定形的(-)-順-FTC冷卻至低于約96℃。
39.一種治療HIV的方法，包括對(duì)感染HIV的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
40.一種治療HBV的方法，包括對(duì)感染HBV的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
41.一種治療HIV的方法，包括對(duì)感染HIV的患者施用治療有效量的(±)-順-FTC倍半水合物，脫水的(±)-順-FTC倍半水合物，或無定形的(-)-順-FTC。
42.一種治療HBV的方法，包括對(duì)感染HBV的患者施用治療有效量的(±)-順-FTC倍半水合物，脫水的(±)-順-FTC倍半水合物，或無定形的(-)-順-FTC。
43.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療HIV的藥物中的應(yīng)用。
44.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療HBV的藥物中的應(yīng)用。
45.(±)-順-FTC倍半水合物、脫水的(±)-順-FTC或無定形的(-)-順-FTC在制備用于治療HIV的藥物中的應(yīng)用。
46.(±)-順-FTC倍半水合物、脫水的(±)-順-FTC倍半水合物或無定形的(-)-順-FTC在制備用于治療HBV的藥物中的應(yīng)用。
47.一種藥物組合物，其中含有用于治療HIV的權(quán)利要求1化合物。
48.一種藥物組合物，其中含有用于治療HBV的權(quán)利要求1化合物。
49.一種藥物組合物，其中含有用于治療HIV的(±)-順-FTC倍半水合物，脫水的(±)-順-FTC倍半水合物或無定形的(-)-順-FTC。
50.一種藥物組合物，其中含有用于治療HBV的(±)-順-FTC倍半水合物，脫水的(±)-順-FTC倍半水合物或無定形的(-)-順-FTC。
51.一種用于治療HIV的含權(quán)利要求1化合物的藥物組合物。
52.一種用于治療HBV的含權(quán)利要求1化合物的藥物組合物。
53.一種用于治療HIV的藥物組合物，其中含有(±)-順-FTC倍半水合物，脫水的(±)-順-FTC倍半水合物或無定形的(-)-順-FTC。
54.一種用于治療HBV的藥物組合物，其中含有(±)-順-FTC倍半水合物，脫水的(±)-順-FTC倍半水合物或無定形的(-)-順-FTC。
55.含權(quán)利要求1化合物的藥物組合物在治療HIV中的應(yīng)用。
56.含權(quán)利要求1化合物的藥物組合物在治療HBV中的應(yīng)用。
57.含有(±)-順-FTC倍半水合物、脫水的(±)-順-FTC倍半水合物或無定形的(-)-順-FTC的藥物組合物在治療HIV中的應(yīng)用。
58.含有(±)-順-FTC倍半水合物、脫水的(±)-順-FTC倍半水合物或無定形的(-)-順-FTC的藥物組合物在治療HBV中的應(yīng)用。
全文摘要
提供了被稱作無定形(－)－FTC和II型及III型(－)－順－FTC的(－)－順－FTC固體相，它們?cè)赬射線粉末衍射圖、熱性質(zhì)和制備方法方面與I型不同。還提供了(±)－順－FTC(即，外消旋的順－FTC)的一種水合晶型及該水合物的脫水形式，類似地可根據(jù)X射線粉末衍射圖、熱性質(zhì)及制備方法與FTC的其它晶型區(qū)分。這些FTC晶型可用于制備其它晶型的FTC，或用于藥物組合物中。這些晶型的特別優(yōu)選的用途是用于治療HIV或乙型肝炎。
文檔編號(hào)A61P31/20GK1503796SQ02808285
公開日2004年6月9日 申請(qǐng)日期2002年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月1日
發(fā)明者K·R·法雷斯, D·勞, Y·胡, K R 法雷斯 申請(qǐng)人:三角藥品公司, 艾博特公司