專利名稱：制備高純度手性α-取代-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備高純度手性α -取代-6，7- 二氫噻吩并[3，2_c]吡啶衍生物的方法，具體地說，涉及一種制備高純度(S)-a_(2’ -氯苯基)-6，7_ 二氫噻吩并[3，2_c] 吡啶-5 GH)-乙酸的方法。
背景技術(shù)：
氯吡格雷(Clopidogrel)，化學(xué)名:(S)-a-(2' _氯苯基)_6，7_ 二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 GH)-乙酸甲酯，商品名波利維(Plavix)，結(jié)構(gòu)如式A所示，是法國賽諾菲圣德拉堡制藥公司研究開發(fā)的新一代血小板聚集抑制劑，主要用于治療動脈粥狀硬化疾病、 急性冠脈綜合癥、預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。
權(quán)利要求
1.一種制備(S)-α-取代-6，7-二氫噻吩并[3，2-C]吡啶_5 0H)-乙酸或其鹽的方法，包括如下步驟(1)由式I所示化合物經(jīng)酯化反應(yīng)獲得式II所示化合物的步驟；(2)拆分式II所示化合物得式III所示化合物的步驟；(3)在有堿存在的條件下，由式III所示化合物與2- ’-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯反應(yīng)，得式IV所示化合物的步驟；(4)式IV所示化合物經(jīng)Marmich反應(yīng)獲得式V所示化合物的步驟；和(5)式V所示化合物經(jīng)水解反應(yīng)獲得目標(biāo)物的步驟；
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中R為C2 C6直鏈或支鏈烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，其中R為C2 C4直鏈或支鏈烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，其中R為乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基。
5.如權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(1)是這樣進(jìn)行的即由式I所示化合物先與酰鹵化試劑反應(yīng)，得式VI所示化合物，然后再由式VI所示化合物與相應(yīng)的脂肪族一元醇反應(yīng)，得式II所示化合物；
6.如權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(2)中拆分式II所示化合物是采用拆分試劑進(jìn)行拆分，所用的拆分試劑是L-(+)_酒石酸。
7.如權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(3)中所述的堿是碳酸鋰、碳酸鈉或碳酸鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備高純度(S)-α-(2’-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸的方法。所述方法包括由鄰氯苯甘氨酸經(jīng)過酯化、拆分、與2-(2’-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯發(fā)生反應(yīng)、在甲醇中與甲醛發(fā)生曼尼希反應(yīng)實(shí)現(xiàn)關(guān)環(huán)及水解得到α-(2’-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸等步驟。本發(fā)明操作簡單、原料廉價(jià)易得，產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測純度達(dá)到99％以上。為氯吡格雷產(chǎn)品質(zhì)量的檢測提供了液相定位的依據(jù)。
文檔編號C07D495/04GK102336767SQ201110191789
公開日2012年2月1日 申請日期2011年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月11日
發(fā)明者吳范宏, 宋輝, 房福賢, 趙敏 申請人:華東理工大學(xué)