專利名稱：治療與年齡相關(guān)的黃斑變性(amd)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體涉及治療和預(yù)防視網(wǎng)膜變性疾病(retinal degenerative diseases) 的領(lǐng)域。特別是，本發(fā)明致力于一種方法，該方法阻止、降低在哺乳動(dòng)物中并且特別是人類中與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)或相關(guān)視網(wǎng)膜癥狀的發(fā)展的危險(xiǎn)，或治療或改善在哺乳動(dòng)物中并且特別是人類中與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)或相關(guān)的視網(wǎng)膜癥狀。本發(fā)明還提供能夠劑量依賴性或以特定劑量給藥(dose-specific administration)的治療組合物，該組合物用于治療和預(yù)防與年齡相關(guān)的黃斑變性或相關(guān)視網(wǎng)膜變性癥狀?，F(xiàn)有技術(shù)描述在該說(shuō)明書(shū)中參考的任何現(xiàn)有技術(shù)不能夠、并且不應(yīng)該被認(rèn)為是在任何國(guó)家中對(duì)該現(xiàn)有技術(shù)形成公知知識(shí)的一部分的承認(rèn)或任何形式的暗示。在說(shuō)明書(shū)主體中的參考文獻(xiàn)的詳細(xì)目錄也列在該說(shuō)明書(shū)的尾部。黃斑變性是臨床術(shù)語(yǔ)，其用于表示某一家族疾病，該疾病的特點(diǎn)均為伴隨著玻璃膜(Bruch' s membrane)、脈絡(luò)膜、神經(jīng)視網(wǎng)膜和/或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞異常的中央視覺(jué)的逐步缺失。這些病癥包括例如AMD的影響老年人的非常普通的癥狀、以及更稀奇的在生命的頭十年內(nèi)在某些情況下可被發(fā)現(xiàn)的早發(fā)型營(yíng)養(yǎng)不良。其它的黃斑病變包括北卡羅萊納黃斑營(yíng)養(yǎng)不良(North Carolina macular dystrophy)、Sorsby目艮底營(yíng)養(yǎng)不良 (Sorsby ‘ s fundus dystrophy) > Stargardt (Stargardt ‘ s disease)、目艮部圖形樣營(yíng)胃不良(pattern dystrophy)、貝 Jffi)=寺氏病(Best disease)禾口 Malattia leventinese。AMD是導(dǎo)致年齡超過(guò)65歲的人的永久性視力喪失的主要原因，當(dāng)前影響大約1千 5百萬(wàn)美國(guó)人。AMD影響在黃斑中的感光的光感受器細(xì)胞和色素上皮細(xì)胞，眼睛視網(wǎng)膜的中心。雖然其不能夠?qū)е峦耆?，該疾病破壞中央視覺(jué)，使不能夠閱讀、觀看電子監(jiān)視屏和駕駛。并沒(méi)有文獻(xiàn)記錄了治愈或證明有自發(fā)緩解，并且有效的治療也是非常有限的。視網(wǎng)膜是神經(jīng)細(xì)胞的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，這些神經(jīng)細(xì)胞將光轉(zhuǎn)換成傳遞給大腦的神經(jīng)沖動(dòng)，在大腦處其被轉(zhuǎn)換成可視圖象。視網(wǎng)膜的稱之為黃斑的中心部分負(fù)責(zé)需要閱讀和其它具體工作的視覺(jué)。黃斑的損傷導(dǎo)致視力下降。最常見(jiàn)的影響黃斑的疾病過(guò)程是AMD。在患有AMD的病人中，在黃斑中的視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞和和色素上皮細(xì)胞在經(jīng)過(guò)幾年后將死亡。細(xì)胞的死亡和逐步的視力喪失通常直到60歲或更晚的時(shí)候才開(kāi)始，因此被命名為與年齡相關(guān)的黃斑變性。有兩種類型的AMD 干性黃斑變性和濕性黃斑變性。干性黃斑變性，盡管很普遍， 通常導(dǎo)致較不嚴(yán)重的、更逐步的視力喪失。由于光感受器細(xì)胞和它們的緊密相關(guān)物視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)的死亡，并伴隨命名為“玻璃疣(drusen)”的復(fù)合蠟狀淀粉狀混合物的沉積，受到干性AMD影響的病人將逐步喪失中央視覺(jué)。光感受器(在視網(wǎng)膜中實(shí)際“看” 光的細(xì)胞)對(duì)于視力是很重要的。巨噬RPE細(xì)胞對(duì)于光感受器的存活、功能和恢復(fù)是必須的。具有濕性黃變性的病人在視網(wǎng)膜下產(chǎn)生出新的血管。當(dāng)光感受器和RPE細(xì)胞慢慢變性時(shí)，血管趨于從它們?cè)诿}絡(luò)膜中的正常的部位生長(zhǎng)到在視網(wǎng)膜下的不正常的部位。這種不正常的新血管生長(zhǎng)稱為脈絡(luò)膜新血管形成(CNV)。這種不正常的血管滲漏和出血，引發(fā)出血、腫脹、疤痕組織、和嚴(yán)重的中央視覺(jué)喪失。僅10%的具有AMD的病人具有濕性類型，但是其對(duì)由AMD導(dǎo)致的失明負(fù)90%的責(zé)任。RPE細(xì)胞在眼睛中充當(dāng)巨噬細(xì)胞，其吞噬并再循環(huán)光感受器的膜狀外節(jié)段的成分。 如果在RPE細(xì)胞中的線粒體被破壞，光感受器的再循環(huán)將被抑制，導(dǎo)致玻璃疣的積累。玻璃疣引起RPE單層的橫向拉伸和從其直接的維管聯(lián)結(jié)(脈絡(luò)膜毛細(xì)血管)物理替代RPE。這種替代產(chǎn)生可阻止正常的代謝物和廢物在脈絡(luò)膜毛細(xì)血管和視網(wǎng)膜之間擴(kuò)散的物理障礙。根據(jù)位置，有時(shí)使用激光治療來(lái)破壞形成在濕性AMD中的不正常的血管。僅15% 的情況的濕性AMD符合激光治療，因?yàn)檠懿荒軌蛱拷S斑的中心部分。激光是被血液中色素、藥物和RPE細(xì)胞吸收的光束，其轉(zhuǎn)變成燒灼不正常血管的熱能。通常該新血管形成復(fù)發(fā)，因?yàn)榇碳ひ蛩貨](méi)有去除，導(dǎo)致嚴(yán)重的視力喪失。實(shí)際上，多數(shù)具有AMD的病人，其具有非常差的視力，由于新血管形成的后遺癥而將其喪失。現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)強(qiáng)調(diào)沒(méi)有可永久防止在AMD中發(fā)生的細(xì)胞死亡或不正常血管生長(zhǎng)的治療。迄今為止，沒(méi)有已知的特殊措施來(lái)防止AMD的發(fā)生。對(duì)于已經(jīng)確診為在一只或雙眼中具有AMD的病人來(lái)說(shuō)，現(xiàn)有的主要治療包括光靶法(光線療法)和/或提供維生素和礦物質(zhì)，每一個(gè)都是有爭(zhēng)議的。光線療法包括將光線靶向至黃斑區(qū)域，該區(qū)域含有新生的有缺陷血管的損傷，以抑制或消弱他們的功能。一種類型的光線療法是光動(dòng)力治療(PDT)。在 PDT中，一種感光性試劑給藥進(jìn)入病人的血管中，而后通過(guò)特別對(duì)準(zhǔn)該區(qū)域的激光器中發(fā)射的直接的低能量光線，使該試劑在新生血管損傷的靶點(diǎn)(黃斑)處被激活。該活化的試劑產(chǎn)生動(dòng)搖和破壞新血管的自由基和其它活化的化學(xué)物質(zhì)。PDT已經(jīng)被報(bào)道說(shuō)對(duì)具有AMD的病人是有益的。例如，一項(xiàng)研究(Arch. Ophthalmol. 117 :1329-1345,1999)在至少一眼診斷有AMD的病人中對(duì)402只眼進(jìn)行了 PDT 評(píng)估。治療前和治療后通過(guò)對(duì)比病人的正確閱讀通常視力表(每條線上具有約五個(gè)字符的表)的能力來(lái)評(píng)估治療結(jié)果。在PDT后十二個(gè)月時(shí)，61%的眼睛(M6/402)看不清的字符少于15個(gè)(即，在標(biāo)準(zhǔn)視力表上病人看不清的少于大約3條線)，然而使用安慰劑治療的病人中的46%的眼睛(96/207)看不清的字符少于15個(gè)(ρ < 0. 001)。在PDT后二十四個(gè)月時(shí)，在接受PDT的病人中視敏度和對(duì)比靈敏度保持不變。顯著大比例的這些病人(58%) 看不清的字符少于15個(gè)，相對(duì)于使用安慰劑的經(jīng)過(guò)治療的病人(38%)。然而，僅16%的接受了 PDT的病人改善了視力，相對(duì)于接受了安慰劑的7%的病人。另外一種光線療法是光凝固法治療。在光凝固法治療中，由激光器發(fā)射的高能量光線直接特定的靶向新血管的靶點(diǎn)。由高能量激光產(chǎn)生的熱凝固在新血管中或環(huán)繞新血管的流體。激光凝固法不是PDT方式；其是單獨(dú)治療的方法。其利用熱的橫向轉(zhuǎn)移，利用類似灼燒的方法，以便凝固在血管內(nèi)或其周圍的流體，而PDT是利用激活的感光劑以便產(chǎn)生破壞或摧毀包含該試劑的新血管的活性化學(xué)物質(zhì)。
盡管不論是PDT還是激光凝固法治療均是單獨(dú)的使用以治療具有AMD的病人，但兩個(gè)均有缺點(diǎn)。PDT的一個(gè)問(wèn)題是它的效果是短暫的；接受了 PDT的病人約每三個(gè)月就必須重新治療。此外，病人在第一個(gè)兩年內(nèi)需要至少五次重新治療僅僅是來(lái)穩(wěn)定他們的狀況， 并且是在任何治療效果出現(xiàn)前。這種累進(jìn)的治療破壞視網(wǎng)膜，進(jìn)一步降低病人的視敏度。激光凝固法的缺點(diǎn)之一就是其無(wú)選擇性，并且不能夠僅靶向新血管。因此其要被控制以便僅靶向損害部位，并且未受到影響的外圍組織不被破壞。然而，在大約一半具有 AMD病人中，新血管位于中心凹下(subfoveal)區(qū)域，其難于或不可能利用激光凝結(jié)術(shù)靶向而不損傷感官視網(wǎng)膜。另外一個(gè)缺點(diǎn)是激光凝固法治療不長(zhǎng)久并且新血管產(chǎn)生的復(fù)發(fā)率是高的，達(dá)到39-76%，通常是在第一個(gè)兩年內(nèi)。然而，在治療位點(diǎn)上，重復(fù)的治療實(shí)際上能誘發(fā)新血管和膜(視網(wǎng)膜下新血管膜和再生脈絡(luò)膜新血管形成)的生長(zhǎng)。重復(fù)的治療也可能不可逆轉(zhuǎn)的損傷視網(wǎng)膜中的不受影響的區(qū)域，包括感覺(jué)神經(jīng)視網(wǎng)膜和RPE。因此，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，治療本身可使得病人進(jìn)一步降低視力。特別是，一些經(jīng)過(guò)激光凝固法治療的病人生出盲點(diǎn)，盲點(diǎn)是在視野中的降低視力的區(qū)域，由較少降低的或正常視力的區(qū)域包圍著。因此，有必要發(fā)展另外的方法以便治療AMD或相關(guān)的癥狀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分是以最近的測(cè)定為依據(jù)，即在視網(wǎng)膜的界膜上的玻璃疣的蛋白質(zhì)沉淀，稱之為"玻璃疣"，也包括鋅和銅，并且因此被建議成類似于淀粉狀蛋白類型的斑塊。 因此，本發(fā)明致力于使用金屬蛋白弱化化合物(metal protein attenuating compound) (MPAC)以便從玻璃疣中降低過(guò)量的金屬水平或?qū)⑦^(guò)量的金屬移除，由此在視網(wǎng)膜中恢復(fù)正常的金屬動(dòng)態(tài)平衡(homeostasis)。本發(fā)明特別用于治療或預(yù)防或降低與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)的發(fā)展危險(xiǎn)；然而，本發(fā)明的主題延伸到治療與淀粉類型聚集物、復(fù)合體、沉淀物或斑塊或任何癥狀相關(guān)的任何視網(wǎng)膜變性疾病，其中該任何癥狀是與包含過(guò)量金屬的玻璃疣相關(guān)的。本發(fā)明的方法的益處在于不考慮任何基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制和/或可使用特定劑量的MPAC?？山o藥單一試劑或組合兩個(gè)或更多試劑。本發(fā)明的試劑至少包括兩個(gè)稠合的六元環(huán)，該環(huán)具有至少一個(gè)氮原子在位置1 上和至少一個(gè)羥基或巰基在位置8上。有用的化合物是由式I至XXVII定義的，這些通式在下述中有詳細(xì)的說(shuō)明。適合的化合物的實(shí)例包括那些在表8中的列出的，例如PB-1033、PB-1076、 PB-1085、PB-1120、PB-1127、PB-1135、PB-1149、PB-1151、PB-1160 和 PB-1168 或其在藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或功能等價(jià)物(functional equivalent)。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面致力于一種方法，該方法用于在受試者中治療或預(yù)防視網(wǎng)膜變性癥狀或疾病，所述方法包括在一段時(shí)間內(nèi)并且在有效改變?cè)谝暰W(wǎng)膜玻璃疣或外圍組織中金屬水平的條件下將有效量的MPAC或包括MPAC的制劑給藥給所述受試者。本發(fā)明還包括提供一種方法，該方法用于在受試者中視網(wǎng)膜變性癥狀或疾病的治療或預(yù)防，所述方法包括在一段時(shí)間內(nèi)并且在有效減少在視網(wǎng)膜玻璃疣或外圍組織中金屬水平的條件下將有效量的MPAC或包括MPAC的制劑給藥給所述受試者。特別是，本發(fā)明提供一種治療具有與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)的受試者的方法，所述的方法包括給藥給所述受試者一定量的PB-1033或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物或功能等價(jià)物，該量有效的減少在視網(wǎng)膜玻璃疣中的金屬量達(dá)到改善AMD癥狀的水平。短語(yǔ)"改變金屬水平"和"減少金屬"是個(gè)廣義的概念，其指代的是改變金屬在視網(wǎng)膜玻璃疣中或在外圍組織中的分布以及改變金屬在玻璃疣中或在外圍組織中的量或活性。該短語(yǔ)還表示降低金屬在視網(wǎng)膜玻璃疣或外圍組織中的量或活性以及降低金屬在特殊區(qū)域中的量或活性，即在視網(wǎng)膜玻璃疣或外圍組織中金屬的分布。選擇MPAC是通常的但是要考慮到其抑制金屬蛋白酶的能力。也可給藥規(guī)定劑量或特定劑量。因此，本發(fā)明的另外一個(gè)方面是提供一種在受試者中用于治療或預(yù)防視網(wǎng)膜變性癥狀或疾病的方法，所述方法包括在一段時(shí)間內(nèi)并且在有效減少在視網(wǎng)膜玻璃疣或外圍組織中金屬水平的條件下將有效量的MPAC或包括MPAC的制劑給藥給所述受試者，不考慮對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶的任何影響。所提及的"不考慮"的意思是一種或多種金屬蛋白酶可被抑制或沒(méi)有金屬蛋白酶被抑制。本發(fā)明的還有的另外一個(gè)方面是限定了特定劑量范圍以便最佳地恢復(fù)在視網(wǎng)膜中金屬的動(dòng)態(tài)平衡。因此，本發(fā)明的這個(gè)方面涉及用于治療或預(yù)防在受試者中視網(wǎng)膜變性癥狀或疾病的方法，所述方法包括在一段時(shí)間內(nèi)并且在有效減少在視網(wǎng)膜玻璃疣或外圍組織中金屬水平的條件下將有效量的MPAC或包括MPAC的制劑給藥給所述受試者，其中有效量是最佳地恢復(fù)在視網(wǎng)膜中金屬的動(dòng)態(tài)平衡的特定劑量范圍。本發(fā)明的另外一個(gè)方面是致力于從受試者的視網(wǎng)膜玻璃疣中降低金屬水平的方法，以便因此改善與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)的癥狀，所述的方法包括給藥給所述受試者有效量的PB-1033或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物或功能等價(jià)物。本發(fā)明也提供MPAC在制備用于治療受試者的視網(wǎng)膜變性疾病的藥物中的用途。特別是，本發(fā)明致力于PB-1033或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物或功能等價(jià)物在制備用于治療受試者中與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)的藥物中的用途。組合治療也形成本發(fā)明的一部分，其中給藥兩種或多種MPAC或MPAC和另外的活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)例如金屬螯合劑、細(xì)胞因子、遺傳分子抗微生物劑或抗病毒劑、抗氧化劑、抗生素和/或麻醉劑。優(yōu)選的受試者是人類，盡管本發(fā)明適用于獸醫(yī)、賽馬和畜牧業(yè)。本發(fā)明還提供包括如在這里所述的MPAC的制劑，其用于治療、預(yù)防或降低發(fā)展視網(wǎng)膜變性癥狀或疾病的危險(xiǎn)。同時(shí)PB-1033是特別有用的MPAC，本發(fā)明延伸到任何由公式I至XXVII的化合物包含的MPAC，這些化合物例如但不局限于那些在表8中所示的化合物，包括PB-1076、 PB-1085、PB-1120、PB-1127、PB-1135、PB-1149、PB-1151、PB-1160 和 PB-1168 或其在藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或功能等價(jià)物。在表1中對(duì)此處所使用的縮寫進(jìn)行了說(shuō)明。表1-縮寫
權(quán)利要求
1.化合物，其選自下列 ο
2.根據(jù)權(quán)利要求1 的化合物，其為 PB 1239, PB 1240, PB 1241, PB 1242, PB 1243, PB 1244,PB 1246,PB 1247,PB 1249,PB 1250,PB 1252,PB 1253,PB 1254,PB 1255,PB 1256、 PB 1257、PB 1262、PB 1264、PB 1267、PB 1268、PB 1269 或 PB 1271，或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為PB1267,PB 1268,PB 1269或PB 1271或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其為PB1267或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其為
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其為PB1268或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其為
8.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其為PB1269或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其為
10.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其為PB1271或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其為
全文摘要
本發(fā)明涉及治療和預(yù)防視網(wǎng)膜變性疾病的領(lǐng)域。特別是，本發(fā)明致力于一種方法，該方法阻止、降低在哺乳動(dòng)物中并且特別是人類中與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)或相關(guān)視網(wǎng)膜情況的發(fā)展的危險(xiǎn)、或治療或改善在哺乳動(dòng)物中并且特別是人類中與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)或相關(guān)視網(wǎng)膜情況的癥狀。本發(fā)明還提供用于使試劑能夠以劑量依賴性或以特定劑量給藥的治療組合物，該試劑在用于治療和預(yù)防與年齡相關(guān)的黃斑變性或相關(guān)視網(wǎng)膜變性情況是有用的。
文檔編號(hào)C07D413/04GK102225930SQ20111015853
公開(kāi)日2011年10月26日 申請(qǐng)日期2007年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月14日
發(fā)明者佩內(nèi)洛普·J·哈金斯, 杰克·G·帕森斯, 瑪麗安娜·埃爾索斯, 蓋克·B·科克, 科林·L·馬斯特斯, 維加雅·肯切, 阿什利·布什 申請(qǐng)人:普拉納生物技術(shù)有限公司