專(zhuān)利名稱(chēng)：高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥及合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥及合成方法，具體涉及一種高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥及合成方法。
背景技術(shù)：
肝癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，發(fā)病率約26萬(wàn)人/年，為惡性腫瘤的第二號(hào)殺手。當(dāng)前，肝癌臨床的治療時(shí)刻在呼吁一種高效、低毒、靶向性高的抗肝癌綠色新藥誕生。白藜蘆醇(Resveratrol，簡(jiǎn)稱(chēng)Res)是一種存在于植物體內(nèi)的含有芪類(lèi)結(jié)構(gòu)的非黃酮類(lèi)多酚化合物。其結(jié)構(gòu)如下。1997年由Jang等首先發(fā)現(xiàn)其對(duì)腫瘤的起始、促進(jìn)、進(jìn)展三個(gè)階段均有抑制作用(Jang Μ, Cai L, Udeani GO, et al. Cancer chemopreventive activity of esveratrol, a natural product derived from grapes[J]. Science.1997, 275 (5297) : 218 220)，此后，大量研究表明，達(dá)到病灶部位的Res能抑制肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制肝癌細(xì)胞的侵襲，其為繼紫杉醇之后又一新的綠色低毒抗癌藥物。然而，由于該單體物質(zhì)在化學(xué)上存在極易氧化分解的3個(gè)酚羥基結(jié)構(gòu)，在物理上存在水溶性差的不足，限制了其在臨床上的應(yīng)用和制劑上的推廣，因此，解決Res的穩(wěn)定性和水溶性問(wèn)題是當(dāng)前發(fā)揮該藥更大效用的關(guān)鍵。
權(quán)利要求
1.高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥，其特征在于該前藥由一種抗肝癌藥物、一種肝癌輔助治療的抗病毒藥物、一種具有肝臟高效靶向作用的基團(tuán)組成，其抗肝癌藥物為白藜蘆醇 (Resveratrol，Res)，肝癌輔助治療的抗病毒藥物為阿德福韋(Adedovir，Adv),具有肝臟高效靶向作用的基團(tuán)為能被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜上的無(wú)唾液酸糖蛋白受體(Asialogly Coprotein Receptor, ASGP-R)高效識(shí)別并牢固結(jié)合的半乳糖(Gal)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥，其特征在于前藥結(jié)構(gòu)式如下
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥的合成方法，其特征在于該合成方法是首先應(yīng)用協(xié)同前藥原理，將Adv的亞磷酸根和Res的4丨位酚羥基以亞磷酸酯鍵形式相結(jié)合，使二者拼合制備成為抗肝癌的協(xié)同前體藥物；再應(yīng)用雙前藥設(shè)計(jì)原理和藥物_受體原理，以Res為橋，讓兩分子Gal與Res的3，5位酚羥基以苷鍵的形式相結(jié)合，偶聯(lián)，保證Adv-Res-Gal前藥的高糖密度和肝靶向性，實(shí)現(xiàn)Adv-Res前藥的進(jìn)一步串聯(lián)潛伏而制備成為雙前藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥的合成方法，其特征在于該合成方法是反應(yīng)以3，5_ 二羥基苯甲醛、對(duì)碘酚和半乳糖為基礎(chǔ)原料，借鑒并改良二苯乙烯類(lèi)物質(zhì)合成的“Wittig-Heck”反應(yīng)；其流程如下
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥的合成方法，其特征在于其化合物(1)反應(yīng)生成(2)的條件為第一步反應(yīng)溫度為35°C 45°C，高氯酸醋酐=1 (150 250) (V: V)；第二步反應(yīng)溫度為15°C 20°C，以紅磷為催化劑，半乳糖紅磷溴=(5 6) :1: (3 4) (m:m:V)；其化合物(3)反應(yīng)生成(4)的條件為3，5_ 二羥基苯甲醛NaH: 甲基三苯基溴化磷=1. 1: (4. 8 5. 8): (5.1 6.1) (n:n:n);其化合物(2)和化合物(4) 反應(yīng)生成(5)的條件為第一步反應(yīng)冰水浴保溫，1-溴代_2，3，4，6-四-O-乙?；?α _D_半乳糖NaOH=I: (1 2) (n:n)，反應(yīng)時(shí)間為20 30h ；第二步反應(yīng)，甲醇甲醇鈉=(8 10): 1 (V: V)，反應(yīng)時(shí)間為2 3h ；其化合物(6)反應(yīng)生成(7)的條件為反應(yīng)溫度為90°C 98°C、阿德福韋SOCl2=I: (1 1.5) (n:n);其化合物(7)和化合物(8)反應(yīng)生成(9)的條件為對(duì)碘酚9_ (2-氯膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(7)= (2 2.5): 1 (n:n)，反應(yīng)溫度0°C 5°C，反應(yīng)時(shí)間10 20h;其化合物(5)與(9)反應(yīng)生成(10)的“Heck”反應(yīng)條件為反應(yīng)溫度 80°C 85°C，用 Pd2dba3 作催化劑，(o_tol) 3P 作配體，Pd:P=l :(5 6) (m:m), Et3N 作堿，乙腈作溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥及合成方法，將阿德福韋的亞磷酸根和白藜蘆醇的酚羥基以亞磷酸酯鍵形式相結(jié)合，使二者拼合制備成為抗肝癌的協(xié)同前體藥物，再應(yīng)用藥物-受體原理和雙前藥原理，根據(jù)白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，以白藜蘆醇為橋，應(yīng)用半乳糖來(lái)修飾白藜蘆醇，并與阿德福韋-白藜蘆醇前藥偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)阿德福韋-白藜蘆醇前藥的進(jìn)一步串聯(lián)潛伏而制備成為雙前藥。本發(fā)明所制備的阿德福韋-白藜蘆醇-半乳糖前藥具有高效、低毒、肝部靶向性高的特點(diǎn)，提高了整個(gè)反應(yīng)體系的轉(zhuǎn)化率，使總轉(zhuǎn)化率大于40%，純度高于95%。
文檔編號(hào)C07H1/00GK102276667SQ201110172548
公開(kāi)日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月24日
發(fā)明者吳潔, 夏飛, 張強(qiáng)華, 徐燕萍, 李世杰, 熊清平, 石瑩瑩 申請(qǐng)人:淮陰工學(xué)院