專利名稱：抗丙型肝炎病毒藥物中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗丙型肝炎病毒藥物中間體的制備方法，尤其涉及一種作為抗丙型肝炎病毒藥物中間體的烯烴的制備方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一個(gè)重大的世界性健康問(wèn)題。據(jù)目前世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球約有1. 7億人(約占全球人口的3% )是慢性感染者，并且有發(fā)展成肝硬化或肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)。因此，迄今HCV感染一直被列為全球抗病毒市場(chǎng)最大的、未能滿足醫(yī)療需求的部分之一。從1989年研究人員發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒到2011年5月，全球沒(méi)有一個(gè)針對(duì)丙型肝炎的治療藥物。臨床上只能用具有廣譜抗病毒作用的α-干擾素和利巴韋林治療丙型肝炎。雖然α-干擾素和利巴韋林的聯(lián)合用藥對(duì)治療丙型肝炎有一定的療效，挽救了很多丙型肝炎病毒患者的生命，但病人的持續(xù)抗病毒應(yīng)答比例有待提高，不能完全滿足臨床的需要。2011年5月份，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)先后批準(zhǔn)了 Telaprevir和Boc印revir用作針對(duì)丙型肝炎治療的藥物，這兩種藥物把病人的持續(xù)抗病毒應(yīng)答比例從α -干擾素/利巴韋林的40 % 50 %提高到60 % 70 %，給臨床病人帶來(lái)了更多的治愈希望。但是，由于這兩種藥物都是比較復(fù)雜的多肽分子，開(kāi)發(fā)成本比較高，導(dǎo)致病人的治療費(fèi)用也很高。其中， 使用Telaprevir —個(gè)療程的價(jià)格為22000歐元，而B(niǎo)oc印revir的治療費(fèi)用更是高達(dá)30000 歐元。因此，臨床上急需要治愈比例高、治療成本低的藥物。RG-7128，PSI-938，PSI-7977和INX-189是一批最近開(kāi)發(fā)出來(lái)的針對(duì)丙型肝炎病毒的核苷類化合物，通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)，這些核苷類化合物具有優(yōu)異的抗HCV活性，其中 PSI-7977對(duì)丙肝患者的持續(xù)抗病毒應(yīng)答比例高達(dá)97%。這些處于二期臨床的藥物極有可能在未來(lái)的幾年內(nèi)上市，成為治療HCV重磅級(jí)炸彈級(jí)藥物。
權(quán)利要求
1. 一種制備抗丙型肝炎病毒藥物中間體的方法，所述抗丙型肝炎病毒藥物中間體為結(jié)構(gòu)式為2的反式烯烴和結(jié)構(gòu)式為4的順式烯烴，所述方法包括步驟將結(jié)構(gòu)式為I的磷酰酯、金屬鹽及有機(jī)堿溶解于溶劑中，得到反應(yīng)溶液； 在攪拌的條件下，將溶解有結(jié)構(gòu)式為II的醛的所述溶劑溶液加入至所述反應(yīng)溶液中， 使得所述磷酰酯與所述醛在金屬鹽及有機(jī)堿的作用下發(fā)生反應(yīng)，得到反應(yīng)混和物； 對(duì)所述反應(yīng)混合物進(jìn)行處理，從而得到反式烯烴2或順式烯烴4。
2.如權(quán)利要求1所述的制備抗丙型肝炎病毒藥物中間體的方法，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)式為II的醛中基團(tuán)Rl選自甲基、乙基、正丙基、-(CH2)4-或-(CH2)5-中的一種，所述結(jié)構(gòu)式為I的磷酰酯中基團(tuán)R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-戊基、2-戊基及3-戊基中的一種，基團(tuán)R3選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，1-戊基， 2-戊基，3-戊基，2,2,2-三氟乙基，苯基，2-甲基苯基，2-乙基苯基，2-正丙基苯基，2-異丙基苯基，2-正丁基苯基，2-異丁基苯基及2-叔丁基苯基中的一種。
3.如權(quán)利要求1所述的制備抗丙型肝炎病毒藥物中間體的方法，其特征在于，所述金屬鹽選自 LiCl、LiBr、LiI、Li2S04、NaCl、NaBr、NaI、Na2S04、KCl、KBr、KI、K2S04、MgCl2、MgBr2、 MgI2、及MgSO4中的一種，所述有機(jī)堿選自三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基基乙基胺、1，8_ 二氮雜二環(huán)(5. 4. 0)十一碳-7-烯、1，5-二氮雜二環(huán)[4. 3. 0]-壬-5-烯及四甲基胍，所述溶劑選自乙腈、四氫呋喃及乙二醇二甲醚中的一種，所述醛為單一 R構(gòu)型、單一的S 構(gòu)型或者上述兩種構(gòu)型任意比例的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的制備抗丙型肝炎病毒藥物中間體的方法，其特征在于，所述磷酰酯與醛在金屬鹽及有機(jī)堿的作用下發(fā)生反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0攝氏度至30攝氏度。
5.如權(quán)利要求1所述的制備抗丙型肝炎病毒藥物中間體的方法，其特征在于，對(duì)所述反應(yīng)混合物進(jìn)行處理可以采用如下方法將得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)，得到剩余物；在所述剩余物加入萃取液進(jìn)行萃??；將萃取得到的有機(jī)相采用飽和氯化鈉溶液洗滌并采用無(wú)水硫酸鈉干燥；以及過(guò)濾并蒸干溶劑得到產(chǎn)品。
6.如權(quán)利要求1所述的制備抗丙型肝炎病毒藥物中間體的方法，其特征在于，當(dāng)R2為乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-戊基、2-戊基)或3-戊基，R3為異丙基、正丁基、 異丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基時(shí)，反應(yīng)得到的產(chǎn)品中以反式烯烴2為主。
7.如權(quán)利要求1所述的制備抗丙型肝炎病毒藥物中間體的方法，其特征在于，當(dāng)R2為乙基，R3為2，2，2-三氟乙基、苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-正丙基苯基、2-異丙基苯基、2-正丁基苯基、2-異丁基苯基或2-叔丁基苯基時(shí)，反應(yīng)得到的產(chǎn)品中以順式烯烴4為主。
8.如權(quán)利要求1所述的制備抗丙型肝炎病毒藥物中間體的方法，其特征在于，所述金屬鹽與磷酰酯的摩爾比在1 1到10 1之間，所述有機(jī)堿與磷酰酯的摩爾比在1 1到 10 1之間。
9.如權(quán)利要求1所述的制備抗丙型肝炎病毒藥物中間體的方法，其特征在于，當(dāng)R2為乙基，R3為苯基，反應(yīng)得到的產(chǎn)品中以順式烯烴4為主。
10.如權(quán)利要求1所述的制備抗丙型肝炎病毒藥物中間體的方法，其特征在于，當(dāng)R2為乙基或異丙基，R3為異丙基，反應(yīng)得到的產(chǎn)品中以反式烯烴2為主。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備抗丙型肝炎病毒藥物中間體的方法，所述抗丙型肝炎病毒藥物中間體為結(jié)構(gòu)式為2的反式烯烴和結(jié)構(gòu)式為4的順式烯烴，所述方法采用霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(yīng)(Horner-Wadsworth-Emmons)，該方法采用磷酰酯與醛在金屬鹽及有機(jī)堿的作用下發(fā)生反應(yīng)，從而得到互為異構(gòu)體的反式烯烴2和順式烯烴4。本發(fā)明提供的反式烯烴2和順式烯烴4制備方法，應(yīng)用磷酰酯代替現(xiàn)有方法相應(yīng)的三苯基膦鹽，避免了分子量很大的三苯基磷的使用，從原子經(jīng)濟(jì)學(xué)上更合算。通過(guò)選擇磷酰酯的取代基，可以很好地控制產(chǎn)物中反式烯烴2和順式烯烴4的比例，從而高選擇性地合成出反式烯烴2或順式烯烴4。而且，該反應(yīng)的副產(chǎn)物是水溶性的磷酸鹽，可以通過(guò)水洗的措施把副產(chǎn)物從產(chǎn)物中分離出去，適合于大規(guī)模的生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D317/30GK102408405SQ201110268318
公開(kāi)日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2011年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月9日
發(fā)明者陶克美 申請(qǐng)人:陶克美