專利名稱：一種氯吡格雷中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種氯吡格雷光學(xué)純中間體 (S)-2_氯苯甘氨酸甲酯或酸的制備方法。
背景技術(shù)：
硫酸氫氯吡格雷(Clopidogrel Bisulfate)，化學(xué)名為S(+)-2_(2_氯苯基)-2-(4，5，6，7_四氫噻吩[3,2-c]并吡啶_5)乙酸甲酯的硫酸氫鹽，系一種抗血小板聚集藥，是法國賽諾菲圣德拉堡制藥公司于1986年研究開發(fā)成功的新一代的血小板聚集抑制劑，商品名為波立維。該產(chǎn)品于1998年3月率先在美國上市，隨后進(jìn)入歐洲、北美、澳洲、 新加坡等多國市場，并于2001年8月在中國上市。關(guān)于氯吡格雷的合成路線國內(nèi)外報道有很多，但投入生產(chǎn)的主要合成工藝是以 DL-鄰氯苯甘氨酸為原料，經(jīng)酯化、手性拆分、然后將2-噻吩乙醇磺?；?、與所得光學(xué)純 (S)-2-氯苯甘氨酸甲酯縮合、環(huán)合、最后與硫酸成鹽得硫酸氫氯吡格雷。從上面可以看出，氯吡格雷的合成路線重點(diǎn)是光學(xué)純(S)-2_氯苯甘氨酸甲酯的制備，在現(xiàn)有技術(shù)中，通常采用RS-鄰氯苯甘氨酸(或甲酯)的拆分的到，由于拆分的理論最高收率只有50%，使得生產(chǎn)成本和三廢增加，盡管對不需要的對映體可以采用消旋方法回收利用，但尋找更經(jīng)濟(jì)的方法始終是一個挑戰(zhàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為氯吡格雷的合成提供一種原料易得，避免拆分，成本低，收率高的光學(xué)純(S)-2-氯苯甘氨酸甲酯的新的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是以L-苯甘氨酸(或酯)為起始原料，經(jīng)直接氯化制備 (S)-2-氯苯甘氨酸或酯。本發(fā)明所述的制備方法如下以L-苯甘氨酸或酯為起始原料，經(jīng)直接氯化制備(S) -2-氯苯甘氨酸(或酯)。粗品經(jīng)重結(jié)晶即可高收率地得到產(chǎn)品，HPLC純度> 99. 0%。反應(yīng)式如下
結(jié)構(gòu)式II結(jié)構(gòu)式 I、II 中，R = H、烷基(C1-C4)、苯C
結(jié)構(gòu)式
本發(fā)明所述的制備方法，在氯化時，可采用氯氣，氯化無機(jī)鹽或有機(jī)氯化物。氯化所用有機(jī)含氯化合物優(yōu)選N-氯代丁二酰亞胺，氯化所用氯的無機(jī)鹽優(yōu)選ALC13。本發(fā)明反應(yīng)所采用的溶劑為濃硫酸、氯仿、乙腈。反應(yīng)是在0 200°C溫度下進(jìn)行， 優(yōu)選60 110°C。根據(jù)本發(fā)明所制得L-苯甘氨酸純度大于99. 0%，總收率70%以上。本發(fā)明所述的方法收率高，產(chǎn)品純度符合要求，可容易地實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)，是一種具有良好工業(yè)化生產(chǎn)價值的制備方法。其具體體現(xiàn)在1)原料易得，L-苯甘氨酸是生產(chǎn)D-苯甘氨酸時的對映體，在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生大量 L-苯甘氨酸；2)避免了合成路線中的拆分與消旋，解決了反應(yīng)難以工業(yè)化生產(chǎn)的問題。本發(fā)明的方法(S)-2-氯苯甘氨酸的制備將L-苯甘氨酸溶于濃硫酸中，加入N-氯代丁二酰亞胺，升溫反應(yīng)，加水，過濾得產(chǎn)
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ΡΠ O本發(fā)明的方法(S)-2_氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備將L-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽溶于濃硫酸中，加入N-氯代丁二酰亞胺，升溫反應(yīng)，加水，用氫氧化鈉堿化后，用二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，干燥，濃縮后用氯化氫乙醇液處理， 過濾得產(chǎn)品。
具體實(shí)施例方式下列實(shí)施例用于進(jìn)一步敘述本發(fā)明，但它并不是對本發(fā)明的范圍的任何限制。各化合物的純度測定在HPllOO高效液相色譜儀上測定。實(shí)施例1 : (S) -2-氯苯甘氨酸的制備將5克L-苯甘氨酸(33mmol)溶于15毫升濃硫酸中，加入5. 7克N-氯代丁二酰亞胺(36mmol)，升溫至110°C反應(yīng)5小時，薄板層析檢測無原料斑點(diǎn)后加水200毫升，過濾得產(chǎn)品5. 6克，收率90%。實(shí)施例2 (S)-2-氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備將5克L-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽(23.6mmol)溶于15毫升濃硫酸中，加入4. 0克 N-氯代丁二酰亞胺(26mmol)，升溫至110°C反應(yīng)5小時，薄板層析檢測無原料斑點(diǎn)后加水 200毫升，用2N氫氧化鈉堿化后，用二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)層，干燥，濃縮后用氯化氫乙醇液處理，過濾得產(chǎn)品5. 3克，收率89%。實(shí)施例3 (S) -2-氯苯甘氨酸的制備將5克L-苯甘氨酸(33mmol)溶于25毫升氯仿中，加入1. 5克ALC13 (Ilmmol)，升溫至回流反應(yīng)12小時，薄板層析檢測無原料斑點(diǎn)，過濾、精制得產(chǎn)品4. 7克，收率75%。
權(quán)利要求
1.-種(S)-2-氯苯甘氨酸或酯，結(jié)構(gòu)式I的制備方法。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于氯化所用的試劑為氯氣，氯的無機(jī)鹽或者有機(jī)含氯化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于氯化所用有機(jī)含氯化合物為N-氯代丁二酰亞胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于氯化所用氯的無機(jī)鹽為ALC13。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于反應(yīng)所采用的溶劑為濃硫酸、氯仿、乙腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于反應(yīng)是在O 20(TC溫度下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于反應(yīng)是在60 110°C溫度下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法 (S)-2-氯苯甘氨酸的制備將L-苯甘氨酸溶于濃硫酸中，加入N-氯代丁二酰亞胺，升溫反應(yīng)，加水，過濾得產(chǎn)品。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法 (S)-2-氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備將L-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽溶于濃硫酸中，加入N-氯代丁二酰亞胺，升溫反應(yīng)，加水，用氫氧化鈉堿化后，用二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，干燥，濃縮后用氯化氫乙醇液處理，過濾得產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗血小板聚集藥氯吡格雷光學(xué)純中間體(S)-2-氯苯甘氨酸或酯的制備方法，該方法是用相應(yīng)的(S)-苯甘氨酸或酯作為原料進(jìn)行氯化反應(yīng)制得(S)-2-氯苯甘氨酸或酯，利用本發(fā)明提供的方法，原料及試劑價廉易得，反應(yīng)溫和，收率高。
文檔編號C07C227/16GK102320986SQ20111020822
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月25日
發(fā)明者朱毅, 楊尚金, 楊波, 謝國范 申請人:武漢武藥科技有限公司