專利名稱：一種全反式維a酸類藥物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種全反式維A酸類藥物的合成方法。
背景技術(shù)：
全反式維A酸類化合物比如維A酸(1)和阿維A酸(2)相比其他維A酸類化合物在結(jié)構(gòu)上更加穩(wěn)定，具有抗皮膚角化異常作用，可用于治療痤瘡、銀屑病等各種角化異常型皮膚病。維A酸具有抗增殖及誘導(dǎo)分化的特性，臨床已用于鱗狀上皮細(xì)胞癌的治療及預(yù)防。目前文獻(xiàn)中報(bào)道維A酸的合成有以下幾種方法US 3746730公開了維A酸的工業(yè)生產(chǎn)方法，以維A醋酸酯為原料，經(jīng)水解，再經(jīng)氧化銀氧化直接得到全反式維A酸，此法雖然路線短，但原料需高純度維生素A醋酸酯，價(jià)格高，所用氧化劑氧化銀盡管可以回收，但回收過程中不可避免有所損失，而且銀極易帶入產(chǎn)品中。這些原因都使得維A酸生產(chǎn)成本提高。 歐洲專利EP 0563825對(duì)上述US 3746730的工藝進(jìn)行了改進(jìn)，以維A醋酸酯為原料，在堿的作用下水解得到維生素A，經(jīng)氧化得到維A醛，再經(jīng)次氯酸鹽氧化得到全反式維A酸。工藝中氧化步驟雖沒使用價(jià)格昂貴的氧化銀，但反應(yīng)步驟增加，而且中間體維生素A醇不穩(wěn)定， 三步過程總收率只有40%-45%。其他工藝通過Wittig反應(yīng)合成得到維A酸酯，然后水解得到全反式和順式維甲酸的混合物，然后通過柱層析分離出反式異構(gòu)體，順式維甲酸沒有利用起來，收率低，柱層析成本高，而且操作麻煩。中國專利CN101774954A中用硝酸鈀復(fù)合催化劑對(duì)Wittig反應(yīng)中生成的順式維甲酸類化合物進(jìn)行異構(gòu)化，復(fù)合催化劑Pd(NO3)2A^h3/ Et3N可將13-順維A酸異構(gòu)成維A酸。此方法雖然避免了在Wittig反應(yīng)中產(chǎn)生的13-順維A酸的浪費(fèi)，但均相鈀催化劑的使用可能使最終產(chǎn)品受到過渡金屬的污染，產(chǎn)品的安全性受到影響，而且鈀催化劑的使用成本也較高。阿維A酸為全反式維A酸類藥物中的一種， 臨床上用于牛皮癬的治療。Roche公司的US4105681專利提供了一種阿維A酸的合成方法， 用C15季膦鹽[5-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3-甲基-2，4-戊二烯]-三苯基膦鹵鹽和C5 3-甲?；投顾岫□ソ?jīng)Wittig反應(yīng)、水解得到阿曲汀。經(jīng)Wittig反應(yīng)不可避免會(huì)得到其順反異構(gòu)體，經(jīng)他人驗(yàn)證(US7129365)結(jié)果確實(shí)如此。而且3-甲?；投顾岫□テ魏铣伤闷鹗荚蠟榫剖幔瑑r(jià)格較高，而且需三步才能制備得到，反應(yīng)過程中還要用到價(jià)格高、環(huán)境有毒的四乙酸鉛。ES2028649提供的阿曲汀的合成方法得到的也是順反異構(gòu)體，需多次重結(jié)晶或柱層析才能得到純品。Zh. Org. Chim. 1989, 792和Helv. Chim. Acta. 2002, 85，2926中提供的方法雖然可以立體選擇性的得到阿曲汀，但路線過程長， 總收率低，導(dǎo)致成本高，并不適合工業(yè)化生產(chǎn)。US7129365提供了一種將11順，13反-阿維A酸從11順/反異構(gòu)體混合物中去除的方法，這種方法雖然高效，但該方法并不是將無用的11順，13反-阿維A酸異構(gòu)化成藥用的11反，13反-阿維A酸(即阿維A酸)，因此所用混合物原料中11順，13反-阿維A酸的含量決定了最終產(chǎn)品的收率和成本。Roche 公司報(bào)道了一種將11順，13反-阿維A酸乙酯異構(gòu)化成藥用的11反，13反-阿維A酸乙酯的方法(Helv. Chim. Acta. 1989，370)，選擇性不高，產(chǎn)物中阿維A酸含量?jī)H為65%， 而所用Pd(NO3)2催化劑會(huì)引起重金屬殘留，而且催化劑價(jià)格高，回收困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種制備全反式維A酸類藥物維A 酸和阿維A酸的方法。該方法操作簡(jiǎn)單，收率高，可避免重金屬污染、產(chǎn)物純度高。本發(fā)明的技術(shù)方案是以5-羥基-4甲基-2-呋喃酮作為C5合成子，用分子碘作催化劑，將Wittig反應(yīng)產(chǎn)物異構(gòu)化成全反式維A酸類化合物，該方法收率高，產(chǎn)物純度高， 避免了使用重金屬催化劑。本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟
(1)中間體的制備往5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮中，加入溶劑和2 5當(dāng)量的堿，在 35 40 °G反應(yīng)1 3h進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)；冷至-5 0 °G ；慢慢滴加0. 75-1. 0當(dāng)量的C15-三苯基季膦鹽溶液，在_5、°G反應(yīng)3 4h，再升溫到室溫反應(yīng)6 10h，隨后加入冰水，用乙酸乙酯/石油醚=1 4的混合溶劑萃取兩次，分離后的水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=3 4，攪拌30min， 再用乙酸乙酯/石油醚=1 3的混合溶劑提取2 3次，合并有機(jī)相，用水洗滌2 3次，用無水硫酸鈉干燥，得11順，13反-維A酸和11反，13反-維A酸類化合物的混合物；
(2)異構(gòu)化將(1)步所得到的11順，13反和11反，13反-維A酸類混合物固體，用溶劑溶解，再加入0. l%mol 20%mol的碘，在25 35°C攪拌反應(yīng)25 48h，在冰箱中冷藏，過濾，用少量溶劑洗滌固體，真空干燥得全反式維A酸。所述(1)步中的溶劑為甲醇、DMF或乙醇。所述(1)步中的堿包括甲醇鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀，乙醇鈉，叔丁醇鉀，叔丁醇鋰。所述(1)步中的C15-三苯基季膦鹽為[3-甲基-5-(2，6，6_三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯]-三苯基膦氯鹽(3a)或[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯]-三苯基膦溴鹽(3b )或[5- (4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3-甲基-2，4-戊二烯]-三苯基膦氯鹽(3c)或[5-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3-甲基-2，4-戊二烯]-三苯基膦溴鹽(3d)。所述(1)步中的C15-三苯基季膦鹽5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮堿的摩爾比為
1.1. 2 · 2 “ 5 ο所述(2)步中的溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、 THF或甲苯。 所述催化劑為碘，最優(yōu)用量為2%mol。 本發(fā)明合成方法的反應(yīng)路線如下
權(quán)利要求
1.一種全反式維A酸類藥物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟(1)中間體的制備用5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮，加入溶劑和2 5當(dāng)量的堿，在 35 40 0C,反應(yīng)1 3h進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)；冷至-5 0 °C ；慢慢滴加0. 75 1. 0當(dāng)量的C15-三苯基季膦鹽溶液，在-5 0 °C反應(yīng)3 4h，再升溫到室溫反應(yīng)6 IOh ；加入40L冰水，用乙酸乙酯/石油醚=1:4的混合溶劑萃取兩次，分離后的水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=3 4，攪拌 30min，再用乙酸乙酯/石油醚=1:3的混合溶劑提取2 3次，合并有機(jī)相，用水洗滌2 3次，用無水硫酸鈉干燥，得11順，13反和11反，13反-維A酸類混合物；(2)異構(gòu)化將(1)步所得到的11順，13反和11反，13反-維A酸類混合物固體，用溶劑溶解，再加入0. l%mol 20%mol的碘，在25 35 0C攪拌反應(yīng)25 48h，在冰箱中冷藏，過濾，用少量溶劑洗滌固體，真空干燥得全反式維A酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全反式維A酸類藥物的合成方法，其特征在于，所述(1)步中的溶劑為甲醇、DMF或乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全反式維A酸類藥物的合成方法，其特征在于，所述(1)步中的堿是甲醇鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鋰。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全反式維A酸類藥物的合成方法，其特征在于，所述(1)步中的C15-三苯基季膦鹽為[3-甲基-5- (2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯]-三苯基膦氯鹽或[3-甲基-5- (2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯]-三苯基膦溴鹽或[5-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3-甲基_2，4-戊二烯]-三苯基膦氯鹽或 [5- (4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3-甲基-2，4-戊二烯]-三苯基膦溴鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全反式維A酸類藥物的合成方法，其特征在于，所述(1)步中的C15-三苯基季膦鹽5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮堿的摩爾比為1 1. 2 2 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全反式維A酸類藥物的合成方法，其特征在于，所述(2)步中的溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、THF或甲苯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全反式維A酸類藥物的合成方法，其特征在于，所述(2)步中的催化劑為分子碘，最佳用量為2%mol。
全文摘要
一種全反式維A酸類藥物的合成方法。包括(1)中間體的制備用5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮，加入溶劑和2～5當(dāng)量的堿，在35～40oC，反應(yīng)1～3h進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)；冷至-5～0oC；慢慢滴加0.75～1.0當(dāng)量的C15-三苯基季膦鹽溶液反應(yīng)3～4h，再升溫到室溫反應(yīng)6～10h，再加入40L冰水，用乙酸乙酯/石油醚=1:4的混合溶劑萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌2～3次，用無水硫酸鈉干燥，得11順,13反-維A酸和11反,13反-維A酸類化合物的混合物。(2)異構(gòu)化將(1)步所得到的11順,13反和11反,13反-維A酸類混合物固體，用溶劑溶解，再加入0.1%mol-20%mol的碘，在25～35oC攪拌反應(yīng)25～48h，得全反式維A酸類化合物。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，收率高，成本低，產(chǎn)物含量高，可避免重金屬的污染。
文檔編號(hào)C07C403/20GK102558007SQ201110455178
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2011年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月31日
發(fā)明者劉彩, 徐廣宇, 沈棟國 申請(qǐng)人:湖南師范大學(xué)