專利名稱：替托司特多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的替托司特(tetomilast)晶體。
背景技術(shù)：
2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑(或6-[2_(3，4_ 二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)是已知的化合物。這種化合物被命名為替托司特。 替托司特具有活性氧抑制作用、細胞因子產(chǎn)生抑制作用、粘附(adhesion)抑制作用等，并對潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、哮喘等的治療有用(JP-A-5-51318(第W015]段，實施例 371)以及JP-A-10-15M37(第
和
段))。此外，替托司特作為針對慢性阻塞性肺部疾病的治療劑也有用(JP-A-2003-104890)。而且，這樣的替托司特晶體對熱和潮濕穩(wěn)定，并且在片劑的崩解特性和溶解特性方面極佳。例如，根據(jù)JP-A-5-51318的實施例371，通過使3，4_ 二乙氧基硫代苯甲酰胺與 2-(2-氯乙?；?-6-吡啶羧酸反應，然后使制得的替托司特粗產(chǎn)物從乙醇中再結(jié)晶來制備無水替托司特晶體(下文中被成為“無水替托司特B型晶體”)。此外，根據(jù)藥物化學雜志(Journalof Medicinal Chemistry)，1995，38，第 353-358頁，通過使3，4- 二乙氧基硫代苯甲酰胺與2-(2-溴乙酰基)_6_吡啶羧酸反應，然后水解制得的甲基6-[2-(3，4_ 二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸甲酯，接著使制得的替托司特粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中再結(jié)晶而制備所述無水替托司特B型晶體。但是，由于無水替托司特B型晶體具有引起堵塞的性質(zhì)，所以如果通過常規(guī)的再結(jié)晶方法制備上述無水替托司特B型晶體，那么在過濾過程中工作效率會明顯地下降。因此，難以工業(yè)化地大量制備無水替托司特B型晶體。因此，迫切需要開發(fā)新的替托司特晶體，該晶體有利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的為提供一種工業(yè)化地大量制備的新的替托司特晶體。為實現(xiàn)上述目的本發(fā)明人進行了深入研究。結(jié)果，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過在水性溶劑中攪拌無水替托司特B型晶體能夠制得一種新的能夠工業(yè)化大量生產(chǎn)的替托司特晶體，并發(fā)現(xiàn)采用適合的溶劑使上述替托司特晶體進一步再結(jié)晶，或者在將其混懸在特定溶劑中時同時進一步加熱，從而制得具有多種物理特性的替托司特晶體?；谶@些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明涉及下面的替托司特晶體和藥物組合物1、一種替托司特水合物晶體，該晶體具有與圖2中所示的粉末X-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射光譜。
2、一種無水替托司特A型晶體，該晶體具有與圖4中所示的粉末χ-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末χ-射線衍射光譜。3、一種無水替托司特C型晶體，該晶體具有與圖8中所示的粉末X-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射光譜。4、一種替托司特乙腈溶劑合物晶體，該晶體具有與圖10中所示的粉末X-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射光譜。5、一種混合物，該混合物由第2項所述的無水替托司特A型晶體和無水替托司特 B型晶體組成。6、一種藥物組合物，該藥物組合物包含選自由替托司特水合物晶體、無水替托司特A型晶體、無水替托司特C型晶體和替托司特乙腈溶劑合物晶體組成的組中的至少一種類型的替托司特晶體。7、根據(jù)第6項所述的藥物組合物，該藥物組合物為用于預防和/或治療胃腸道潰瘍的制劑；用于預防和/或治療心肌缺血疾病的制劑；用于預防和/或治療腦血管疾病的制劑；用于由移植、微循環(huán)衰竭等引起的紊亂的肝臟和腎臟功能的改善劑；或為用于預防和/或治療白塞氏病、皮膚血管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、惡性風濕病、關(guān)節(jié)炎、動脈硬化或糖尿病的制劑。8、根據(jù)第6項所述的藥物組合物，該藥物組合物為用于預防和/或治療慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素休克、ARDS、熱灼傷、哮喘、慢性心力衰竭、心肌梗塞、病毒性心肌炎的制劑；或為用于預防和/或治療缺血性再灌注異常、從SIRS (全身炎癥反應綜合征)到器官衰竭的轉(zhuǎn)變、多器官衰竭、炎癥性腸疾病、自身免疫病、轉(zhuǎn)移、移植過程中發(fā)生的免疫排斥、單克隆B細胞異常、多克隆B細胞異常、心房粘液瘤、Castleman綜合征(巨大淋巴結(jié)增生)、 原發(fā)性腎小球型腎炎、系膜增生型腎炎、癌癥惡病質(zhì)、Lermert淋巴瘤(淋巴上皮樣細胞淋巴瘤)、銀屑病、異位性皮炎、因AIDS形成的卡波西肉瘤、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、敗血病、炎性疾病或慢性阻塞性肺部疾病的制劑。9、根據(jù)第8項所述的藥物組合物，其中，所述炎癥性腸疾病為潰瘍性結(jié)腸炎或局限性回腸炎。10、根據(jù)第8項所述的藥物組合物，該藥物組合物為預防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的制劑。11、一種制備替托司特水合物的方法，該方法的特征在于，其包括在水性溶劑中攪拌無水替托司特B型晶體。12、一種制備無水替托司特A型晶體的方法，該方法的特征在于，其包括從通過將無水替托司特B型晶體溶解于溶劑中所形成的溶液中再結(jié)晶。13、根據(jù)第12項所述的方法，其中，所述溶劑為乙醇、丙酮或其中丙酮含量為40% 或更高的丙酮-水。14、一種制備無水替托司特A型晶體的方法，該方法的特征在于，其包括從通過將選自由替托司特水合物晶體、無水替托司特C型晶體和替托司特乙腈溶劑合物晶體組成的組中的至少一種類型的替托司特晶體溶解于溶劑中所形成的溶液中再結(jié)晶。15、根據(jù)第14項所述的方法，其中，所述溶劑為由水和至少一種選自由甲醇、乙醇、丙酮和四氫呋喃組成的組中的有機溶劑組成的混合溶劑。
16、一種制備無水替托司特C型晶體的方法，該方法的特征在于，其包括從通過將無水替托司特B型晶體溶解在溶劑中所形成的溶液中再結(jié)晶。17、根據(jù)第16項所述的方法，其中，所述溶劑為甲醇或乙醇。18、一種制備無水替托司特C型晶體的方法，該方法的特征在于，其包括從通過將選自由替托司特水合物晶體、無水替托司特A型晶體和替托司特乙腈溶劑合物晶體組成的組中的至少一種類型的替托司特晶體溶解于溶劑中所形成的溶液中再結(jié)晶。19、根據(jù)第18項所述的制備方法，其中，所述溶劑為甲醇或乙醇。20、一種制備替托司特乙腈溶劑合物晶體的方法，該方法的特征在于，其包括從通過將無水替托司特B型晶體溶解在乙腈中所形成的溶液中再結(jié)晶。21、一種制備無水替托司特乙腈溶劑合物晶體的方法，該方法的特征在于，其包括從通過將選自由替托司特水合物晶體、無水替托司特A型晶體和無水替托司特C型晶體組成的組中的至少一種類型的替托司特晶體溶解在溶劑中所形成的溶液中再結(jié)晶。22、一種制備由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物的方法，該方法的特征在于，其包括從通過將無水替托司特B型晶體溶解于溶劑中所形成的溶液中再結(jié)晶。23、根據(jù)第22項所述的方法，其中，所述溶劑為其中丙酮的體積含量為40% 95%的丙酮-水。24、一種制備由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物的方法，該方法的特征在于，其包括從通過將選自由替托司特水合物晶體、無水替托司特A型晶體、替托司特乙腈溶劑合物晶體和無水替托司特C型晶體組成的組中的至少一種類型的替托司特晶體溶解在溶劑中所形成的溶液中再結(jié)晶。25、根據(jù)第對項所述的方法，其中，所述溶劑為其中丙酮的體積含量為40% 95%的丙酮-水。在本發(fā)明中，使用的術(shù)語“新的替托司特晶體”是指替托司特水合物晶體、無水替托司特A型晶體、無水替托司特C型晶體、替托司特乙腈溶劑合物晶體和無水替托司特A型晶體與無水替托司特B晶體的混合物。此外，在本發(fā)明中，使用的術(shù)語“替托司特晶體”僅指所述新的替托司特晶體和已知為替托司特晶體的無水替托司特B型晶體的總名稱。


圖1為顯示在實施例5(1)中制得的替托司特水合物晶體的熱重量分析/差熱分析的圖；圖2為顯示在實施例5(1)中制得的替托司特水合物晶體的粉末X-射線衍射的圖；圖3為顯示在實施例1 (1)中制得的無水替托司特A型晶體的熱重量分析/差熱分析的圖；圖4為顯示在實施例1⑴中制得的無水替托司特A型晶體的粉末X-射線衍射的圖；圖5為顯示在實施例1 O)中制得的無水替托司特B型晶體的熱重量分析/差熱分析的圖；圖6為顯示在實施例1 (2)中制得的無水替托司特B型晶體的粉末X-射線衍射的圖；圖7為顯示在實施例2中制得的無水替托司特C型晶體的熱重量分析/差熱分析的圖；圖8為顯示在實施例2中制得的無水替托司特C型晶體的粉末X-射線衍射的圖；圖9為顯示在實施例3中制得的替托司特乙腈溶劑合物晶體的熱重量分析/差熱分析的圖；圖10為顯示在實施例3中制得的替托司特乙腈溶劑合物晶體的粉末X-射線衍射的圖；圖11為顯示在實施例4(1)中制得的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B 型晶體組成的混合物的熱重量分析/差熱分析的圖；圖12為顯示在實施例4(1)中制得的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B 型晶體組成的混合物的粉末χ-射線衍射的圖；圖13為顯示在實施例4( 中制得的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B 型晶體組成的混合物的熱重量分析/差熱分析的圖；圖14為顯示在實施例4( 中制得的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B 型晶體組成的混合物的粉末χ-射線衍射的圖。
具體實施例方式替托司特水合物晶體本發(fā)明的替托司特水合物晶體包括含0. 5 3分子結(jié)晶水的晶體。在本發(fā)明的替托司特水合物晶體中，含一分子結(jié)晶水的晶體具有下面(1) (3)中描述的物理化學性質(zhì)(1)該含一分子結(jié)晶水的晶體具有與圖1中所示的熱重量分析/差熱分析(溫度上升速度/分鐘)吸熱曲線實質(zhì)上相同的吸熱曲線。具體而言，該含一分子結(jié)晶水的晶體的特征在于其在189°C左右有吸熱峰并在102°C左右有寬的峰。(2)該含一分子結(jié)晶水的晶體具有與圖2中所示的粉末X-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射光譜。具體而言，其在2 θ =10.6°、12.9° ,21. 1°、22. 3°和 25.0°處具有特征性峰。(3)該含一分子結(jié)晶水的晶體在其IR(KBr)光譜中在3516、3433、1742、1709、 1587、1472、1267、1143、1040、758和716cm_1處具有明顯的紅外吸收帶。制備替托司特水合物晶體的方法通過在水性溶劑中攪拌已知的無水替托司特B型晶體或由下述方法制得的無水替托司特B型晶體能夠制得本發(fā)明的替托司特水合物晶體。上述水性溶劑是通過將如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或甲乙酮的有機溶劑與水混合制得的混合溶劑。該混合溶劑的實例可以包括甲醇-水(甲醇的體積含量為10% 80% )、 乙醇-水(乙醇的體積含量為10% 70% )、異丙醇-水(異丙醇的體積含量為10% 60% )、丙酮-水(丙酮的體積含量為10% 80% )和甲乙酮-水(甲乙酮的體積含量為10% 80%)。這些溶劑中，特別優(yōu)選丙酮-水(丙酮的體積含量為10% 60%)和甲乙酮-水(甲乙酮的體積含量為10% 60%)。更優(yōu)選丙酮-水(丙酮的體積含量為35% 55% )。不限制水性溶劑的用量。對于Ig無水替托司特B型晶體，其用量至少為10mL，并優(yōu)選為10 50mL。不特別限制攪拌溫度。該溫度優(yōu)選約為10°C 35°C，并更優(yōu)選約為20°C 30°C。 攪拌時間優(yōu)選約為5分鐘 3小時，并更優(yōu)選約為30 90分鐘。此外，當由無水替托司特B型晶體制備替托司特水合物晶體時，優(yōu)選使通過上述方法單獨制備的替托司特水合物晶體在混懸液中作為晶種存在。不特別限制加入晶種的時間。優(yōu)選在攪拌前或攪拌過程中加入該晶種。可以通過如過濾、濃縮或提取的分離操作來分離制得的替托司特水合物晶體。而且，分離后，可以通過已知方法對分離出的晶體進行干燥處理。此外，通過已知的純化操作能夠純化該晶體。這樣制得的替托司特水合物晶體具有95%或更高的純度，并且使用普通的粉碎機(例如，微粉碎機(atomizer))就能夠?qū)⑵浞鬯?。因此，能夠制備適于制劑的具有10 50 μ m的平均粒度和80 μ m或更小的90%累積粒度的替托司特粉碎的產(chǎn)物。無水替托司特B型晶體無水替托司特B型晶體具有在下面(4) (6)中描述的物理化學性質(zhì)(4)無水替托司特B型晶體具有與在圖5中顯示的熱重量分析/差熱分析(溫度上升速度/分鐘)吸熱曲線實質(zhì)上相同的吸熱曲線。具體而言，這樣的無水替托司特B型晶體的特征在于其在177°C左右和188°C左右有吸熱峰。(5)該無水替托司特B型晶體具有與圖6中所示的粉末X-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射光譜。具體而言，其在2 θ =4.1°、8. 1°、11.9° ,16. 1°和Μ. 2° 處具有特征性峰。(6)該無水替托司特B型晶體在其IR(KBr)光譜中在3298、3090、1744、1593、 1474、1348、1269、1132、1045、762和706cm"1處具有明顯的紅外吸收帶。通過JP-A-5-51318或藥物化學雜志，1995，38，第353-358頁中描述的方法能夠制備所述無水替托司特B型晶體。此外，可以通過在加熱下同時攪拌以使其回流的溶劑中完全溶解新的替托司特晶體，然后使制得的溶液靜置冷卻來制備無水替托司特B型晶體。在本發(fā)明中，這樣的新的替托司特晶體可以單獨使用或者作為由兩種或多種晶體組成的混合物使用。溶劑的實例可以包括異丙醇、乙酸乙酯及其混合溶劑。只要在加熱并同時攪拌以使其回流下能夠完全溶解新的替托司特晶體，不特別限制溶劑的用量。就異丙醇而言，對于Ig新的替托司特晶體，其用量優(yōu)選為70 600mL。就乙酸乙酯而言，對于Ig新的替托司特晶體，其用量優(yōu)選為30 300mL。當使用由異丙醇和乙酸乙酯組成的混合溶劑時，以任意給定的比例將異丙醇與乙酸乙酯混合，并且可以調(diào)節(jié)該混合溶劑的用量以便在加熱并同時攪拌以使其回流下完全溶解新的替托司特晶體。經(jīng)過約5分鐘至1小時將制得的溶液冷卻至約30°C，或者將其自然冷卻，從而制得無水替托司特B型晶體。此外，該混懸液經(jīng)過靜置冷卻后，可以在10°C或更低的溫度下，并且優(yōu)選在約o°c 10°C的溫度下將其冷卻。通過這樣操作，以高產(chǎn)率制得無水替托司特 B型晶體。而且，也可以通過使堿性化合物作用于新的替托司特晶體從而形成鹽，并將該鹽溶解于合適的水性溶劑中，然后向制得的溶液中加入合適的酸來制備這樣的無水替托司特 B型晶體。堿性化合物的實例可以包括碳酸鹽、堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物。其中，特別優(yōu)選堿金屬氫氧化物。碳酸鹽的實例可以包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。堿金屬氫氧化物的實例可以包括氫氧化鈉和氫氧化鉀。堿土金屬氫氧化物的實例可以包括氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂。這些化合物可以單獨使用也可以作為兩種或多種化合物的混合物使用。其中，特別優(yōu)選氫氧化鉀和氫氧化鈉。不特別限制堿性化合物的加入量。對于1當量要被處理的新的替托司特晶體，堿性化合物的加入量通常為1當量或更多，并且優(yōu)選約為1 1. 5當量。上述酸的實例可以包括如鹽酸、硫酸和氫溴酸的無機酸。對于上述使用的堿性化合物，酸的加入量通常為1當量(中和量)或更多，并且優(yōu)選約為1 1. 5當量。在此使用的水性溶劑的實例可以包括上述在制備替托司特水合物晶體的方法中的那些溶劑。其中，特別優(yōu)選丙酮-水(丙酮的體積含量為30% 70%)。不限制水性溶劑的用量。對于Ig新的替托司特晶體，水性溶劑的用量為5mL或更多，優(yōu)選為5 300mL，并且更優(yōu)選為30 70mL。當加入酸時，溶液的溫度優(yōu)選為10°C 30°C。通過酸的加入將溶液轉(zhuǎn)化成混懸液。因此，通常在10°C或更低，并優(yōu)選在0°C 10°C的溫度下冷卻該混懸液，從而有效地提取無水替托司特B型晶體。此外，將這些方法應用于無水替托司特B型晶體，從而制得高純度的無水替托司特B型晶體。無水替托司特A型晶體無水替托司特A型晶體具有在下面(7) (9)中描述的物理化學性質(zhì)(7)該無水替托司特A型晶體具有與圖3中顯示的熱重量分析/差熱分析(溫度上升速度/分鐘)吸熱曲線實質(zhì)上相同的吸熱曲線。具體而言，該無水替托司特A型晶體的特征在于其在188°C左右有吸熱峰。(8)該無水替托司特A型晶體具有與圖4中顯示的粉末X-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射光譜。具體而言，其在2Θ =10.5°、13.1°、18.4°、21.9°和 25.8°處具有特征性峰。(9)該無水替托司特A型晶體在其IR(KBr)光譜中在3306、3084、1746、1593、 1474、1348、1271、1132、1045、758和704cm"1處具有明顯的紅外吸收帶。制備無水替托司特A型晶體的方法通過從溶液中再結(jié)晶能夠制得無水替托司特A型晶體，該溶液通過在適合的溶劑中溶解已知的無水替托司特B型晶體或由上述方法制得的無水替托司特B型晶體來制備。能夠在此處使用的上述溶劑的實例可以包括乙醇、丙酮和丙酮-水(丙酮的體積含量為40%或更多)。其中，特別優(yōu)選丙酮-水(丙酮的體積含量為40%或更多)。
只要在加熱并同時攪拌以使其回流下能夠完全溶解無水替托司特B型晶體，不特別限制溶劑的用量。就乙醇而言，對于Ig無水替托司特B型晶體，其用量優(yōu)選為70 400mL。就丙酮而言，對于Ig上述無水替托司特B型晶體，其用量優(yōu)選為30 120mL。就丙酮-水(丙酮的體積含量為40% 80% )而言，對于Ig上述無水替托司特B型晶體，其用量優(yōu)選為30 500mL。優(yōu)選在加熱并同時攪拌以使其回流的溶劑中溶解所述無水替托司特B型晶體。此時，不特別限制加熱溫度。加熱溫度通常約為40°C 85°C，并且優(yōu)選約為55°C 80°C。這樣溶解后，使制得的溶液的溫度下降，這樣本發(fā)明的無水替托司特A型晶體就能夠結(jié)晶。不特別限制溫度下降速度。例如，當使用乙醇作為溶劑時，其溫度下降速度優(yōu)選為 0.8°C/分鐘或更慢。此外，當使用丙酮-水(丙酮的體積含量為40%或更多)作為溶劑時，其溫度下降速度優(yōu)選為0. 40C /分鐘或更慢。通過將溫度下降速度設定在這樣的范圍內(nèi)，能夠更有效地制備本發(fā)明的無水替托司特A型晶體。當使用丙酮-水(丙酮的體積含量為40%或更多)作為溶劑時，將上述溶液保持在40°C 50°C達60分鐘或更長時間，然后將其冷卻，這樣無水替托司特A型晶體能夠結(jié)晶。在上述冷卻過程中溫度下降速度并不特別影響無水替托司特A型晶體的結(jié)晶。此外，在這樣的溫度下降過程中，當溫度保持在如40 V 50°C、30 V 40°C、 15°C 25°C或0°C 10°C的幾個溫度范圍內(nèi)時，攪拌溶液約30分鐘至5小時，這樣溫度可以以階梯式的方式下降。在這樣的階梯式溫度下降方法中，在40°C 50°C的溫度下，可以加入已經(jīng)單獨制備的無水替托司特A型晶體作為晶種。而且，通過使用新的替托司特晶體(不包括無水替托司特A型晶體)代替已知的無水替托司特B型晶體，并從將上述新的替托司特晶體溶解在合適的溶劑中所形成的溶液中再結(jié)晶來制備所述無水替托司特A型晶體。具體而言，通過從將選自由替托司特水合物晶體、無水替托司特C型晶體和替托司特乙腈溶劑合物晶體組成的組中的至少一種類型的替托司特晶體溶解在合適的溶劑中所形成的溶液中再結(jié)晶來制備無水替托司特A型晶體。在此，新的替托司特晶體單獨使用或者作為由兩種或多種晶體組成的混合物使用。通過使已知的無水替托司特B型晶體或新的替托司特晶體(不包括無水替托司特 A型晶體)在水性溶劑(水的體積含量為90%或更少)中混懸，然后攪拌該混懸液也能夠制備上述無水替托司特A型晶體。能夠在此使用的水性溶劑的實例可以包括將如甲醇、乙醇、丙酮或四氫呋喃的對水具高相容性的有機溶劑與水混合形成的混合溶劑。具體而言，能用作混合溶劑的水性溶劑由水和至少一種選自由甲醇、乙醇、丙酮和四氫呋喃組成的組中有機溶劑組成。特別地，優(yōu)選丙酮-水(丙酮的體積含量為30% 60% )作為這樣的水性溶劑。不特別限制攪拌過程中混懸液的溫度。其溫度通常為0°C 65°C，并且優(yōu)選為 10 60 。攪拌時間通常為10分鐘至48小時，并且優(yōu)選為10分鐘至3小時。此外，將這些方法應用于無水替托司特A型晶體，從而制得高純度的無水替托司特A型晶體?？梢酝ㄟ^如過濾、濃縮或提取的分離操作來分離制得的無水替托司特A型晶體。 而且，分離后，分離出的晶體可以通過已知方法進行干燥處理。此外，可以通過已知的純化操作純化該晶體。這樣制得的無水替托司特A型晶體具有95%或更高的純度，并且使用普通的粉碎機(例如，微粉碎機)就能夠?qū)⑵浞鬯?。因此，能夠制得適于制劑的具有10 50 μ m的平均粒度和80 μ m或更小的90%累積粒度的替托司特的粉碎產(chǎn)物。無水替托司特C型晶體無水替托司特C型晶體具有在下面(10) (1 中描述的物理化學性質(zhì)(10)該無水替托司特C型晶體具有與圖7中顯示的熱重量分析/差熱分析(溫度上升速度/分鐘)吸熱曲線實質(zhì)上相同的吸熱曲線。具體而言，該無水替托司特C型晶體的特征在于其在184°C左右和189°C左右有吸熱峰。(11)該無水替托司特C型晶體具有與圖8中顯示的粉末X-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射光譜。具體而言，其在2 θ =4.2°、8. 2°、12.0°、16.4°、24. 7° 和25. 9°處具有特征性峰。(12)該無水替托司特C型晶體在其^(KBr)光譜中在3300、3088、1744、1593、 1476、1346、1267、1132、1045、754和704cm"1處具有明顯的紅外吸收帶。制備無水替托司特C型晶體的方法通過從將已知的無水替托司特B型晶體或通過上述方法制得的無水替托司特B型晶體溶解在合適溶劑中制得的溶液中再結(jié)晶能夠制備所述無水替托司特C型晶體。能夠在此使用的溶劑的實例可以包括甲醇和乙醇。其中，特別優(yōu)選甲醇。只要在加熱并同時攪拌以使其回流下能夠完全溶解上述無水替托司特B型晶體， 不特別限制溶劑的用量。對于Ig上述無水替托司特B型晶體，溶劑的用量優(yōu)選為70 200mL,并且更優(yōu)選為80 120mL。這樣溶解后，將制得的溶液的溫度降至10°C 30°C的溫度，這樣本發(fā)明的無水替托司特C型晶體能夠結(jié)晶。當溶劑為甲醇時，不特別限制其溫度下降速度。其速度可以約為0.4°C 0.6°C /分鐘。當用乙醇作為溶劑時，可以按5°C /分鐘或更快，并優(yōu)選10°C / 分鐘或更快的溫度下降速度迅速冷卻制得的溶液。通過將溫度下降速度設定在這樣的范圍內(nèi)，能夠更有效地制備本發(fā)明的無水替托司特C型晶體。此外，從通過將代替已知無水替托司特B型晶體的新的替托司特晶體(不包括無水替托司特C型晶體)溶解在合適的溶劑中制得的溶液中再結(jié)晶來制備上述無水替托司特 C型晶體。具體而言，首先將已知無水替托司特B型晶體加入到甲醇中，然后在加熱并同時攪拌以使甲醇回流下使其溶解于其中。用約40分鐘至1小時將制得的溶液靜置冷卻至約 30°C。然后，將經(jīng)過上述冷卻制得的混懸液在10°C或更低，并且優(yōu)選在約0°C 10°C的溫度下冷卻30分鐘至3小時，從而能夠以晶體的形式制得本發(fā)明的無水替托司特C型晶體。具體而言，從通過將至少一種類型的選自由替托司特水合物晶體、無水替托司特A 型晶體和替托司特乙腈溶劑合物晶體組成的組中的替托司特晶體溶解在溶劑中所形成的溶液中再結(jié)晶來制備無水替托司特C型晶體。在本發(fā)明中，新的替托司特晶體單獨使用或作為由兩種或多種晶體組成的混合物使用。在此應用的溶劑和再結(jié)晶條件與使用上述已知無水替托司特B型晶體作為原材料時的相同。而且，將上述方法應用于無水替托司特C型晶體，從而制得具有高純度的無水替托司特C型晶體?？梢酝ㄟ^如過濾、濃縮或提取的分離操作來分離制得的無水替托司特C型晶體。 而且，分離后，分離出的晶體可以通過已知方法進行干燥處理。此外，可以通過已知的純化操作純化晶體。這樣制得的無水替托司特C型晶體具有95%或更高的純度，并且使用普通的粉碎機(例如，微粉碎機)就能夠?qū)⑵浞鬯?。因此，能夠制得適于制劑的具有10 50 μ m的平均粒度和80 μ m或更小的90%累積粒度的替托司特的粉碎產(chǎn)物。替托司特乙腈溶劑合物晶體替托司特乙腈溶劑合物晶體具有下面(1 (1 中描述的物理化學性質(zhì)(13)該替托司特乙腈溶劑合物晶體具有與圖9中顯示的熱重量分析/差熱分析 (溫度上升速度/分鐘)吸熱曲線實質(zhì)上相同的吸熱曲線。具體而言，這樣的替托司特乙腈溶劑合物晶體的特征在于其在91°C左右、176°C左右和189°C左右有吸熱峰。(14)該替托司特乙腈溶劑合物晶體具有與圖10中顯示的粉末X-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射光譜。具體而言，其在2 θ =3.6°、7. 1°、10.6°、14.2°和
處具有特征性峰。(15)該替托司特乙腈溶劑合物晶體在其^(KBr)光譜中在3300、3090、2249 (腈基)、1744、1593、1476、1346、1269、1132、1045、752 和 704cm"1 處具有明顯的紅外吸收帶。制備替托司特乙腈溶劑合物晶體的方法通過從將已知無水替托司特B型晶體或由上述方法制得的無水替托司特B型晶體溶解在乙腈中制得的溶液中再結(jié)晶來制備所述替托司特乙腈溶劑合物晶體。只要在加熱并同時攪拌以使其回流下能夠完全溶解上述無水替托司特B型晶體， 不特別限制乙腈的用量。對于Ig上述無水替托司特B型晶體，乙腈的用量優(yōu)選為70 150mL，并且更優(yōu)選為70 100mL。例如，在加熱并同時攪拌以使其回流下可以將上述無水替托司特B型晶體溶解在乙腈中。這樣溶解后，使其中溶解了無水替托司特B型晶體的溶液的溫度下降，從而能夠使本發(fā)明的替托司特乙腈溶劑合物晶體結(jié)晶。不特別限制溫度下降速度，其可以為約ο. rc/ 分鐘 1. 5°C /分鐘。本發(fā)明的替托司特乙腈溶劑合物晶體不特別受上述溫度下降速度的影響，并且能夠被優(yōu)選地制備。具體而言，將已知的無水替托司特B型晶體加入到乙腈中，然后在加熱并同時攪拌以使其回流下將其溶解。用約30分鐘至8小時將制得的溶液靜置冷卻至約30°C。其后， 將通過上述冷卻制得的混懸液在10°C或更低，并且優(yōu)選在約0°C 10°C的溫度下冷卻30分鐘至3小時，從而能夠以晶體的形式制得本發(fā)明的替托司特乙腈溶劑合物晶體。此外，通過從將用來代替已知無水替托司特B型晶體的新的替托司特晶體(不包括替托司特乙腈溶劑合物晶體)溶解在乙腈中制得的溶液中再結(jié)晶來制備這樣的替托司特乙腈溶劑合物晶體。具體而言，通過從將選自由替托司特水合物晶體、無水替托司特A型和無水替托
11司特C型晶體組成的組中的至少一種類型的替托司特晶體溶解在乙腈中形成的溶液中再結(jié)晶來制備替托司特乙腈溶劑合物晶體。在本發(fā)明中，新的替托司特晶體單獨或作為由兩種或多種晶體組成的混合物使用。在此應用的溶劑和再結(jié)晶條件與當使用上述已知無水替托司特B型晶體作為原材料時的相同。并且，將上述方法應用于替托司特乙腈溶劑合物晶體，從而制得具有高純度的替托司特乙腈溶劑合物晶體?？梢酝ㄟ^如過濾、濃縮或提取的分離操作來分離制得的替托司特乙腈溶劑合物晶體。而且，分離后，分離出的晶體可以通過已知方法進行干燥處理。此外，可以通過已知的純化操作純化晶體。這樣制得的替托司特乙腈溶劑合物晶體具有95%或更高的純度，并且使用普通的粉碎機(例如，微粉碎機)就能夠?qū)⑵浞鬯?。因此，能夠制得適于制劑的具有10 50 μ m 的平均粒度和80 μ m或更小的90%累積粒度的替托司特的粉碎產(chǎn)物。由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物根據(jù)制備條件生成具有不同類型的比例的混合物，作為由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物。例如，可以生成具有下面(16) (18)中描述的物理化學性質(zhì)的混合物(16)吸熱峰的水平取決于A型晶體與B型晶體的混合比例。圖11顯示了混合比例為A B = 40 60的樣品的吸熱峰。由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物具有與圖11中顯示的熱重量分析/差熱分析(溫度上升速度/分鐘) 吸熱曲線實質(zhì)上相同的吸熱曲線。具體而言，這樣的混合物的特征在于其在175°C左右和 189 °C左右有吸熱峰。(17)由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物的粉末 X-射線衍射光譜是純無水替托司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜與純無水替托司特B 型晶體的粉末X-射線衍射光譜的集合(sum)。由各種晶形產(chǎn)生的峰的強度受到無水替托司特A型晶體與無水替托司特B型晶體的混合比例的影響。圖12顯示了具有無水替托司特 A型晶體無水替托司特B型晶體=40 60的混合比例的樣品的粉末X-射線衍射光譜。(18)具有無水替托司特A型晶體無水替托司特B型晶體=40 60的混合比例的樣品在其 IR(KBr)光譜中在 3四8、3088、1744、1593、1474、1348、1洸9、1132、1045、760 和 704cm-1處具有明顯的紅外吸收帶。此外，由于無水替托司特A型晶體與無水替托司特B型晶體間的混合比例不同，可以在吸收峰中產(chǎn)生士5cm—1的偏差。此外，混合比例為A B = 10 90的樣品具有下面(19) (21)中描述的物理化學性質(zhì)(19)該樣品具有與圖13中顯示的熱重量分析/差熱分析(溫度上升速度/分鐘)吸熱曲線實質(zhì)上相同的吸熱曲線。具體而言，這樣的樣品的特征在于其在176°C左右和 189 °C左右有吸熱峰。(20)該樣品具有與圖14中顯示的粉末X-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射光譜。具體而言，其在 2 θ =4.1°、11.9°、16. 1°、17. 2°、19. 3°、24. 2 °、 25.1°、25. 9°和27. 3°處具有特征性峰。(21)該樣品在其 IR(KBr)光譜中在 3298、3090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、756和706CHT1處具有明顯的紅外吸收帶。制備由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物的方法通過從將已知無水替托司特B型晶體或由上述方法制得的無水替托司特B型晶體溶解在合適的溶劑中制得的溶液中再結(jié)晶來制備由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物。不特別限制上述溶劑的類型。優(yōu)選丙酮-水(丙酮的體積含量為40% 95%)。只要在加熱并同時攪拌以使其回流下能夠完全溶解上述替托司特晶體，不特別限制上述溶劑的用量。對于Ig上述無水替托司特B型晶體，溶劑的用量優(yōu)選為30 160mL， 并且更優(yōu)選為30 50mL。例如，在加熱并同時攪拌以使其回流下，可以將上述替托司特晶體溶解在上述溶劑中。這樣溶解后，使其中溶解了無水替托司特B型晶體的溶液的溫度下降，從而能夠制得本發(fā)明的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物。其溫度下降速度可以約為0. 40C /分鐘 1. 90C /分鐘。特別是，調(diào)節(jié)該溫度下降速度，從而控制本發(fā)明的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物的混合比例。具體而言，首先將無水替托司特B型晶體加到丙酮-水(丙酮的體積含量為 40% 95%)中，然后在加熱(約60°C)并同時攪拌以使其回流下將其溶解。用約15分鐘至1小時將制得的溶液靜置冷卻至約30°C。其后，在10°C或更低，并且優(yōu)選在約0°C IO0C的溫度下冷卻通過上述冷卻制得的混懸液30分鐘至3小時，從而能夠以晶體的形式制得本發(fā)明的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物。在加熱并同時攪拌以使其回流制得溶液結(jié)束(例如，用約5分鐘至1小時將溶液冷卻至10°C或更低，并且優(yōu)選至約0°C 10°C的溫度)后，能夠制得具有無水替托司特A型晶體無水替托司特 B型晶體=約10 90(重量比)的比例的混合物。不特別限制由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物的比例。此外，用新的替托司特晶體(不包括由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B 型晶體組成的混合物)代替已知無水替托司特B型晶體也能夠制備上述的混合物。具體而言，通過從將選自由替托司特水合物晶體、無水替托司特A型晶體、無水替托司特C型晶體和替托司特乙腈溶劑合物晶體組成的組中的至少一種類型的替托司特晶體溶解在溶劑中形成的溶液中再結(jié)晶來制備上述混合物。在此應用的溶劑和再結(jié)晶條件與使用上述已知無水替托司特B型晶體作為原材料時的相同?？梢酝ㄟ^如過濾、濃縮或提取的分離操作來分離制得的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物。而且，分離后，分離出的晶體可以通過已知方法進行干燥處理。此外，可以通過已知的純化操作純化晶體。這樣制得的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物具有 95%或更高的純度(無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體與總量的含量比)，并且使用普通的粉碎機(例如，微粉碎機)就能夠?qū)⑵浞鬯?。因此，能夠制得適于制劑的具有 10 50 μ m的平均粒度和80 μ m或更小的90%累積粒度的替托司特的粉碎產(chǎn)物。藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種類型的選自由替托司特水合物晶體、無水替托司特A型晶體、無水替托司特C型晶體和替托司特乙腈溶劑合物晶體組成的組中的替托司特晶體。本發(fā)明的藥物組合物還包含無水替托司特B型晶體。這樣的藥物組合物的實例包括由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物。本發(fā)明的新的替托司特晶體具有抑制從嗜中性粒細胞釋放活性氧(active oxygen)或去除活性氧分子(reactive oxygen species)的活性。因此，上述新的替托司特晶體具有防止或減少活體中產(chǎn)生過氧化物脂質(zhì)的作用。因此，本發(fā)明的新的替托司特晶體作為預防和/或治療由上述活性氧分子的過量產(chǎn)生、過氧化物脂質(zhì)在活體中的累積或針對這些現(xiàn)象的防御機制的缺陷造成的多種紊亂或疾病的制劑有用。更具體而言，包含本發(fā)明藥物組合物的制劑作為保護多種組織細胞免受與血管重建有關(guān)的局部缺血和紊亂的制劑在制藥領(lǐng)域有效，例如用于預防和/或治療包括應激性潰瘍的胃腸道潰瘍的制劑；用于預防和/或治療如心肌梗塞或心律失常的心肌缺血疾病的制劑；用于預防和/或治療如腦出血、腦梗塞或暫時性缺血性發(fā)作的腦血管疾病的制劑；用于由移植、微循環(huán)衰竭等引起的紊亂的肝臟和腎臟的功能改善劑；或者用于抑制似乎是由活性氧異常產(chǎn)生而不是由局部缺血造成的多種類型的細胞損傷的制劑，例如用于預防和/或治療白塞氏病、皮膚血管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、惡性風濕病、關(guān)節(jié)炎、動脈硬化或糖尿病的制劑。而且，本發(fā)明的新的替托司特晶體對與細胞因子異常產(chǎn)生，尤其是TNF-α ,IL-β、 IL-6、IFN-y等的異常產(chǎn)生有關(guān)的多種類型的疾病有效，或者對與粘附作用的加速狀態(tài)有關(guān)的多種類型的疾病有效。尤其是，優(yōu)選將本發(fā)明的新的替托司特晶體用作用于預防和/或治療如慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎，內(nèi)毒素休克，由胃液的意外攝取、毒氣或敗血病引起的ARDS，熱灼傷或哮喘，或者是心肌缺血狀態(tài)的心肌梗塞，如急性病毒性心肌炎的病毒性心肌炎，如局部缺血性非炎性心肌病的慢性心力衰竭，原發(fā)性擴張性心肌病(spontaneous dilated cardiomyopathy)等的制劑；以及用于預防和/或治療在冠狀動脈旁通手術(shù) (CABG)或在應用人工心臟或肺臟過程中出現(xiàn)的缺血性再灌注異常，從SIRS(全身炎癥反應綜合征)到器官衰竭(重癥急性胰腺炎，DIC等)的轉(zhuǎn)變，或者由重癥急性胰腺炎引起的多器官衰竭，治療肝癌的肝切除術(shù)后出現(xiàn)的肝衰竭等的制劑；如局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎等的炎癥性腸疾病的制劑；如血丙種球蛋白過高、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)或多發(fā)性硬化癥等的一系列自身免疫病，轉(zhuǎn)移，在移植過程中出現(xiàn)的免疫排斥，單克隆B細胞異常(骨髓瘤等)，多克隆B細胞異常，心房粘液瘤，Castleman綜合征，原發(fā)性腎小球型腎炎，系膜增生型腎炎，癌癥惡病質(zhì)，Lennert淋巴瘤，銀屑病，異位性皮炎，因AIDS形成的卡波西肉瘤，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，糖尿病，敗血病，動脈硬化或如血管炎或肝炎的炎性疾病的制劑；或者用于預防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的制劑。具體而言，本發(fā)明的新的替托司特晶體具有改善如氣流阻塞的肺功能下降的作用，并且其顯現(xiàn)出對慢性阻塞性肺部疾病極高的治療效果。本發(fā)明的替托司特晶體可以與選自由下面成分組成的組中的至少一種一起使用1、白三烯生物合成抑制劑(5-脂肪氧化酶抑制劑和5-脂肪氧化酶活化蛋白 (FLAP)拮抗物)；2、白三烯LTB4、LTC4、FTD4或LTE4的受體拮抗物；
3、包括PDE4D亞型的抑制劑的PDE4抑制劑；4,5-脂肪氧化酶抑制劑和5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗物；5、5_脂肪氧化酶的雙重抑制劑和血小板活化因子(PAF)的拮抗物；6、包括對LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的白三烯拮抗物(LTRA)；7、抗組胺(antihistaminic)的Hl受體拮抗物；8、H2受體拮抗物；9、用于減充血用途的經(jīng)口或局部施用的α 1和α 2腎上腺素受體激動劑血管收縮的擬交感神經(jīng)劑；10、與5-脂肪氧化酶抑制劑組合的α 1和α 2腎上腺素受體激動劑；11、抗膽堿能制劑；12、β 1- β 4-腎上腺素受體激動劑；13、甲基黃嘌呤；14、色甘酸鈉；15、毒蕈堿性受體(Ml、Μ2和M3)拮抗物；16、包括C0X-1抑制劑、C0X-2選擇性抑制劑和一氧化氮的NSAID(非留體類抗炎性藥物)；17、胰島素樣生長因子-1 (IGF-I)及其類似物；18、環(huán)縮松；19、吸入性糖皮質(zhì)激素(減少其副作用)；20、類胰蛋白酶抑制劑；21、血小板活化因子拮抗物；22、主動對抗內(nèi)源性炎性實體(inflammatory entity)的單克隆抗體；23、IPL576;24、抗腫瘤壞死因子(TNF-α )制劑；25、DMARD (包括來氟洛米)；26、TCR 肽；27、白細胞介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；沘、IMPDH抑制劑；29、包括VLA-4拮抗物的粘附分子抑制劑；30、溶酶體酶；31、MAP激酶抑制劑；32、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑；33、激肽-Bl或激肽-B2受體拮抗物；34、與親水性基團結(jié)合的金硫基(aurothio group)形式的金；35、免疫抑制劑；36、抗痛風藥；37、黃嘌呤氧化酶抑制劑；38、促尿酸排泄藥；39、抗癌藥；
40、生長激素促分泌素；41、MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑；42, TGF- β (轉(zhuǎn)化生長因子)；43、PDGF (血小板衍生生長因子)；44、成纖維細胞生長因子(例如，堿性成纖維細胞生長因子b_FGF)；45、粒細胞-巨噬細胞克隆刺激因子(GM-CSF)；46、辣椒堿乳膏；47、速激肽NKl和NK3受體拮抗物；48、彈性蛋白酶抑制劑；49、PDE3 抑制劑；50、H4受體拮抗物或反向激動劑；51、抗氧化劑；52、自由基清除劑；53、β 2腎上腺素受體激動劑和糖皮質(zhì)激素的組合；54、增加缺氧誘導因子-1 α (HIF_1 α )的蛋白水平的制劑；55、由HIF-I α上調(diào)的抗氧化劑蛋白質(zhì)；55、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)促分泌素；和57、VEGF受體激動劑。通常以普通的藥物制劑的形式使用本發(fā)明的新的替托司特晶體。采用通常使用的如填料、增量劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑(disintegrator)、表面活性劑或潤滑劑的稀釋劑或賦形劑來制備這樣的藥物制劑。對于這樣的藥物制劑，可以根據(jù)治療目的選擇多種形式。這樣的藥物制劑典型形式可以包括片劑、丸劑、粉劑、溶液、混懸劑、乳劑、顆粒、膠囊、 栓劑和注射劑(溶液、混懸液等)。當本發(fā)明的替托司特晶體被模制成片劑的形式時，可以廣泛使用先前在本領(lǐng)域內(nèi)已知的多種類型的載體。能夠在此使用的該載體的實例可以包括如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、晶狀纖維素或二氧化硅的賦形劑；如水、乙醇、丙醇、清糖漿、葡萄糖水、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀或或聚乙烯吡咯烷酮的粘合劑；如干淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、海帶多糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、單單硬脂酸甘油酯 (monoglyceride stearate)、淀粉或乳糖的崩解劑；如蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可酯或氫化油的崩解抑制劑；如季胺堿或十二烷基硫酸鈉的吸收劑；如甘油或淀粉的濕潤劑；如淀粉、 乳糖、高嶺土、膨潤土或硅膠的吸附劑；以及如純化滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末或聚乙二醇的潤滑劑。如果需要，這樣的片劑可以進一步被加工成包被常規(guī)片劑包衣的片劑，例如糖衣片劑、明膠包衣片劑、腸衣片劑、薄膜衣片劑、雙包衣片劑和多層片劑。當本發(fā)明的替托司特晶體被制成丸劑的形式時，可以廣泛使用先前在本領(lǐng)域內(nèi)已知的載體。能夠在本發(fā)明中使用的載體的實例可以包括如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可酯、氫化植物油、高嶺土或滑石的賦形劑；如阿拉伯膠、粉末化黃芪膠、明膠或乙醇的粘合劑；以及如海帶多糖或瓊脂的崩解劑。當本發(fā)明的替托司特晶體被制成栓劑的形式時，可以廣泛使用先前在本領(lǐng)域內(nèi)已知的載體。這樣的載體的實例可以包括聚乙二醇、可可酯、高級醇、高級醇酯、明膠和半合成甘油酯。作為膠囊，通常根據(jù)常規(guī)方法將活性成分化合物與如上所述的多種類型的載體混合，然后將制得的混合物填入硬明膠膠囊、軟膠囊等中。當本發(fā)明的替托司特晶體被制成注射劑時，優(yōu)選已滅菌的并與血液等滲的液體制劑、乳劑和混懸劑。當將本發(fā)明的晶體制成這樣的形式時，可以使用通常用于本領(lǐng)域內(nèi)的所有類型的稀釋劑。能夠在本發(fā)明中使用的載體的這樣的稀釋劑可以包括水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇(ethoxylated isostearyl alcohol)、聚氧乙基化異硬月旨醇(polyoxylated isostearyl alcohol)禾口聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。在這種情況下，可以將足量的食鹽、葡萄糖或甘油混入藥物制劑來制備等滲溶液。也可以向藥物制劑加入普通增溶劑、緩沖液、安慰劑等。此外，如果需要還可以向藥物制劑中混入著色劑、防腐劑、芳香劑、香料、增甜劑或其它藥物。不特別限制活性成分化合物在上述藥物制劑中的含量，并且從寬的范圍中適當?shù)剡x擇其含量。大體上，在制劑中可以含有約為 70wt%的該活性成分化合物。不特別限制上述藥物制劑的施用方法，并且通過取決于藥物的各種劑型，患者的年齡、性別和其它狀況，疾病的程度等的方法施用該藥物制劑。例如，當為片劑、丸劑、溶液、 混懸劑、乳劑、顆粒和膠囊時，這些制劑經(jīng)口施用。當為注射劑時，將其單獨靜脈內(nèi)施用或者作為與如葡萄糖或氨基酸的普通補充液體的混合物施用。此外，如果需要，這樣的注射液被專門用于肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹腔內(nèi)施用。栓劑是直腸內(nèi)施用的。根據(jù)用法，患者的年齡、性別和其它狀況，疾病的程度等適當?shù)剡x擇上述藥物制劑的劑量。大體上，可以按每天每Kg體重0. 2 200mg來確定活性成分化合物的量。就替托司特水合物晶體、無水替托司特A型晶體、無水替托司特C型晶體、替托司特乙腈溶劑合物晶體和本發(fā)明的上述無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體的混合物而言，通過再結(jié)晶能夠控制其晶型，并且這些晶體在過濾性方面極佳。因此，這些晶體適于工業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。此外，就對熱和潮濕的穩(wěn)定性、片劑的崩解特性和溶解特性而言，這些替托司特晶體具有與無水替托司特B型晶體相當或更高的性能。因此，這些替托司特晶體可以優(yōu)選被用作藥物組合物。實施例將在下面的參考實施例、實施例和配方實施例中更詳細地描述本發(fā)明。分析方法(1)熱重量分析/差熱分析采用由津島公司(Shimadzu Corporation)生產(chǎn)的TA60WS控制器和DTG-60A熱重量分析/差熱分析同時檢測儀進行熱重量分析/差熱分析。具體而言，采用上述設備，在干燥的氮氣氣氛中，將5 IOmg樣品以5°C /分鐘的溫度上升速度從20°C (室溫)加熱至 250°C。使用α-氧化鋁作為參照物。(2)粉末X-射線衍射采用Rigaku Denki生產(chǎn)的RAD-2B衍射儀(放射源CuK α )，根據(jù)日本藥典的通用試驗方法以從3° 40°變化的衍射角度檢測粉末X-射線衍射光譜。在檢測過程中，將電壓/電流設定在35kV/20mA，并將掃描速度設定為5° /分鐘。通過將上述混合物的粉末X-射線衍射光譜與按不同比例混合純無水替托司特A 型晶體和純無水替托司特B型晶體形成的混合物的粉末X-射線衍射光譜相比較獲得了由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體形成的混合物的混合比例。
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(3)紅外光譜分析通過KBr方法檢測頂光譜。(4) 1H-NMR 檢測法采用TMS作為參照，在DMS0-d6中檢測1H-NMR波譜。(5)純度檢測采用高效液相色譜法(HPLC)檢測純度。檢測條件如下；樣品將0. 03g樣品溶解在80ml乙腈中，然后向溶液中加入20ml水，從而制備樣品溶液。采用10 μ 1樣品溶液進行檢測。檢測器紫外光度檢測器(UV 254nm)。柱Wakosil5C18 HG。流動相乙腈/IOmMNa2SOyjC溶液 / 磷酸(500 500 1)。(6)粒度的檢測為檢測粒度，將0. Ig將要檢測的粒子混懸在含有0. 2g 0.聚氧乙烯(10)辛基苯基醚(polyoxyethylene (10) octylphenyl ether)的20mL正己烷溶液中，然后對該混懸液進行超聲波降解。其后，采用粒度分布檢測儀(麥奇克HRA;由麥奇克(Microtrac)生產(chǎn))進行檢測。(7)水份值的檢測通過卡爾-費休(Karl Fischer method)法檢測樣品中含有的水分。(8)熔點的檢測(校正的)為檢測其熔點，采用加熱器(產(chǎn)品名稱LK6000PM ；由日本高科技有限公司(High Tech Co.，Ltd.)生產(chǎn))在溫度上升速度為5°C /分鐘的條件下加熱樣品，并采用由基恩士公司(Keyence Corporation)生產(chǎn)的VH-7000C顯微鏡觀察其熔解狀態(tài)。參考實施例1無水替托司特B型晶體的制備通過下面(1) (3)中描述的方法制備無水替托司特B型晶體。(1)通過在藥物化學雜志，1995，38，第353-358頁中描述的方法制備無水替托司特B型晶體。也就是說，通過下面的方法制得無水替托司特B型晶體。首先，將甲基6-[2-(3，4_ 二乙氧基苯基)噻唑_4_基]吡啶_2_羧酸酯； 127mmol)和10%氫氧化鈉(IOOmL)加入到乙醇(1. 4L)中，然后在加熱回流下將制得的混合物攪拌4小時。從制得的溶液中去除大部分的溶劑，然后向剩余物加入水和乙酸乙酯用于分離。通過加入10%的鹽酸將作為分離結(jié)果制得的水層轉(zhuǎn)變?yōu)樗嵝?，接著用乙酸乙酯提取。其后，快速用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，然后用過量的硫酸鎂干燥。制得的混合物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，從而制得無水替托司特B型晶體。部分制得的無水替托司特B型晶體在175°C左右熔解，并變?yōu)獒槧罹w。其后，上述晶體在187°C 190°C的溫度下完全熔解(已分解的)。將制得的無水替托司特B型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察到與圖5中顯示的那些吸熱峰相同的吸熱峰。檢測制得的無水替托司特B型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察到與圖6中所示相同的光譜。
檢測制得的無水替托司特B型晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的無水替托司特 B 型晶體在其 IR(KBr)光譜中在 3298、3090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、 762和706CHT1處具有明顯的紅外吸收帶。(2)在加熱并同時攪拌以使其回流下，將5g通過如隨后所述的實施例1的方法制得的無水替托司特A型晶體溶解在400mL異丙醇中。經(jīng)過約1小時，將制得的溶液冷卻至約30°C，然后將其在10°C或更低溫度繼續(xù)冷卻1小時，從而通過過濾制得沉淀的晶體。在 50°C下干燥上述沉淀的晶體3小時，從而制得4. 6g白色針狀晶體形式的無水替托司特B型晶體(產(chǎn)率92% )。部分制得的無水替托司特B型晶體在175°C左右熔解，并變?yōu)獒槧罹w。其后，上述晶體在187°C 190°C的溫度下完全熔解(已分解的)。將制得的無水替托司特B型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)如圖5 中所示觀察到177°C和188°C左右的吸熱峰。檢測制得的無水替托司特B型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)如圖6中所示，上述晶體在2 θ =4.1°、8. 1°、11·9° ,16. 1°和24. 2°處具有特征性峰。檢測制得的無水替托司特B型晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的無水替托司特 B 型晶體在其 IR(KBr)光譜中在 3298、3090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、 762和706CHT1處具有明顯的紅外吸收帶。(3)在加熱并同時攪拌以使其回流下，將通過隨后所述的實施例1的方法制得的 IOg無水替托司特A型晶體溶解在400mL乙酸乙酯中。經(jīng)過約1小時將制得的溶液冷卻至約30°C，然后在10°C或更低的溫度下繼續(xù)冷卻1小時，從而通過過濾制得沉淀的晶體。在 50°C下將上述沉淀的晶體干燥3小時，從而制得9. 3g白色針狀晶體形式的無水替托司特B 型晶體(產(chǎn)率93% )。部分制得的無水替托司特B型晶體在175°C左右熔解，并變?yōu)闉獒槧罹w。其后， 在187°C 190°C的溫度下上述晶體完全熔解(已分解的)。將制得的無水替托司特B型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與圖5 中所示相同的吸熱峰。檢測制得的無水替托司特B型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)，觀察到與圖6中所示相同的光譜。檢測制得的無水替托司特B型晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的無水替托司特 B 型晶體在其 IR(KBr)光譜中在 3298、3090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、 762和706CHT1處具有明顯的紅外吸收帶。實施例1無水替托司特A型晶體的制備通過下面(1) (7)中描述的方法制備無水替托司特A型晶體。(1)在加熱并同時攪拌以使其回流下，將5g在參考實施例1C3)中制得的無水替托司特B型晶體溶解在由140mL丙酮和35mL水組成的溶液中。經(jīng)過約100分鐘將制得的溶液冷卻至40°C (此時，沉淀無水替托司特A型晶體)，然后將其進一步冷卻至10°C或更低溫度，從而通過過濾制得沉淀的晶體。在60°C下干燥上述沉淀的晶體18小時，從而制得4. Og 白色柱狀晶體形式的無水替托司特A型晶體(產(chǎn)率80% )。
制得的無水替托司特A型晶體在187°C 189°C的溫度下熔解(已分解的)。將制得的無水替托司特A型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)如圖3 中所示在188°C左右觀察到吸熱峰。檢測制得的無水替托司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)如圖4中所示，上述晶體在2 θ =10.5° ,13. 1°、18. 4°、21· 9°和25. 8°處具有特征性峰。檢測制得的無水替托司特A型晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的無水替托司特 A 型晶體在其 IR(KBr)光譜中在 3306,3084,1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、 758和70 !^1處具有明顯的紅外吸收帶。(2)在加熱并同時攪拌以使其回流下，將在隨后所述的實施例1(6)中制得的5g無水替托司特A型晶體溶解在400mL乙醇中。經(jīng)過約1小時，將制得的溶液冷卻至約30°C， 然后在10°C或更低的溫度下繼續(xù)冷卻1小時，從而通過過濾制得沉淀的晶體。在50°C下干燥上述沉淀的晶體3小時，從而制得4. 3g白色柱狀晶體形式的無水替托司特A型晶體(產(chǎn)率86% )。制得的無水替托司特A型晶體的熔點為188°C 190°C (已分解的)。將制得的無水替托司特A型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察到與圖3中所示相同的吸熱峰。檢測制得的無水替托司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察到與圖4中所示相同的光譜。檢測制得的無水替托司特A型晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的無水替托司特 A 型晶體在其 IR(KBr)光譜中在 3306,3084,1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、 758和70 !^1處具有明顯的紅外吸收帶。(3)在加熱并同時攪拌以使其回流下，將IOg在隨后所述的實施例1(6)中制得的無水替托司特A型晶體溶解在400mL丙酮中。經(jīng)過約1小時，將制得的溶液冷卻至約30°C， 然后在10°C或更低的溫度下繼續(xù)冷卻1小時，從而通過過濾制得沉淀的晶體。在50°C下干燥上述沉淀的晶體3小時，從而制得8. 3g白色柱狀晶體形式的無水替托司特A型晶體(產(chǎn)率83% )。制得的無水替托司特A型晶體在188°C 190°C的溫度下熔解(已分解的)。將制得的無水替托司特A型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察到與圖3中所示相同的吸熱峰。檢測制得的無水替托司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察到與圖4中所示相同的光譜。檢測制得的無水替托司特A型晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的無水替托司特 A 型晶體在其 IR(KBr)光譜中在 3306,3084,1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、 758和70 !^1處具有明顯的紅外吸收帶。(4)在加熱并同時攪拌以使其回流下，將IOg在隨后所述的實施例1(6)中制得的無水替托司特A型晶體溶解在由320mL丙酮和SOmL水組成的溶液中。經(jīng)過約3小時，以階梯式的方式將制得的溶液冷卻至30°C，然后經(jīng)過1小時冷卻至20°C，然后經(jīng)過0. 5小時繼續(xù)冷卻至10°C，從而通過過濾制得沉淀的晶體。在50°C下干燥上述沉淀的晶體3小時，從而制得8. 3g白色柱狀晶體形式的無水替托司特A型晶體(產(chǎn)率83% )。
制得的無水替托司特A型晶體在187°C 189°C的溫度下熔解(已分解的)。將制得的無水替托司特A型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察到與圖3中所示相同的吸熱峰。檢測制得的無水替托司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察到與圖4中所示相同的光譜。檢測制得的無水替托司特A型晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的無水替托司特 A 型晶體在其 IR(KBr)光譜中在 3306,3084,1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、 758和70 !^1處具有明顯的紅外吸收帶。(5)在加熱并同時攪拌以使其回流下，將5g在隨后所述的實施例1(6)中制得的無水替托司特A型晶體溶解在由450mL丙酮和300mL水組成的溶液中。經(jīng)過約1小時將制得的溶液冷卻至約30°C，然后在10°C或更低的溫度下繼續(xù)冷卻1小時，從而通過過濾制得沉淀的晶體。在50°C下干燥上述沉淀的晶體3小時，從而制得4. 2g白色柱狀晶體形式的無水替托司特A型晶體(產(chǎn)率84% )。制得的無水替托司特A型晶體在188°C 190°C的溫度下熔解(已分解的)。將制得的無水替托司特A型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察到與圖3中所示相同的吸熱峰。檢測制得的無水替托司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察到與圖4中所示相同的光譜。檢測制得的無水替托司特A型晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的無水替托司特 A 型晶體在其 IR(KBr)光譜中在 3306,3084,1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、 758和70 !^1處具有明顯的紅外吸收帶。(6)將41. 4g乙基3-氧代_3_ (6_甲氧羰基_2_吡啶基)丙酸酯溶解在由42mL水和414mL乙酸乙酯組成的溶液中，然后將制得的溶液冷卻至5°C 10°C的溫度。然后，用約 30分鐘，向上述冷卻的溶液中逐滴加入通過將35. 6g硫酰氯溶解在83mL乙酸乙酯中制得的溶液，同時攪拌。其后，在10°C 20°C的溫度下攪拌制得的混合物1小時。接著，將該反應溶液加熱至約90°C，同時將溶劑自反應溶液中蒸餾出來。在約90°C 100°C的溫度下繼續(xù)加熱反應溶液2小時，同時攪拌。其后，將制得的混合混懸液(含有晶體)冷卻至約10°C， 然后攪拌1小時，接著過濾，從而制得27. 99g黃褐色晶體形式的2- (2-氯乙?；?-6-吡啶羧酸(熔點184°C 189°C ；純度98% 99% )。將20g 2-(2-氯乙酰基)-6-吡啶羧酸和22. 6g 3，4_ 二乙氧基硫代苯甲酰胺溶解在由IOOmL水和200mL 二甲氧基乙烷組成的溶液中。將制得的溶液加熱回流2小時，同時攪拌，然后將該反應溶液冷卻至5 V或更低的溫度，從而通過過濾制得黃褐色沉淀。接著，將上述沉淀的晶體溶解在通過將6. 18g氫氧化鉀溶解在372mL水中形成的溶液中。用乙酸乙酯提取制得的溶液兩次(186mLX2)。其后，將Ig活性碳加到分離出的水層，然后在約30°C下攪拌制得的溶液30分鐘。然后，通過過濾除去活性碳，向制得的濾液中加入372mL丙酮和11. 2g濃鹽酸，從而制得混懸液(由替托司特水合物晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物)。為將由替托司特水合物晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物轉(zhuǎn)化成無水替托司特A型晶體，在60°C下將上述混懸液加熱30分鐘，然后將其冷卻至室溫，這樣通過過濾制得晶體，從而制得無水替托司特A型粗晶體(34. 82g ；潮濕狀態(tài))。
通過在60°C下加熱而不將其干燥，將8. 67g粗晶體溶解在由213mL丙酮和53mL 水組成的溶液中，接著在熱狀態(tài)過程中過濾。接著，再次加熱制得的濾液，確保晶體的溶解。 其后，將濾液冷卻至50°C。向冷卻的濾液中加入79mg無水替托司特A型晶體作為晶種，然后在42°C 50°C的溫度(內(nèi)部溫度)下攪拌制得的混合物2小時。其后，經(jīng)過約20分鐘將制得的溶液冷卻至20°C，然后在19°C 25°C的溫度下攪拌2小時。其后，經(jīng)過35分鐘將溶液冷卻至5°C，然后在4°C 5°C的溫度下攪拌2小時，從而通過過濾制得沉淀的晶體。在 80°C下干燥上述沉淀的晶體過夜，從而制得7. 25g無水替托司特A型晶體(當使用6-氯乙?；?2-吡啶羧酸作為參照時，該晶體的產(chǎn)率為78.4% )。制得的無水替托司特A型晶體的HPLC純度為99. 9%。部分制得的無水替托司特A型晶體在175°C左右熔解，并變?yōu)獒槧罹w。其后，在 187°C 190°C的溫度下上述晶體完全熔解(已分解的)。將制得的無水替托司特A型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察到與圖3中所示相同的吸熱峰。檢測制得的無水替托司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察到與圖4中所示相同的光譜。檢測制得的無水替托司特A型晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的無水替托司特 A 型晶體在其 IR(KBr)光譜中在 3306,3084,1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、 758和70 !^1處具有明顯的紅外吸收帶。用微粉碎機粉碎制得的無水替托司特A型晶體，從而制得平均粒度為30. 4 μ m且 90%累積粒度為57 μ m的粉末。(7)通過在約60°C下加熱，將32. 36g在下述實施例5 ( 中制得的替托司特水合物粗晶體溶解在由197mL純水和793mL丙酮組成的溶液中，接著在熱狀態(tài)過程中過濾。接著，再次加熱制得的濾液，確保晶體的溶解。其后，將濾液冷卻至45°C。將^K)mg無水替托司特A型晶體加入到冷卻的濾液中，然后在45°C下攪拌制得的混合物2小時。其后，經(jīng)過約1小時將制得的溶液冷卻至20°C，然后在20°C 的溫度下攪拌2小時。其后，經(jīng)過約2小時將該溶液冷卻至5°C，然后在-1°C 5°C的溫度下將其攪拌2小時，從而通過過濾制得沉淀的晶體。在80°C下干燥上述沉淀的晶體4小時，從而制得Ilg無水替托司特A 型晶體。將制得的無水替托司特A型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察到與圖3中所示相同的吸熱峰。檢測制得的無水替托司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察到與圖4中所示相同的光譜。檢測制得的無水替托司特A型晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的無水替托司特 A 型晶體在其 IR(KBr)光譜中在 3306,3084,1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、 758和70 !^1處具有明顯的紅外吸收帶。實施例2無水替托司特C型晶體的制備在加熱并同時攪拌以使其回流下，將5g在實施例1(6)中制得的無水替托司特A 型晶體溶解在500mL甲醇中。經(jīng)過約1小時將制得的溶液冷卻至約30°C，然后在10°C或更低的溫度下繼續(xù)冷卻1小時，從而通過過濾制得沉淀的晶體。在50°C下干燥上述沉淀的晶體3小時，從而制得3. Sg白色片狀晶體形式的無水替托司特C型晶體(產(chǎn)率76% )。在184°C從制得的無水替托司特C型晶體的晶體表面產(chǎn)生出針狀晶體，并且上述晶體在187°C 190°C的溫度下熔解(已分解的)。將制得的無水替托司特C型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)如圖7 中所示，在184°C左右和189°C左右觀察到吸熱峰。檢測制得的無水替托司特C型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)如圖8中所示，上述晶體在2 θ =4.2°、8. 2°、12·0°、16. 4° ,24. 7°和25. 9°處具有特征性峰。檢測制得的無水替托司特A型晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的無水替托司特 A 型晶體在其 IR(KBr)光譜中在 3300、3088、1744、1593、1476、1；346、1267、1132、1045、 754和70 !^1處具有明顯的紅外吸收帶。實施例3替托司特乙腈溶劑合物晶體的制備在加熱并同時攪拌以使其回流下，將5g在實施例1(6)中制得的無水替托司特A 型晶體溶解在400mL乙腈中。經(jīng)過約1小時，將制得的溶液冷卻至約30°C，然后在10°C或更低的溫度下繼續(xù)冷卻1小時，從而通過過濾制得沉淀的晶體。在50°C下干燥上述沉淀的晶體3小時，從而制得5. Ig白色片狀晶體形式的替托司特乙腈溶劑合物晶體(產(chǎn)率定量的)。制得的替托司特乙腈溶劑合物晶體在90°C變得混濁，并且上述晶體在187°C 190°C的溫度下熔解(已分解的)。將制得的替托司特乙腈溶劑合物晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)如圖9中所示，在91°C左右、176°C左右和189°C左右觀察到吸熱峰。檢測制得的替托司特乙腈溶劑合物晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)如圖 10中所示，上述晶體在2 θ =3.6°、7. 1°、10. 6° ,14. 2°和24. 8°處具有特征性峰。檢測制得的替托司特乙腈溶劑合物晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的替托司特乙腈溶劑合物晶體在其IR(KBr)光譜中在3300、3090、2249 (腈基)、1744、1593、1476、 1346、1269、1132、1045、752、和704cm_1處具有明顯的紅外吸收帶。檢測制得的替托司特乙腈溶劑合物晶體的NMR(DMS0-d6)波譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在 δ 2. Ippm處觀察到甲基峰。實施例4由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物的制備由在下面⑴或⑵中描述的方法制備由無水替托司特A型晶體和無水替托司特 B型晶體組成的混合物(1)在加熱并同時攪拌以使其回流下，將IOg在實施例1(6)中制得的無水替托司特A型晶體溶解在由320mL丙酮和SOmL水組成的溶液中。經(jīng)過約1小時，將制得的溶液冷卻至約30°C，然后經(jīng)過約10分鐘將其冷卻至10°C。其后，在10°C或更低的溫度下繼續(xù)冷卻該溶液1小時，從而通過過濾制得沉淀的晶體。在50°C下干燥上述沉淀的晶體3小時，從而制得8. 5g白色柱狀晶體形式的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物(A B = 40 60)(產(chǎn)率85% )。
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在178°C下僅有小部分制得的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物熔解，并且其以針狀晶體的形式結(jié)晶。其后，該混合物在188°C 190°C的溫度下熔解(已分解的)。將制得的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物(A B =40 60)進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)如圖11中所示，在175°C左右和189°C 左右觀察到吸熱峰。另外，檢測由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物 (A B = 40 60)的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)如圖12中所示，上述混合物在2 θ =4.2° ,11. 9° ,13. 2° ,16. 2° ,17. 3° ,24. 3° ,25. 3° ,25. 9° 和 27. 5° 處具有特征性峰。而且，檢測由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物 (Α B = 40 60)的頂(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的混合物在其頂(KBr)光譜中在3298、 3088、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、760 和 704cm_1 處具有明顯的紅外吸收帶。(2)在加熱并同時攪拌以使其回流下，將IOg在實施例1(6)中制得的無水替托司特A型晶體溶解在由320mL丙酮和SOmL水組成的溶液中。經(jīng)過30分鐘使制得的溶液冷卻 (quench)至10°C，從而通過過濾制得沉淀的晶體。在50°C下干燥上述沉淀的晶體3小時， 從而制得7. Sg白色粉末形式的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物(A B = 10 90)(產(chǎn)率78%)。部分制得的混合物在176°C下熔解，并以針狀晶體的形式結(jié)晶。其后，該混合物在187°C 190°C的溫度下熔解(已分解的)。將由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物(A B = 10 90)進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)如圖13中所示，在176°C左右和189°C左右觀察到吸熱峰。檢測制得的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物 (A B = 10 90)的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)如圖14中所示，上述混合物在2 θ =4.1° ,11. 9° ,16. 1° ,17. 2° ,19. 3° ,24. 2° ,25. 1° ,25. 9° 和 27. 3° 處具有特征性峰。檢測制得的由無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物 (Α B = 10 90)的頂(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的混合物在其頂(KBr)光譜中在3298、 3090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、756 和 706cm_1 處具有明顯的紅外吸收帶。實施例5替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體的制備由在下面(1) (3)中所述的方法制備替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體(1)將18. 7g的2-(2-氯乙酰基)_6_吡啶羧酸和21. Ig的3,4- 二乙氧基硫代苯甲酰胺溶解在由94mL水和187mL 二甲氧基乙烷組成的溶液中，然后將制得的混合物在約 80°C下攪拌(回流)2小時。將制得的溶液冷卻至5°C，然后將其攪拌1小時，從而通過過濾制得黃褐色的沉淀。將上述沉淀溶解在通過將5. 78g的氫氧化鉀溶解在348mL水中形成的溶液中。用174mL乙酸乙酯洗滌制得的混合物溶液兩次。其后，將通過在1.9mL水中混懸0. 9g活性碳形成的溶液加入到分離出的水層中，然后將制得的混合物在30°C 31°C的溫度下攪拌30分鐘。其后，通過過濾除去活性碳，然后將348mL丙酮加入到制得的濾液中。接著，將10. 4g濃鹽酸加入其中同時攪拌，然后將制得的混合物攪拌1小時。其后，通過過濾收集沉淀的晶體。將該晶體混懸在348mL水中，然后在27°C 30°C的溫度下攪拌制得的混合物30分鐘。其后，通過過濾收集制得的晶體。用由35mL丙酮和35mL水組成的溶液洗滌制得的晶體，從而制得29. 53g替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體。將制得的替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，如圖1中所示，在189°C左右觀察到吸熱峰，此外，在102°C左右觀察到寬的峰。檢測制得的替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，如圖 2中所示，發(fā)現(xiàn)上述晶體在2 θ =10.6°、12. 9° ,21. 1° ,22. 3°和25. 0°處具有特征性峰。檢測制得的替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的晶體在其 IR(KBr)光譜中在；3516、3433、1742、1709、1587、1472、1267、1143、1040、758 和 716cm"1處具有明顯的紅外吸收帶。(2)將50g在實施例1(6)中制得的無水替托司特A型晶體溶解在通過將8. 33g氫氧化鉀溶解在500mL水中形成的溶液中。過濾該溶液，然后將500mL丙酮加入到制得的濾液中。其后，將13mL(l. Ieq)濃鹽酸加入其中同時攪拌(此時沉淀的產(chǎn)物為無水替托司特 B型晶體)。在室溫下攪拌制得的溶液約10分鐘。完成攪拌后，向生成物中加入2. 5g在上述實施例5(1)中制得的替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體作為晶種，將制得的混合物連續(xù)攪拌2小時(在這樣的攪拌過程中，通過溶劑進行變換(transformation)。如果攪拌時間短，制得由替托司特水合物晶體和無水替托司特B型晶體組成的混合物。)。通過過濾收集沉淀的晶體，然后將制得的晶體混懸于400mL水中。在20°C 30°C的溫度下攪拌制得的混合物30分鐘。其后，通過過濾收集晶體，然后用SOmL丙酮-水(丙酮的體積含量為50%) 洗滌。在減壓下整夜干燥生成物，從而制得51. 5g替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體。將制得的替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，得到與圖1中所示相同的吸熱峰。檢測制得的替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，觀察到與圖2中所示相同的光譜。檢測制得的替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的晶體在其 IR(KBr)光譜中在 3516、3433、1742、1709、1587、1472、1267、1143、1040、758 和 716cm"1處具有明顯的紅外吸收帶。(3)將2. 37g在參考實施例1 (3)中制得的無水替托司特B型晶體混懸于由50mL 丙酮和50mL水組成的溶液中，然后將制得的混合物攪拌約5分鐘。其后，向上述混合物中加入替托司特水合物晶體作為晶種，并在30°C下將這樣制得的混合物繼續(xù)攪拌1小時。通過過濾收集晶體，然后在60°C下干燥整夜，從而制得2. 34g替托司特水合物晶體。制得的替托司特水合物晶體的水份值為4. 68%。該數(shù)值幾乎與替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體的理論水份值(4. 64% )相同。在100°C左右上述一水合物變混濁，并在188°C 189°C的溫度下熔解(已分解的)。將制得的替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體進行熱重量分析/差熱分析。結(jié)果，獲得與圖1中所示相同的吸熱峰。
檢測制得的替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體的粉末X-射線衍射光譜。結(jié)果，觀察到與圖2中所示相同的光譜。檢測制得的替托司特含一分子結(jié)晶水的晶體的^(KBr)光譜。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)制得的晶體在其 IR(KBr)光譜中在 3516、3433、1742、1709、1587、1472、1267、1143、1040、758 和 716cm"1處具有明顯的紅外吸收帶。實施例6從無水替托司特B型晶體到無水替托司特A型晶體的熱變換通過下面(1) C3)中描述的方法證實從無水替托司特B型晶體到無水替托司特 A型晶體的熱變換(1)將在參考實施例1 (3)中制得的無水替托司特B型晶體放置在20°C 30°C的溫度下約1年，其后，通過粉末X-射線衍射檢測其晶形。結(jié)果，證實上述晶體保持了無水替托司特B型晶體的晶形。(2)將5g在參考實施例1 (3)中制得的無水替托司特B型晶體混懸在由40mL丙酮和IOmL水組成的溶液中，并在20°C下攪拌制得的混合物。此時，間隔15分鐘、30分鐘、 60分鐘和120分鐘進行取樣，并將每個獲得的樣品進行粉末X-射線衍射以檢測其晶形。結(jié)果，可以證實攪拌15分鐘、30分鐘和60分鐘后收集的各個樣品保持了作為無水替托司特B 型晶體的晶形。另一方面，能夠證實攪拌120分鐘后收集到的樣品是由無水替托司特B型晶體和無水替托司特A型晶體組成的混合物(A B = 70 30)。(3)將5g在參考實施例1(3)中制得的無水替托司特B型晶體混懸在由40mL丙酮和IOmL水組成的溶液中，然后在40°C下攪拌制得的混合物。此時，間隔15分鐘、30分鐘、 60分鐘和120分鐘進行取樣，并將每個獲得的樣品進行粉末X-射線衍射以檢測其晶形。結(jié)果，能夠證實攪拌15分鐘后收集的樣品是由無水替托司特B型晶體和無水替托司特A型晶體組成的混合物(A B = 50 50)。另一方面，能夠證實攪拌了 30分鐘、60分鐘和120分鐘的各個樣品變換為無水替托司特A型晶體。當根據(jù)所使用的溶劑類型制得具有不同晶形的替托司特晶體時，制得的晶形不取決于用作原材料的替托司特晶體的晶形。因此，在此給出采用無水替托司特A型晶體 (99.9%的純度)的實施例。當也使用除無水替托司特A型晶體外的新的替托司特晶體時， 獲得相同的結(jié)果。配方實施例由常規(guī)方法制備在一片中包含5mg無水替托司特C型晶體、13aiig淀粉、18mg硬脂酸鎂和45mg乳糖的片劑。
2權(quán)利要求
1.一種替托司特乙腈溶劑合物晶體，該晶體具有與圖10中所示的粉末X-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射光譜。
2.如權(quán)利要求1所述的替托司特乙腈溶劑合物晶體，該晶體具有在2θ =3.6°、 7. 1°、10. 6°、14. 2。和24. 8°處具有特征性峰的粉末X-射線衍射光譜。
3.—種藥物組合物，該藥物組合物包含如權(quán)利要求1或2所述的替托司特乙腈溶劑合物晶體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，該藥物組合物為用于預防和/或治療胃腸道潰瘍的制劑；用于預防和/或治療心肌缺血疾病的制劑；用于預防和/或治療腦血管疾病的制劑；用于由移植、微循環(huán)衰竭等引起的紊亂的肝臟和腎臟功能的改善劑；或為用于預防和/或治療白塞氏病、皮膚血管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、惡性風濕病、關(guān)節(jié)炎、動脈硬化或糖尿病的制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，該藥物組合物為用于預防和/或治療慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素休克、ARDS、熱灼傷、哮喘、慢性心力衰竭、心肌梗塞、病毒性心肌炎的制劑；或為用于預防和/或治療缺血性再灌注異常、從SIRS (全身炎癥反應綜合征)到器官衰竭的轉(zhuǎn)變、多器官衰竭、炎癥性腸疾病、自身免疫病、轉(zhuǎn)移、移植過程中發(fā)生的免疫排斥、單克隆B細胞異常、多克隆B細胞異常、心房粘液瘤、Castleman綜合征、原發(fā)性腎小球型腎炎、 系膜增生型腎炎、癌癥惡病質(zhì)、Lermert淋巴瘤、銀屑病、異位性皮炎、因AIDS形成的卡波西肉瘤、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、敗血病、炎性疾病或慢性阻塞性肺部疾病的制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中，所述炎癥性腸疾病為潰瘍性結(jié)腸炎或局限性回腸炎。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，該藥物組合物為預防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的制劑。
8.一種制備如權(quán)利要求1或2所述的替托司特乙腈溶劑合物晶體的方法，該方法的特征在于，其包括從通過將無水替托司特B型晶體溶解在乙腈中形成的溶液中再結(jié)晶，其中， 所述無水替托司特B型晶體具有在2 θ =4.1°、8.1°、11.9° ,16. 1°和對.2°處具有特征性峰的粉末χ-射線衍射光譜。
9.一種制備如權(quán)利要求1或2所述的無水替托司特乙腈溶劑合物晶體的方法，該方法的特征在于，其包括從通過將選自由替托司特水合物晶體、無水替托司特A型晶體和無水替托司特C型晶體組成的組中的至少一種類型的替托司特晶體溶解在乙腈中所形成的溶液中再結(jié)晶，其中，所述無水替托司特A型晶體具有在2Θ =10.5°、13. 1°、18.4°、21.9°和 25.8°處具有特征性峰的粉末X-射線衍射光譜，所述替托司特水合物晶體具有在2 θ = 10.6°、12.9° ,21. 1°、22.3°和25. 0°處具有特征性峰的粉末X-射線衍射光譜，所述替托司特C型晶體具有在2 θ =4.2°、8. 2°、12. 0°、16. 4° ,24. 7°和25. 9°處具有特征性峰的粉末χ-射線衍射光譜。
全文摘要
本發(fā)明提供了能容易地大量工業(yè)化制備的替托司特晶體。(1)一種替托司特水合物晶體，其具有與圖2中顯示的粉末X-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射光譜；(2)一種無水替托司特A型晶體，其具有與圖4中顯示的粉末X-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射光譜；(3)一種無水替托司特C型晶體，其具有與圖8中顯示的粉末X-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射光譜；(4)一種替托司特乙腈溶劑合物晶體，其具有與圖10中顯示的粉末X-射線衍射光譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射光譜；以及(5)一種混合物，其由上述無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成。這些晶體對熱和潮濕穩(wěn)定，并且在片劑的崩解特性和溶解特性方面極佳。因此，優(yōu)選將這些晶體用作藥物組合物。
文檔編號A61K31/4439GK102174045SQ20111006566
公開日2011年9月7日 申請日期2007年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月17日
發(fā)明者中矢賢治, 曾田正博, 石上正嗣, 青木聰之 申請人:大塚制藥株式會社