專利名稱：一種利奈唑胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是涉及利奈唑胺的制備方法。該發(fā)明也包括相關(guān)的化合物及中間體的制備、提純。
背景技術(shù)：
利奈唑胺為細(xì)菌蛋白合成抑制劑。與其他抗菌藥不同，利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，而是選擇性與50S亞單位核糖體結(jié)合，干擾包括mRNA，30S核糖體及起始因子等的 70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制細(xì)菌蛋白合成。正因?yàn)槔芜虬返淖饔貌课缓头绞姜?dú)特， 而且是作用于蛋白翻譯的起始階段，所以不易與其他抑制細(xì)菌蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥性。在體外也不易產(chǎn)生耐藥性。利奈唑胺是人工合成的唑烷酮類抗生素，2000年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。利奈唑胺為細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位，并且最接近作用部位。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，只是作用于翻譯系統(tǒng)的起始階段， 抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。利奈唑胺的作用部位和方式獨(dú)特，因此在具有本質(zhì)性或獲得性耐藥特征的陽性細(xì)菌中，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。研究表明，通常導(dǎo)致陽性細(xì)菌對(duì)作用于50S核糖體亞單位的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的基因?qū)芜虬肪鶡o影響，包括存在修飾酶、主動(dòng)外流機(jī)制以及細(xì)菌靶位修飾和保護(hù)作用。利奈唑胺對(duì)甲氧西林敏感或耐藥葡萄球菌、萬古霉素敏感或耐藥腸球菌、青霉素敏感或耐藥肺炎鏈球菌均顯示了良好的抗菌作用，對(duì)厭氧菌亦具抗菌活性。有關(guān)利奈唑胺敏感性的分析表明，利奈唑胺對(duì)從皮膚、血液和肺中分離到的3382株細(xì)菌中的甲氧西林敏感或耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌Gtr印tococcuspyogenes，一種A 組茁溶血性鏈球菌)、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌和腸球菌屬等均具有良好活性，MIC50范圍為0. 5 4毫克/升；對(duì)卡它莫拉菌和流感嗜血桿菌具有中度活性，MIC50為4 16毫克 /升。文獻(xiàn)中第一次報(bào)道有效制備利奈唑胺的方法，是Michael R Barbachyn等在2000 年發(fā)表的利奈唑胺的制備提純方法(Bruce A PearIman, William RPerrault, Michael R Barbachyn,Peter R Manninen,Dana S Toops,David JHouser, Thomas J Fleck :Process to prepare oxazol idinones. PharmaciaUpjohn January 2000 :HK 1018785).具體制備
路線如下
權(quán)利要求
1. 一種有效的制備利奈唑胺的方法，其特征在于依次包括如下步驟
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟一和步驟二合成的化合物直接用于下一步反應(yīng)，沒有過硅膠柱提純。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟四中Cbz保護(hù)的化合物用重結(jié)晶方法提純。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利奈唑胺的制備方法，該方法是將3，4-二氟硝基苯經(jīng)過反應(yīng)生成3-氟-4-嗎啡啉硝基苯，然后加入少量的催化劑Pd/C，在通氫的情況下得到3-氟-4-嗎啡啉苯胺，其不經(jīng)過硅膠柱分離提純，經(jīng)過反應(yīng)生成N-Cbz-3-氟-4-嗎啡啉苯胺，之后與中間體3-氯-2-乙酰氧基乙酰丙胺反應(yīng)生成利奈唑胺。本發(fā)明的制備方法不但減少了反應(yīng)中眾多的提純步驟，而且也減少了催化劑的用量，從而使得利奈唑胺的制備更有效、更環(huán)保。
文檔編號(hào)C07D263/20GK102267955SQ20111015695
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2011年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月2日
發(fā)明者單光舉, 呂桂奎, 孔維苓, 宋愛剛, 張淑婷, 徐荔, 范震, 趙永, 郝巖, 黃偉強(qiáng) 申請(qǐng)人:山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司