專利名稱：：老年黃斑變性的預(yù)防或治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以2-苯基-1,2-苯并異硒唑-3(2H)-酮或其鹽為有效成分的老年黃斑變性的預(yù)防或治療劑。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)在,老年黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration:AMD)是發(fā)達國家中法定失明的主要原因疾病之一，主要見于50歲以上的老年人。老年黃斑變性是黃斑隨年齡增長發(fā)生變化而引發(fā)的疾病，大致分為滲出型和萎縮型。滲出型老年黃斑變性是在老年人的黃斑中由脈絡(luò)膜形成新生血管，在視網(wǎng)膜色素上皮下或視網(wǎng)膜下發(fā)生出血或滲出性病變，然后形成瘢痕組織的疾病。萎縮型老年黃斑變性是伴隨黃斑部萎縮和玻璃膜疣堆積的疾病。另外，有時將導(dǎo)致滲出型及萎縮型老年黃斑變性的前期病變特別稱作早期老年黃斑變性，認(rèn)為該病變也是老年黃斑變性的一種病理狀況。老年黃斑變性(特別是滲出型老年黃斑變性)的基本病理狀況為脈絡(luò)膜血管新生，作為其原因，認(rèn)為是以黃斑的視網(wǎng)膜色素上皮細胞、玻璃膜、脈絡(luò)膜血管的老齡變化為基礎(chǔ)而發(fā)病。但是，脈絡(luò)膜血管新生的發(fā)病原因.機制大多尚未闡明，是期待今后有所發(fā)展的領(lǐng)域。另一方面，有報道稱2-苯基-1,2-苯并異硒唑-3(2H)-酮(通用名依布硒啉(Ebselen),以下稱作"依布竭啉")具有抗氧化作用，對腦動脈硬化癥、慢性腦循環(huán)不全癥有用(非專利文獻l、專利文獻l)。另外，有報道稱依布硒啉對干眼癥、淺層點狀角膜病變等角膜結(jié)膜病變有用(?？墨I2)。另外，作為研究了依布硒啉對血管新生的藥理作用的報道，非專利文獻2報道了依布硒啉抑制小鼠后肢組織的缺血誘發(fā)性血管新生，非專利文獻3報道了依布硒啉抑制p22phox轉(zhuǎn)基因鼠的內(nèi)因性過氧化氫誘發(fā)的頸動脈重塑和血管新生。但是，上述報道沒有指出依布硒啉對后肢血管和頸動脈之類組織的作用。即，上述報道(非專利文獻2~3)僅暗示了依布硒啉在除眼組織之外的作用，并沒有暗示依布硒啉對脈絡(luò)膜血管新生的藥理作用。另外，非專利文獻4舉道了依布硒啉對血管新生的藥理作用，但該文獻與上述報道(非專利文獻2~3)不同，報道了依布硒啉緩解微小血管損傷的亢進，部分恢復(fù)血管新生功能。具體而言，非專利文獻4報道了利用ZDF(糖尿病模型)大鼠進行研究，該模型的腎臟的血管功能被抑制，腎小管周圍的毛細血管變稀薄，通過連續(xù)給予依布硒啉，腎臟的血管新生功能恢復(fù)。即，雖然非專利文獻4用不同的模型動物進行研究，但是對血管新生的藥理作用報道了與上述報道(非專利文獻2~3)相反的結(jié)果，另外，完全沒有公開或暗示脈絡(luò)膜血管新生的內(nèi)容。如上所述，雖然脈絡(luò)膜血管新生作為老年黃斑變性(特別是滲出型老年黃斑變性)的基本病理狀況而受到關(guān)注，但是其機制尚有眾多未明確之處，另外，,沒有研究了依布硒啉對脈絡(luò)膜血管新生的藥理作用的報道，特別是還沒有研究了其對老年黃斑變性的預(yù)防、改善效果的報道。另一方面，已知由氧化應(yīng)激等引起的視網(wǎng)膜色素上皮的細胞損傷也是老年黃斑變性的發(fā)病和發(fā)展的原因之一，其對早期老年黃斑變性及萎縮型老年黃斑變性的貢獻大(非專利文獻5)。因此，認(rèn)為保護視網(wǎng)膜色素上皮的細胞損傷作為老年黃斑變性(特別是早期老年黃斑性及萎縮型老年黃斑變性)的預(yù)防、治療方法之一是有效的，專利文獻l:特開2001-261555號公報專利文獻2:國際公開2006/123676號i兌明書非專利文獻l:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,100(13)，7919-7924(2003)非專利文獻2:Circulation,111,2347-2355(2005)非專利文獻3:Circulation,109，520-525(2004)非專利文獻4:Kidneylnternational,66,2337-2347(2004)非專利文獻5:ProgressinRetinalandEyeResearch,19(2),205-221(2000)
發(fā)明內(nèi)容即，探索依布硒啉的新的醫(yī)藥用途是非常有趣的課題。本發(fā)明人等為了探索依布硒啉的新的醫(yī)藥用途進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在激光誘發(fā)大鼠脈絡(luò)膜血管新生模型中依布硒啉或其鹽具有優(yōu)異的脈絡(luò)膜血管新生抑制作用，從而完成了本發(fā)明。即，依布硒啉對老年黃斑變'陣(特別是滲出型老年黃斑變性)有預(yù)防或改善效果。另外，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)依布硒啉對由過氧化氬及4-羥基壬烯醛(HNE)誘發(fā)的人視網(wǎng)膜色素上皮細胞林的細胞損傷具有保護作用。即，依布硒啉對老年黃斑變性(特別是早期老年黃斑變性及萎縮型老年黃斑變性)有預(yù)防或改善效果。另一方面，確認(rèn)公知的通常具有抗氧化活性的五羥黃酮(Quercetin)及依達拉奉(Edaravone)沒有上述細胞損傷保護作用，因此依布硒啉同時具有上述作用是令人驚奇的發(fā)現(xiàn)。即，本發(fā)明是含有依布竭啉或其鹽作為有效成分的老年黃斑變性的預(yù)防或治療劑。特別是本發(fā)明的特征在于，可以作為各種病理狀況的老年黃斑變性、即荽縮型及滲出型老年黃斑變性以及其前期病變(早期老年黃斑變性)的預(yù)防或治療劑。依布硒啉為下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式[I]所示的縮合雜環(huán)化合物。i:11另外，作為依布硒啉的鹽，只要是醫(yī)藥上允許的鹽即可，沒有特別限定，可以舉出與鹽酸、硝酸、硫酸等無機酸形成的鹽、與乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸等有機酸形成的鹽等。需要說明的是，依布竭啉也可以形成溶劑合物的形態(tài)。在本發(fā)明中，老年黃斑變性是指滲出型老年黃斑變性、萎縮型老年黃斑變性及它們的前期病變(早期老年黃斑變性)。如上所述，老年黃斑變性是黃斑隨年齡增長發(fā)生變化而引發(fā)的疾病，大致分為滲出型和萎縮型。滲出型老年黃斑變性是在老年人的黃斑中由脈絡(luò)膜形成新生血管，在視網(wǎng)膜色素上皮下或視網(wǎng)膜下發(fā)生出血和滲出性病變，然后形成瘢痕組織的疾病。萎縮型老年黃斑變性是伴隨黃斑部的萎縮和玻璃膜疣的堆積的疾病?？梢愿鶕?jù)需要加入醫(yī)藥上允許的添加劑，制成單獨制劑或配合制劑，采用廣泛使用的技術(shù)將依布竭啉進行制劑化。將依布硒啉用于上述眼疾病的預(yù)防或治療時，可以對患者進行口服或非口服給藥，作為給藥方式，可以舉出口服給藥、對眼的局部給藥(滴眼給藥、結(jié)膜嚢內(nèi)給藥、玻璃體內(nèi)給藥、結(jié)膜下給藥、Tenon囊下給藥等)、靜脈內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥等，根據(jù)需要，與制藥學(xué)上能夠允許的添加劑一同制劑化為適于給藥的劑型。作為適于口服給藥的劑型，例如可以舉出片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑等；作為適于非口服給藥的劑型，例如可以舉出注射劑、滴眼劑、眼軟膏、貼劑、凝膠、插入劑等。上述制劑可以采用本領(lǐng)域常用的一般技術(shù)來進行制造。另外，本化合物除制成上述制劑之外，還可以制成眼內(nèi)植入用制劑和微球等DDS(藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng))化的制劑。例如片劑可以適當(dāng)選擇使用下述添加劑進行制作，所述添加劑為乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、無水磷酸氫鈣、淀粉、蔗糖等賦形劑；羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鉤、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聯(lián)聚維6酮(crosspovidone)、淀粉、部分a化淀粉、低取代羥丙基纖維素等崩解劑；羥丙基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、淀粉、部分a化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等粘合劑；硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、含水二氧化硅、氫化油等潤滑劑；精制白糖、羥丙曱基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等包衣劑；檸檬酸、阿斯巴甜、抗壞血酸、薄荷醇等矯味劑等。注射劑可以從下述添加劑中根據(jù)需要選擇使用進行制作，所述添加劑為氯化鈉等等滲劑；磷酸鈉等緩沖劑；聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯等表面活性劑；曱基纖維素等增稠劑等。滴眼劑可以從下述添加劑中根據(jù)需要選擇使用來進行制作，所述添加劑為氯化鈉、濃甘油等等滲劑；磷酸鈉、乙酸鈉等緩沖劑；聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、硬脂酸-40-聚烴氧基酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油等表面活性劑；檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉等穩(wěn)定劑；苯扎氯銨、對羥基苯曱酸酯等防腐劑等，pH只要在眼科制劑允許的范圍內(nèi)即可，通常優(yōu)選在4~8的范圍內(nèi)。另外，眼軟膏可以使用白色凡士林、液體石蠟等常用的基劑進行制作。插入劑可以如下制作，將生物降解性聚合物例如羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧乙烯聚合物、聚丙烯酸等生物降解性聚合物與本化合物一同粉碎混合，將該粉末壓縮成型；根據(jù)需要可以使用賦形劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑。目艮內(nèi)植入用制劑可以使用生物降解性聚合物例如聚乳酸、，聚羥基乙酸、乳酸'羥基乙酸共聚物、羥丙基纖維素等生物降解性聚合物進行配制。依布硒啉的給予量可以^:艮據(jù)劑型、應(yīng)給予患者的癥狀的輕重程度、年齡、體重、醫(yī)生的判斷等適當(dāng)改變，口服給藥時，通?？梢詫Τ扇嗣縧日l次或分?jǐn)?shù)次，給予O.Ol~5000mg、優(yōu)選O.l~2500mg、較優(yōu)選0.5~1000mg,注射劑的情況下，通?？梢詫Τ扇薼次或分?jǐn)?shù)次，給予O.OOOl~2000mg。另外，滴眼劑或插入劑的情況下，可以l日l次或數(shù)次，給予有效成分濃度為0.000001~10%(w/v)、優(yōu)選0.00001~1%(w/v)、專交優(yōu)選O.OOOl~0.1%(w/v)的制劑。進而，貼劑的情況下，對成人可以貼含有0.0001~2000mg有效成分的貼劑，眼內(nèi)植入用制劑的情況下，可以在成人眼內(nèi)植入含有O.OOOl~2000mg有效成分的眼內(nèi)移植用制劑。如下所述，實施下述藥理試驗時，表明依布硒啉在激光誘發(fā)大鼠脈絡(luò)膜血管新生模型中具有優(yōu)異的脈絡(luò)膜血管新生抑制作用。另外，表明依布硒啉同時具有對人視網(wǎng)膜色素上皮細胞抹的過氧化氫誘發(fā)細胞損傷及HNE誘發(fā)細胞損傷的保護作用。即，依布硒啉作為各種病理狀況的老年黃斑變性的預(yù)防或治療劑有用。具體實施例方式以下，給出藥理試驗及制劑例的結(jié)果，下述例子用于更好地理解本發(fā)明，本發(fā)明的范圍并不限定于此。[藥理試驗l]利用激光誘發(fā)大鼠脈絡(luò)膜血管新生模型評價依布硒啉的有用性。(氪激光誘發(fā)大鼠脈絡(luò)膜血管新生模型的制作方法)對大鼠肌肉內(nèi)給予lml/kg5。/。(W/V)鹽酸克他命注射液及2%鹽酸賽拉嗪注射液的混合液(7:1),將其全身麻醉，用0.5%(W/V)托吡卡胺-0.5%鹽酸苯腎上腺素滴眼液滴眼，使之散瞳后，通過氪激光光凝固裝置進行光凝固。光凝固如下進行，在眼底后局部處避開粗的視網(wǎng)膜血管，使焦點對準(zhǔn)視網(wǎng)膜深層，每眼8處，呈散在狀實施(凝固條件點尺寸100々m、輸出功率100mW、凝固時間O.l秒)。光凝固后，進行眼底攝影，確認(rèn)激光照射部位。(藥物給予方法)使依布硒啉懸浮于1,%(W/V)曱基纖維素液(使曱基纖維素溶解于精制水中進行配制)中使之為lmg/ml或3mg/ml，分另ll以每1次5mg/kg或15mg/kg的用量從光凝固手術(shù)日的5日前開始包括手術(shù)日的12日內(nèi)l日2次口服給予(每l日10mg/kg或30mg/kg)。(評價方法)在光凝固后第7日，對大鼠肌肉內(nèi)給予lml/kg5。/。(W/V)鹽酸克他命注射液及2%鹽酸賽拉嗪注射液的混合液(7:1),將其全身麻醉，用0.5%(W/V)托吡卡胺-0.5%鹽酸苯腎上腺素滴眼液滴眼，使之散瞳后，從尾靜脈注入0.1ml10%熒光素溶液，進行熒光眼底造影。通過焚光眼底造影，確認(rèn)沒有熒光滲漏的點判斷為陰性(無血管新生)，確認(rèn)有熒光滲漏的點為判斷陽性。另外，確認(rèn)存在兩處有若干熒光滲漏的光凝固部位時判斷為陽性(有血管新生)。之后，按照式1由相對于8處激光照射的點的陽性點數(shù)計算脈絡(luò)膜血管新生發(fā)生率(％)，按照式2計算評價藥物的抑制率(％)。依布硒啉的評價結(jié)果示于表l。需要說明的是，各給藥組的例數(shù)為8。[式l]脈絡(luò)膜血管新生發(fā)生率(％)=(陽性點數(shù)/光凝固部位總數(shù))xi00[式2]抑制率(％)=(AO-AX)/A0x100AO:基劑給予組的脈絡(luò)膜血管新生發(fā)生率AX:藥物給予組的脈絡(luò)膜血管新生發(fā)生率[表l]:,表l<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>(考察)由表l表明，依布硒啉在激光誘發(fā)大鼠脈絡(luò)膜血管新生模型中抑制脈絡(luò)膜血管新生。即，表明依布硒啉在脈絡(luò)膜中具有優(yōu)異的血管新生抑制作用，對老年黃斑變性(特別是滲出型老年黃斑變性)具有顯著的預(yù)防或改善效果。'化應(yīng)激引起視網(wǎng)膜色素上皮的功能障礙，認(rèn)為是老年黃斑變性的發(fā)病和發(fā)展的原因之一(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006;103:11282-11287)。因此，利用人視網(wǎng)膜色素上皮細胞抹ARPE-19細胞評價依布硒啉對過氧化氫誘發(fā)的細胞損傷的保護效果。除此之外，也同時評價公知的通常具有抗氧化活性的化合物五羥黃酮及依達拉奉的效果，對它們進行比較研究。(實驗方法)將ARPE-19以5xl()3個/孔接種于96孔板，在37。C、5%C02/95%空氣的條件下培養(yǎng)24小時。ARPE-19的培養(yǎng)液使用含有10%胎牛血清、2mML-谷氨酰胺及100U/mL青霉素和100^g/mL鏈霉素的DMEM/F12。然后，除去培養(yǎng)液，與含有依布硒啉、五羥黃酮或依達拉奉的培養(yǎng)液或基劑培養(yǎng)液交換。需要說明的是，將各化合物溶解于DMSO，用培養(yǎng)液稀釋1000倍，由此配制含有6.25^M及12.5^M的各化合物的培養(yǎng)液。將不含有化合物的DMSO用培養(yǎng)液稀釋1000倍作為基劑培養(yǎng)液。在37。C、5%C02/95%空氣條件下培養(yǎng)24小時后，除去培養(yǎng)液，與含有過氧化氬(250pM)的培養(yǎng)液交換。進而，在上述條件下培養(yǎng),24小時后，測定細胞的存活率。在測定中使用細胞計數(shù)試劑盒-8(同仁化學(xué))。(評價方法)以未處置細胞的細胞存活率的平均值為100%,表示為各化合物處置組的細胞存活率的平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差(％)。需要說明的是，各組的例lt為4。(結(jié)果)各化合物對過氧化氫誘發(fā)細胞損傷的保護效果示于表2。ARPE-19細胞的細胞存活率經(jīng)過氧化氫處置降低至未處置時的7.2%。由表2表明，依布硒啉濃度依賴性地強力保護該過氧化氫誘發(fā)的細胞損傷，特別是為12.5^M時，使細胞存活率升高至82.6%。另一方面，確認(rèn)了五羥黃酮及依達拉奉在任意濃度下均無細胞保護效果。[表2]表2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(考察)由以上結(jié)果可知，依布硒啉對過氧化氬誘發(fā)的視網(wǎng)膜色素上皮細胞損傷有強力的保護效果。另一方面，鑒于其他具有抗氧化活性的化合物未顯示出該效果，依布硒啉同時具有上述細胞損傷保護效果是令人驚奇的發(fā)現(xiàn)。即，可知依布硒啉對老年黃斑變性(特別是早期老年黃斑變性及萎縮型老年黃斑變性)等具有預(yù)防或改善效果。已知活性氧促進膜的脂質(zhì)過氧化，結(jié)果生成HNE(Exp.Eye.Res.，2006;83:165-175)。由于HNE與蛋白質(zhì)的半胱氨酸、賴氨酸及組氨酸側(cè)鏈形成共價鍵而抑制蛋白質(zhì)的正常功能，所以具有高細胞損傷活'l"生(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2007;48:3469—3479)。有才艮道稱在被認(rèn)為是老年黃斑變性的誘發(fā)殘渣物的視網(wǎng)膜下玻璃膜疾中也存在HNE修飾蛋白質(zhì)，:認(rèn)為是視網(wǎng)膜色素上皮細胞損傷、進而是其引起的疾病的發(fā)病和發(fā)展的原因之一(Mol.Vis.，2005;11:1122-1134、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci"2003;44:3663-3368、FEBSLett.,2002;528:217-221)。因此，利用人視網(wǎng)膜色素上皮細胞株ARPE-19細胞評價依布竭啉對HNE誘發(fā)的細胞損傷的保護效果。除此之外，也同時評價公知的通常具有抗氧化活性的化合物五羥黃酮及依達拉奉的效果，進行比較研究。(實驗方法)板，在37。C、5%C02/95%空氣的條件下培養(yǎng)24小時。ARPE-19的培養(yǎng)液使用含有10%胎牛血清、2mML-谷氨酰胺及100U/mL青霉素和100々g/mL鏈霉素的DMEM/F12。然后，除去培養(yǎng)液，與含有依布竭啉、五羥黃酮或依達拉奉的培養(yǎng)液或基劑培養(yǎng)液交換。需要說明的是，將各化合物溶解于DMSO，用培養(yǎng)液稀釋1000倍，由此配制含有12.5^/M的各化合物的培養(yǎng)液。將不含有化合物的DMSO用培養(yǎng)液稀釋1000倍作為基劑培養(yǎng)液。在37。C、5%C02/95%空氣的條件下培養(yǎng)24小時后，除去培養(yǎng)液，與含有HNE(lOO^M)的培養(yǎng)液交換。進而，在上述條件下培養(yǎng)24小時后，測定細胞的存活率。在測定中使用細胞計數(shù)試劑盒-8(同仁化學(xué))。(評價方法)以未處置細胞的細胞存活率的平均值為100%,表示為各化合物處置組的細胞存活率的平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差(％)。需要說明的是，各組的例數(shù)為4。(結(jié)果)各化合物對HNE誘發(fā)細胞損傷的細胞保護效果示于表3。ARPE-19細胞的細胞存活率經(jīng)HNE處置降低至未處置時的21.9乂。由表3表明，依布硒啉強力地保護該HNE誘發(fā)的細胞損傷，使細胞存活率升高至92.9%。另一方面，確認(rèn)了五羥黃酮及依達拉奉無細胞保護效果。表3化合物化合物濃度(z^M)細胞存活率(％)基劑培養(yǎng)液—21.9±2.0依布石西淋12.592.9±2.2五幾黃酮12.528.6±0.9依達拉奉12.524.5±1.1(考察)由以上結(jié)果可知，依布硒啉對HNE誘發(fā)的^f見網(wǎng)膜色素上皮細胞損傷有強力的保護效果。另一方面，鑒于其他具有抗氧化活性的化合物未顯示出該效果，依布硒啉同時具有上述細胞損傷保護效果是令人驚奇的發(fā)現(xiàn)。即，可知依布硒啉對老年黃斑變性(特別是早期老年黃斑變性及萎縮型老年黃斑變性)等具有預(yù)防或改善效果。[藥理試驗4]光損傷模型是通過光照射主要在視細胞及視網(wǎng)膜色素上皮細胞層上誘發(fā)了損傷的模型動物，主要廣泛用作視網(wǎng)膜變性(例如老年黃斑變性、特別是萎縮型老年黃斑變性和視網(wǎng)膜色素變性癥)的模型動物(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci"2005;46:979-987)。(大鼠光損傷模型的制作方法)對大鼠用0.5%(W/V)托吡卡胺-0.5%鹽酸苯腎上腺素滴眼液滴眼，使之散瞳后，通過光損傷裝置進行光照射(例如照度為2000Lux、照射時間為48小時)，由此誘發(fā)光損傷。(評價方法)將依布硒啉溶解于適當(dāng)?shù)幕鶆┲?，在光照射前給予大鼠。光照射結(jié)束后，在暗室內(nèi)進行4小時暗適應(yīng)。對大鼠肌肉內(nèi)給予lml/kg5%(W/V)鹽酸克他命注射液、2%鹽酸賽拉。秦注射液的混合液(7:1),將其全身麻醉，用0.5%(W/V)托吡卡胺-0.5%鹽酸苯腎上腺素滴眼液滴眼使之散瞳后，測定Electroretinogram(ERG;視網(wǎng)膜電流圖)，由所得波形計算a波及b波的振幅。計算依布硒啉對光照射引起的a波及b波的振幅減小(視細胞損傷)的抑制率(％),由此可以評價依布硒啉對老年,斑變性(特別是萎縮型老年黃斑變性)的預(yù)防或改善效果。另外，利用ERG測定后的眼^^，病理學(xué)計測外顆粒層的核數(shù)。也可以計算依布硒啉對由光照射引起的外顆粒層的核數(shù)減少的抑制率(％),同樣地評價依布硒啉對老年黃斑變性(特別是萎縮型老年黃斑變性)的預(yù)防或改善效果。[制劑例]給出制劑例更具體地說明本發(fā)明的藥劑，但本發(fā)明并不限定于這些制劑例。處方例l滴眼劑100ml中依布竭啉氯化鈉聚山梨酸酯80》舞酸氬二鈉磷酸二氬鈉滅菌精制水適量適量適量適量10mg900mg在滅菌精制水中加入依布硒啉及除此之外的上述成分，將其充分混合配制滴眼液。通過改變依布竭啉的添加量，可以配制濃度為0.05%(w/v)、0.1%(w/v)、0.5%(w/v)、1%(w/v)的滴眼劑。處方例2眼軟膏眼軟膏如下配制，在均勻熔融的白色凡士林及液體石蠟中加入依布硒啉，將其充分混合后緩慢冷卻。通過改變依布竭啉的添加量，可以配制濃度為0.05%(w/w)、0.1%(w/w)、0.5%(w/w)、1%(w/w)、3%(w/w)的眼軟膏。處方例3片劑100g中依布石西啉液體石蠟白色凡士林0.3g適量100mg中依布竭啉乳糖lmg66.4mg玉米淀粉羧曱基纖維素鈞羥丙基纖維素20mg硬脂酸鎂0.6mg將依布竭啉、乳糖在混合機中混合，在上述混合物中加入羧曱基纖維素鉤及羥丙基纖維素進行造粒，干燥所得顆粒后進行整粒，在上述整粒顆粒中加入硬脂酸鎂進行混合，用壓片機壓片。另外，通過改變依布石西啉的添加量，可以配制100mg中的含量為0.1mg、10mg、50mg的片劑。處方例4注射劑10ml中依布竭啉10mg氯化鈉90mg聚山梨酸酯80適量滅菌精制水適量將依布硒啉及氯化鈉溶解于滅菌精制水中配制注射劑。通過改變依布竭啉的添加量，配制10ml中的含量為0.1mg、10mg、50mg的注射劑。產(chǎn)業(yè)上的可利用性依布硒啉具有優(yōu)異的脈絡(luò)膜血管新生抑制作用，另一方面，同時具有對人視網(wǎng)膜色素上皮細胞抹的過氧化氫誘發(fā)細胞損傷及HNE誘發(fā)細胞損傷的保護作用。因此，依布竭啉作為各種病理狀況的老年黃斑變性的預(yù)防或治療劑有用。權(quán)利要求1、一種老年黃斑變性的預(yù)防或治療劑，含有2-苯基-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮或其鹽作為有效成分。2、如權(quán)利要求l所述的預(yù)防或治療劑，其中，給藥方式為滴眼給藥、玻璃體內(nèi)給藥、結(jié)膜下給藥、結(jié)膜嚢內(nèi)給藥、Tenon嚢下給藥或口服給藥。3、如權(quán)利要求l所述的預(yù)防或治療劑，其中，劑型為滴眼劑、眼軟膏、插入劑、貼劑、注射劑、片劑、細粒劑或"交嚢劑。4、一種老年黃斑變性的預(yù)防或治療方法，所述方法包含將藥學(xué)有效量的2-苯基-1,2-苯并異硒唑-3(2H)-酮或其鹽給予患者。5、一種老年黃斑變性的預(yù)防或治療方法，所述方法包含將藥學(xué)有效量的2-苯基-1,2-苯并異硒唑-3(2H)-酮或其鹽滴眼給予、玻璃體內(nèi)給予、結(jié)膜下給予>結(jié)膜嚢內(nèi)給予、Tenon嚢下給予或口服給予患者。6、一種老年黃斑變性的預(yù)防或治療方法，所述方法包含將含有藥理有效量的2-苯基-1,2-苯并異硒唑-3(2H)-酮或其鹽的滴眼劑、眼軟膏、插入劑、貼劑、注射劑、片劑、細粒劑或膠嚢劑給予患者。7、2-苯基-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮或其鹽在制備老年黃斑變性的預(yù)防或治療劑中的應(yīng)用。8、如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中，預(yù)防或治療劑的劑型為滴眼劑、眼軟膏、插入劑、貼劑、注射劑、片劑、細粒劑或膠嚢劑。全文摘要本發(fā)明的課題在于發(fā)現(xiàn)2-苯基-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮或其鹽的新的醫(yī)藥用途。2-苯基-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮或其鹽在脈絡(luò)膜中發(fā)揮優(yōu)異的血管新生抑制作用，另一方面，由于其還具有視網(wǎng)膜色素上皮細胞的細胞損傷保護作用，所以作為老年黃斑變性的預(yù)防或治療劑是有用的。文檔編號A61K9/06GK101679328SQ20088001743公開日2010年3月24日申請日期2008年5月23日優(yōu)先權(quán)日2007年5月25日發(fā)明者吉田篤史,平井慎一郎申請人:參天制藥株式會社