專利名稱：因子VIIa抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及因子VIIa的新型抑制劑，包含這些抑制劑的藥物組合物以及利用這些抑制劑治療或預(yù)防由因子VIIa介導(dǎo)的疾病的方法。本發(fā)明還公開了這些抑制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
血栓形成由被稱為凝固級聯(lián)的復(fù)雜順序的生物化學(xué)事件引起。凝固的觸發(fā)事件是在循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的絲氨酸蛋白酶因子Vlla(FVIIa)對在損傷或炎癥之后的血管表面上發(fā)現(xiàn)的組織因子(TF)的結(jié)合。一旦結(jié)合于TF，因子VIIa催化絲氨酸蛋白酶因子敘的形成，其隨后形成級聯(lián)中的最終蛋白酶一凝血酶。血栓形成的臨床表現(xiàn)不等，從在心臟的關(guān)鍵血管(冠狀動脈脈管系統(tǒng))中發(fā)生的急性心肌梗塞(AMI或心臟病發(fā)作)和不穩(wěn)定型絞痛(UA)，到在較低末端形成血塊并且經(jīng)常在臀部和膝部的矯形術(shù)、以及一般腹部外科和癱瘓之后形成的深靜脈血栓形成(DVT)。DVT 的形成是肺栓塞(PE)形成的危險(xiǎn)因素，其中在較低末端形成的血塊的一部分脫落并且行進(jìn)到肺，在那里阻斷血液流動。不可預(yù)知的PE形成經(jīng)常導(dǎo)致致命的結(jié)果。血栓形成也可系統(tǒng)地形成，在整個(gè)血管系統(tǒng)中形成微血塊。這種狀況，被稱為彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)，可以是由于某些病毒性疾病如埃博拉病(Kx)Ia)、某些癌癥、膿毒病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎所引起。 嚴(yán)重的DIC可以由于凝固應(yīng)答的過度活化而導(dǎo)致凝血因子的急劇減少，其可引起多個(gè)器官衰竭、出血和死亡。腦的腦血管中血塊的形成或栓塞是引起缺血性卒中的關(guān)鍵事件。引起中風(fēng)的引發(fā)因素是心臟的心房纖顫或心房的節(jié)奏異常和動脈粥樣硬化之后在從心臟到腦的主要?jiǎng)用} (頸動脈)中的血栓形成。在美國每年有超過600，000人發(fā)生中風(fēng)。這些中風(fēng)患者的三分之二發(fā)生某些殘疾，三分之一發(fā)生永久性和嚴(yán)重的殘疾。因此，需要用于治療多種血栓形成狀況的抗血栓形成劑。本發(fā)明滿足這些和相關(guān)的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面的目的是式I的化合物，或其兩性離子；或其藥學(xué)可接受的鹽，條件是式I的化合物不是(RS)-2"{2-[5-(5-甲脒基(Carbamimidoyl)-IH-苯并咪唑-2-基)-6，2’ - 二羥基-5’ -氨磺酰基聯(lián)苯-3-基]乙酰氨基}琥珀酸、 (RS)-2-{2-[5-(5-甲脒基-IH-苯并咪唑-2-基)-6，2’ - 二羥基-5’ -氨磺?；?lián)苯-3-基]-2-甲基丙酰氨基}琥珀酸；和(RS)-2-{2-[5-(5-甲脒基-IH-苯并咪唑-2-基)-6，2’ - 二羥基-5’ -脲基甲基聯(lián)苯-3-基]-2-甲基丙酰氨基}琥珀酸或其藥學(xué)可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.由下式Ia表示的化合物、或其兩性離子或其藥學(xué)可接受的鹽 R1I
2.式Ia化合物的制備方法，其中R3為二羧基烷基氨基羰基烷基，所述方法包括 (i)將下式所示的化合物或其被適當(dāng)保護(hù)的衍生物與二羧基烷基氨基進(jìn)行反應(yīng)，其中所述的二羧基烷基氨基中的羧基被任選地保護(hù)，其中Rz為氟、氨基磺?；?、脲基甲基、-ch2nhconch3、-ch2nhconhc(ch3)3、n，N- 二甲基脲基甲基、氨基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、羧基甲基、-ch2nhcoch2oh、氨基羰基、乙?；被谆?、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、2-羥基乙基氨基羰基甲基、 嗎啉-4-基羰基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、羥基甲基或甲基磺?；被谆缓?R13為氫；( )任選使任何被保護(hù)的一個(gè)或多個(gè)羧基脫保護(hù)； (iii)任選修飾任意的R13和Rz基團(tuán)；(iii)任選將上述步驟(ii)或(iii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽；(iv)任選將上述步驟(ii)或(iii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為游離堿； (ν)任選將上述步驟(ii)或(iii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為兩性離子；和 (vi)任選使任何被保護(hù)的一個(gè)或多個(gè)羧基脫保護(hù)。
3.藥用組合物，包含藥學(xué)可接受的賦形劑以及治療有效量的權(quán)利要求1的化合物；或其藥學(xué)可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，用于治療動物由因子VIIa介導(dǎo)的疾病。
5.權(quán)利要求3的藥物組合物，用于治療動物的癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及因子VIIa的抑制劑，包含這些抑制劑的藥物組合物，以及利用這些抑制劑治療或預(yù)防血栓栓塞性疾病、癌癥或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。本發(fā)明還公開了制備這些抑制劑的方法。
文檔編號C07D235/00GK102417484SQ20111022117
公開日2012年4月18日 申請日期2005年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月2日
發(fā)明者丹吉·維賈伊·庫馬爾, 丹尼爾·A·迪克曼, 基龍·韋森, 威廉·德沃夏克·施雷德, 科林·歐布賴恩, 魯帕·拉伊 申請人:法莫西克立克斯公司