專利名稱：一種阿利克侖的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿利克侖的制備方法。
背景技術(shù)：
半富馬酸阿利克倉(AliskirenHemi-fumarate)化學(xué)名為(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲?；?2-甲基丙基)-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺(CAS No :173334-58-2)，是瑞士諾華公司研發(fā)的抗高血壓藥物，2007年先后在美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)上市。阿利克侖作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的起始環(huán)節(jié)，不同于已有藥物作用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑，提供了阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)的全新途徑，是一種口服有效的非肽類腎素抑制劑。文獻(xiàn)報(bào)道阿利克侖的合成方法主要有以下幾種專利號(hào)為US5559111的美國(guó)專利公開了以4_甲氧基-3_(3_甲氧基丙氧基)_溴苯為原料，與(3S)-異丙基-(5S)-[(1S)_疊氮基_(3S)_異丙基-4-氧代丁基-四氫呋喃-2-酮通過格氏反應(yīng)得到中間體(3S)-異丙基-(5S)-{(1S)_疊氮基-4(R或S)-羥基-(3S)-異丙基-4- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮， 再經(jīng)氫化，Boc保護(hù)，氨解，脫保護(hù)得到阿利克侖。該方法使用氫化鈉三叔丁氧基鋁、二異丙基氫化鋁等選擇性還原，反應(yīng)條件苛刻，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。申請(qǐng)公布號(hào)為CN101774986A的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)報(bào)道了以4_甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯為原料，與(3S)-異丙基-(5S) - [N-叔丁氧羰基-(3S)-異丙基-吡咯烷酮]-四氫呋喃-2-酮通過格氏反應(yīng)得到中間體(3S)-異丙基-(5S) - {(IS)-疊氮基-4-羰基-(3S)-異丙基-4- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮， 再經(jīng)酮式還原，氨解，脫保護(hù)得到阿利克侖。該法酮式還原反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，催化劑用量大，需多次分批加入，操作繁瑣，不利于規(guī)?；a(chǎn)。Jurgenm 等(J.Med. Chem. 2007,50(20) :4832-4844)公開了以 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)_溴苯和(3S，5S，1’ S，3’ S)-5-(l’ -疊氮基-3’ -溴甲基-4’ -甲基-戊基)-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮為原料，將4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)_溴苯制備格氏試劑，與另一溴化物在乙酰丙酮鐵催化下，偶聯(lián)得到中間體(3S)-異丙基-(5S) - {(IS)-疊氮基-(3S)-異丙基-4- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}_四氫呋喃-2-酮，經(jīng)氨解，脫保護(hù)得到阿利克侖。該方法中，4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯的格氏試劑制備困難，且偶聯(lián)收率極低，不適合商業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)已有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)便、收率高、成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)的阿利克侖合成方法。一種阿利克侖的制備方法，包括以下步驟步驟A 將(3S，5S，1，S，3，S) -5- (1，-疊氮基 _3，-羥甲基 _4，-甲基-戊基)_3_ 異丙基-二氫呋喃-2-酮和氧化劑按摩爾比為1 : (0. 01 10)在第一有機(jī)溶劑中進(jìn)行氧化反應(yīng)，氧化反應(yīng)溫度為-80 50°C，反應(yīng)時(shí)間為1 20小時(shí)，得到化合物(I)；步驟B 將化合物(I)、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)_溴苯和金屬試劑按摩爾比為1 (1 2) (1 3)在第二有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-100 0°C，反應(yīng)時(shí)間為1 12小時(shí)，得到化合物(II)；步驟C 在氫化催化劑作用下，將化合物(II)與氫氣在第三有機(jī)溶劑中進(jìn)行氫化反應(yīng)，氫化反應(yīng)溫度為20 80°C，反應(yīng)時(shí)間為1 48小時(shí)；氫化反應(yīng)結(jié)束后，加入第四有機(jī)溶劑和氨基保護(hù)試劑進(jìn)行氨基保護(hù)反應(yīng)，氨基保護(hù)反應(yīng)溫度為-10 50°C，反應(yīng)時(shí)間為 2 12小時(shí)，得到化合物(III)；所述的化合物(II)與氨基保護(hù)試劑的摩爾比為1 (1 2)；步驟D 將化合物(III)、3_氨基-2，2_ 二甲基丙酰胺和氨解催化劑按摩爾比為 1 (1 10) (1 5)進(jìn)行氨解反應(yīng)，氨解反應(yīng)溫度為25 120°C，反應(yīng)時(shí)間為5 M 小時(shí)，得到化合物(IV)；步驟E 將化合物(IV)與酸性試劑以摩爾比為1 (0. 1 2)在脫保護(hù)溶劑中進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，脫保護(hù)反應(yīng)溫度為-10 30°c，反應(yīng)時(shí)間為1 10小時(shí)，得到阿利克侖；或者，將化合物(IV)與氫解催化劑以質(zhì)量比為1 (0. 05 0. 5)在脫保護(hù)溶劑中與氫氣進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，脫保護(hù)反應(yīng)溫度為20 80°C，反應(yīng)時(shí)間為1 48小時(shí)，得到阿利克侖。所述的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)和化合物(IV)的結(jié)構(gòu)式分別如下
權(quán)利要求
1. 一種阿利克侖的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟A:將(3S，5S，1’ S，3’ S)-5-(1’ -疊氮基-3’ -羥甲基-4’ -甲基-戊基)_3_異丙基-二氫呋喃-2-酮和氧化劑按摩爾比為1 (0.01 10)在第一有機(jī)溶劑中進(jìn)行氧化反應(yīng)，氧化反應(yīng)溫度為-80 50°C，反應(yīng)時(shí)間為1 20小時(shí)，得到化合物(I)；步驟B 將化合物(I)、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)_溴苯和金屬試劑按摩爾比為 1 (1 2) (1 3)在第二有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-100 0°C，反應(yīng)時(shí)間為 1 12小時(shí)，得到化合物(II)；步驟C:在氫化催化劑作用下，將化合物(II)與氫氣在第三有機(jī)溶劑中進(jìn)行氫化反應(yīng)， 氫化反應(yīng)溫度為20 80°C，反應(yīng)時(shí)間為1 48小時(shí)；氫化反應(yīng)結(jié)束后，加入第四有機(jī)溶劑和氨基保護(hù)試劑進(jìn)行氨基保護(hù)反應(yīng)，氨基保護(hù)反應(yīng)溫度為-10 50°C，反應(yīng)時(shí)間為2 12 小時(shí)，得到化合物(III)；所述的化合物(II)與氨基保護(hù)試劑的摩爾比為1 (1 2)；步驟D 將化合物(III)、3_氨基-2，2- 二甲基丙酰胺和氨解催化劑按摩爾比為 1 (1 10) (1 5)進(jìn)行氨解反應(yīng)，氨解反應(yīng)溫度為25 120°C，反應(yīng)時(shí)間為5 對(duì)小時(shí)，得到化合物(IV)；步驟E 將化合物(IV)與酸性試劑以摩爾比為1 (0. 1 2)在脫保護(hù)溶劑中進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，脫保護(hù)反應(yīng)溫度為-10 30°C，反應(yīng)時(shí)間為1 10小時(shí)，得到阿利克侖；或者， 將化合物(IV)與氫解催化劑以質(zhì)量比為1 (0. 05 0. 5)在脫保護(hù)溶劑中與氫氣進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，脫保護(hù)反應(yīng)溫度為20 80°C，反應(yīng)時(shí)間為1 48小時(shí)，得到阿利克侖； 所述的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)和化合物(IV)的結(jié)構(gòu)式分別如下其中，R為氨基保護(hù)基，為R1OCO-或者R1CO5R1選自C1-C8烷基、C1-C8芐基、或者C6-Cltl 芳基；所述的氧化劑為氯重鉻酸吡啶、氯鉻酸吡啶、二甲基亞砜/草酰氯、次氯酸鈉/2，2，6， 6-四甲基哌啶氧化物、(1,1,1-三乙酰氧基)-1，1- 二氫-1，2-苯碘酰-3 (IH)-酮或者三氧化硫-吡啶/二甲基亞砜；所述的第一有機(jī)溶劑為鹵代烴、芳烴、取代芳烴、醚類或乙腈中至少一種；所述的金屬試劑為金屬鎂、異丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂、二丁基鎂、正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅氨基鋰中至少一種；所述的第二有機(jī)溶劑為醚類或取代芳烴；所述的氫化催化劑為鈀/炭、雷尼鎳、鉬/炭中至少一種，所述的第三有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲酸中至少一種；所述的第四有機(jī)溶劑為鹵代烴、芳烴、取代芳烴、醚類、乙腈中至少一種；所述的氨基保護(hù)試劑為二碳酸二叔丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸芐酯中至少一種；所述的氨解催化劑為2-羥基吡啶或1-羥基苯并三氮唑；所述的脫保護(hù)溶劑為1，4- 二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；所述的酸性試劑為鹽酸、硫酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸或三甲基氯硅烷；所述的氫解催化劑為鈀/炭、雷尼鎳、鉬/炭中至少一種。
2.如權(quán)利要求1所述的阿利克侖的制備方法，其特征在于，所述步驟A中氧化反應(yīng)溫度為-40 25°C，反應(yīng)時(shí)間為5 10小時(shí)。
3.如權(quán)利要求1所述的阿利克侖的制備方法，其特征在于，所述步驟A中(3S，5S，1’S， 3’ S) -5-(1'-疊氮基-3’ -羥甲基-4’ -甲基-戊基)-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和氧化劑的摩爾比為1 (0.01 3)。
4.如權(quán)利要求1所述的阿利克侖的制備方法，其特征在于，所述步驟B中，化合物(I)、 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金屬試劑的摩爾比為1 (1.1 1.7) (1.4 2. 5)。
5.如權(quán)利要求1所述的阿利克侖的制備方法，其特征在于，所述步驟B中，所述的反應(yīng)溫度為-80 _40°C，反應(yīng)時(shí)間為5 8小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1所述的阿利克侖的制備方法，其特征在于，所述步驟C中，以質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)，所述的氫化催化劑的用量為化合物II的5-100%。
7.如權(quán)利要求1所述的阿利克侖的制備方法，其特征在于，所述步驟C中，所述的氫化反應(yīng)溫度為40 60°C，反應(yīng)時(shí)間為8 15小時(shí)。
8.如權(quán)利要求1所述的阿利克侖的制備方法，其特征在于，所述步驟C中，所述的氨基保護(hù)反應(yīng)溫度為0 25°C，反應(yīng)時(shí)間為5 10小時(shí)。
9.如權(quán)利要求1所述的阿利克侖的制備方法，其特征在于，所述步驟C中，所述的氫化反應(yīng)在加壓條件下進(jìn)行，壓力為0. 5MPa 5. OMPa。
10.如權(quán)利要求1所述的阿利克侖的制備方法，其特征在于，所述步驟C中，所述的氨基保護(hù)反應(yīng)在氨基保護(hù)催化劑存在下進(jìn)行，所述的氨基保護(hù)催化劑為有機(jī)堿或無機(jī)堿，所述的有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、卩比啶、叔丁胺或2，6_ 二甲基吡唆，所述的無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或醋酸鈉。
11.如權(quán)利要求10所述的阿利克侖的制備方法，其特征在于，所述步驟C中，化合物 (II)氨基保護(hù)催化劑氨基保護(hù)試劑的摩爾比為1 (1 幻(1 2)。
12.如權(quán)利要求1所述的阿利克侖的制備方法，其特征在于，所述步驟D中，所述的氨解反應(yīng)在溶劑條件下進(jìn)行，所述的溶劑為三乙胺、叔丁胺、吡啶、2，6_ 二甲基吡啶或N-甲基嗎啉。
13.如權(quán)利要求1所述的阿利克侖的制備方法，其特征在于，所述步驟D中，所述的氨解反應(yīng)溫度為50 80°C，反應(yīng)時(shí)間為8 15小時(shí)。
14.如權(quán)利要求1所述的阿利克侖的制備方法，其特征在于，所述步驟E中，化合物 (IV)與酸性試劑的摩爾比為1 (0. 1 1)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿利克侖的制備方法，包括將(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-疊氮基-3’-羥甲基-4’-甲基-戊基)-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮通過催化氧化制成化合物(I)，再在金屬試劑的作用下與4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯加成得到化合物(II)，然后通過催化加氫和氨基保護(hù)得到阿利克侖重要中間體內(nèi)酯化合物(III)，最后與3-氨基-2，2-甲基丙酰胺縮合、脫氨基保護(hù)基得到阿利克侖。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果原料價(jià)廉易得，反應(yīng)路線短，操作簡(jiǎn)便，對(duì)設(shè)備無特殊要求，收率高，成本低，環(huán)保壓力小，適合商業(yè)化生產(chǎn)，具有較好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07C237/22GK102351734SQ20111026027
公開日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2011年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月5日
發(fā)明者劉良有, 盧宏強(qiáng), 周敦峰, 周雄飛, 莊程翰, 張興賢, 張擁軍, 章麗 申請(qǐng)人:浙江普洛醫(yī)藥科技有限公司