專利名稱：一種頭孢唑肟鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種頭孢菌素類藥物的制備方法，更具體的說涉及一種頭孢唑肟鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢唑肟鈉，英文名為Ceftizoxime Sodium，化學(xué)名稱為(6R， 7R)-7-[(Z) -2- (2-氨基一 4 一噻唑基)一 2—甲氧亞氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜"I"氨雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式=C13H12N5NaO5S2,分子量:405. 38， 結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. 一種頭孢唑肟鈉的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(1)中還原原料(II)母核3位和4位之間的雙鍵的還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀，反應(yīng)溫度為-75 30°C，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇中的一種或幾種的混合；原料(II)與硼氫化鈉或硼氫化鉀的摩爾比為1:1 5。
3.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(2)中所述磺酰氯為甲基磺酰氯、乙基磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ龋粔A為三乙胺、吡啶、甲基嗎啉、三正丁胺或N-甲基吡咯烷酮；反應(yīng)溫度為-60 30°C ；反應(yīng)溶劑為鹵代烴溶劑、質(zhì)子溶劑或者低沸點極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選二氯甲烷；中間體(III)磺酰氯的摩爾比1:1 3。
4.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(3)中在苯甲硫醚存在下以三氯化鋁脫除4 位保護(hù)基，反應(yīng)溫度為-20 40°C，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷/硝基甲烷、二硫化碳/硝基甲烷或苯甲硫醚；中間體(IV)和三氯化鋁的摩爾比為1:1 1:6 ；中間體(IV)和苯甲硫醚的摩爾比為1:1 1:12 ；中間體(IV)苯甲硫醚的摩爾比1:1 12。
5.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(4)中在有機(jī)堿存在下，以五氯化磷與中間體(V)反應(yīng)后，加入合適醇，進(jìn)行醇解脫除保護(hù)基，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-30 30°C，有機(jī)堿選自二甲胺、吡啶、三乙胺、二乙胺或三丁胺；合適醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、 異丁醇、乙二醇或1，3-丙二醇；中間體(V)五氯化磷的摩爾比為1:1 10。
6.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(4)中，反應(yīng)中加入二甲基二硫醚。
7.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(4)中所述活性酯為DAMA活性酯；加入的堿為有機(jī)堿，選自三乙胺、三丁胺；反應(yīng)溫度為-20 30°C ；反應(yīng)溶劑選自乙醇、二氯甲烷、 三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯中的一種或幾種；(VI):活性酯DAMA (W)的摩爾比為1:1 2。
8.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(4)中成鹽劑為異辛酸鈉，頭孢唑肟酸與成鹽劑的摩爾比1 :1-1. 5 ；反應(yīng)溫度為-10 30°C ；析晶溶劑為丙酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢唑肟鈉的制備方法。以7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢-4-甲酸-二苯基甲酯(Ⅱ)為起始原料，經(jīng)過還原、磺酸酯化、脫酯磺酸化、脫4，7位保護(hù)基得到重要中間體7-氨基-3-無-3-頭孢-4-甲酸(Ⅵ，7-ANCA)；中間體7-氨基-3-無-3-頭孢-4-甲酸(Ⅵ，7-ANCA)與活性酯反應(yīng)得到頭孢唑肟酸(Ⅷ)；頭孢唑肟酸(Ⅷ)在成鹽劑作用下，生成產(chǎn)物頭孢唑肟鈉(Ⅰ)。本發(fā)明所述制備頭孢唑肟鈉的方法操作簡單、成本低、總收率高可達(dá)到52.9%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。產(chǎn)品顏色白色或淡黃色，不需要精制，保證了產(chǎn)品質(zhì)量和收率。
文檔編號C07D501/20GK102219794SQ20111022071
公開日2011年10月19日 申請日期2011年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月3日
發(fā)明者鄭林海 申請人:天津華藥醫(yī)藥有限公司