專利名稱：(s，s)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬烷的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氮雜二環(huán)化合物及其衍生物的制備，具體地說(shuō)是一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷的合成方法。
背景技術(shù)：
(S，S) -2,8- 二氮雜雙環(huán)[4，3,0]壬烷為無(wú)色至淡黃色粘稠液體，是合成抗菌藥物鹽酸莫西沙星的重要中間體。鹽酸莫西沙星是第四代氟喹諾酮類抗菌藥物，它具有廣譜抗菌作用，已作為人類和動(dòng)物的抗菌藥物，能有效地治療多種細(xì)菌引起的感染。(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷(以下稱化合物I)的結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷的合成方法，其步驟如下: a)丙烯醛與化合物3在有機(jī)溶劑中，用有機(jī)胺催化劑催化，在0-30°C條件下進(jìn)行胺醛縮合反應(yīng)得到化合物5 ；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，上述的各結(jié)構(gòu)式中,R1=甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基或節(jié)基；R2 =龜!、甲基、稀丙基或節(jié)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟b)所用的手性催化劑為氰酸鹽或手性氮雜環(huán)卡賓。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的氰酸鹽為KCN或NaCN，所述的手性氮雜環(huán)卡賓為下述的化合物8或化合物9，
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于步驟b)中，手性催化劑用量為底物的5% -20%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于步驟b)中，手性催化劑用量為底物的8% -12%。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于步驟c)中，羰基還原所用的還原劑為金屬硼氫化物/三氟化硼體系，其中金屬硼氫化物為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鈣，三氟化硼以氣體的形式加入或以絡(luò)合物的形式加入；羰基還原使用到的溶劑為乙醚、異丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯中的任一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于步驟c)中，催化加氫使用的催化劑選自鈀/碳或雷尼鎳，催化劑使用量為底物的2% _20%，催化加氫使用到的溶劑為乙酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于步驟d)中，脫保護(hù)基所使用的酸為鹽酸、氫溴酸、乙酸、丙酸中的任一種或二種以上的混合酸，拆分所用試劑為酒石酸或樟腦。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于步驟d)中，脫保護(hù)基所使用的酸為氫溴酸和丙酸的混合 酸，拆分所用試劑為D-(-)_酒石酸。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種化合物1(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬烷的制備方法。現(xiàn)有的方法中，均采用最后進(jìn)行手性拆分，在前期合成主環(huán)過(guò)程中均未能控制手性，造成最后總收率明顯偏低，嚴(yán)重影響了(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬烷的合成成本。本發(fā)明在有機(jī)溶劑中，有機(jī)胺存在下，苯磺酰胺在0-30℃條件下，與丙烯醛反應(yīng)制備化合物5；化合物5在有機(jī)胺和手性催化劑存在下，與化合物4進(jìn)行D-A加成反應(yīng)，制備化合物6；化合物6通過(guò)催化加氫、羰基還原，最后在酸性條件下脫保護(hù)基、手性拆分提純。本發(fā)明從根本上解決現(xiàn)有技術(shù)最終產(chǎn)品由于手性拆分造成總收率低的問(wèn)題，進(jìn)而提高了產(chǎn)品的收率。
文檔編號(hào)C07D471/04GK103183673SQ20111045516
公開(kāi)日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者彭俊華, 車(chē)來(lái)濱, 文彥發(fā), 盧柳春 申請(qǐng)人:浙江新和成股份有限公司