專利名稱：一種n-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金剛烷-1-甲酰胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金剛烷-1-甲酰胺的合成方法。
背景技術(shù)：
金剛烷是一個(gè)高度對(duì)稱，籠狀結(jié)構(gòu)的烷烴，化學(xué)式為CltlH1615無(wú)毒、無(wú)味、無(wú)臭，具有親油性，較易生成衍生物。越來(lái)越多的含金剛烷基新藥不斷出現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于金剛烷類特效藥物的合成和臨床藥理研究不斷得到報(bào)道，金剛烷類藥物也成為了藥物合成研究的熱點(diǎn)之一 (Lamoureux. G; Artaviaj G. J. Curr. Med. Chem. 2010，17，2967)。傳統(tǒng)的抗抑郁藥為單胺氧化酶抑制劑，普遍存在起效慢的缺陷，研究發(fā)現(xiàn)嘧啶基哌嗪衍生物對(duì)5-羥色胺有較強(qiáng)的親和性，能增加大腦神經(jīng)間隙內(nèi)5-羥色胺的濃度，發(fā)揮抗抑郁作用，起效快，克服了傳統(tǒng)藥物的滯后作用，是一種新型的抗抑郁藥物(徐娟，王林，中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2003，6，367)。然而抗抑郁藥直接作用于中樞神經(jīng)，則必須能透過(guò)血腦屏障。金剛烷基的接入，能大大提高抗抑郁藥的吸收度和藥效，減小毒、副作用，這是新藥合成研究的又一重要思路。含金剛烷的嘧啶基哌嗪衍生物中，N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪] 乙基}金剛烷-1-甲酰胺，它與5-羥色胺具有較強(qiáng)的親和性，具有良好的抗抑郁效果。隨著研究的深入和擴(kuò)展，發(fā)現(xiàn)該類化合物還可用于治療神經(jīng)性疾病、慢性疼痛和其它與機(jī)能障礙性谷氨酸釋放有關(guān)的疾病，或兒童注意力缺乏癥(US 0281112) 0因此，含金剛烷基的新型抗抑郁藥的合成研究具有重要重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種N-{2-W-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金剛烷-1-甲酰胺的合成方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種N-{2-[4-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金剛烷-1-甲酰胺的合成方法，以2-氯嘧啶為起始原料，經(jīng)過(guò)兩次氮原子上的烷基化、蓋布瑞爾胼解和酰胺化四步反應(yīng)，合成了目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)路線如下
權(quán)利要求
1. 一種N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金剛烷-1-甲酰胺的合成方法，其特征在于以2-氯嘧啶為起始原料，經(jīng)過(guò)兩次氮原子上的烷基化、蓋布瑞爾胼解和酰胺化四步反應(yīng)，合成了目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)路線如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金剛烷-1-甲酰胺的合成方法，其特征在于具體步驟如下(1)1-(2-嘧啶)哌嗪鹽酸鹽的合成將無(wú)水哌嗪，無(wú)水碳酸鈉加入2-氯嘧啶的水溶液中，于40 80°C攪拌反應(yīng)2 4小時(shí)，過(guò)濾反應(yīng)化合物，用溶劑萃取濾液，蒸干溶劑，得到黃色油狀物質(zhì)，將其溶于乙醚，通入干燥氯化氫，析出固體，過(guò)濾，干燥，得到白色固體；(2)N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}鄰苯二甲酰亞胺的合成先除去第一步得到的1-(2-嘧啶)哌嗪鹽酸鹽中的氯化氧，再與N-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺，無(wú)水碳酸鉀和碘化鉀在N，N- 二甲基甲酰胺中反應(yīng)4 10小時(shí)，溫度70 110°C，加水，再用二氯甲烷萃取，旋蒸干溶劑得到白色固體，重結(jié)晶，干燥，得到白色晶體；(3)2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的合成將第二步合成的N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}鄰苯二甲酰亞胺，胼的水溶液加入乙醇中反應(yīng)30 40小時(shí)，維持溫度40 50°C，反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，得到黃色油狀液體；(4) N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金剛烷-1-甲酰胺的合成將第三步合成的244-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺，過(guò)量的縛酸劑加入二氯甲烷中，緩慢滴加溶解金剛烷甲酰氯的二氯甲烷，反應(yīng)20 30小時(shí)，維持溫度-10 10°C，過(guò)濾，蒸干溶劑至黃色固體，重結(jié)晶，得到黃色晶體。
3.根據(jù)權(quán)利2所述的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中2-氯嘧啶，無(wú)水哌嗪，無(wú)水碳酸鈉的摩爾比為1: 1 5:1. 1 ；萃取溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷。
4.根據(jù)權(quán)利2所述的合成方法，其特征在于所述步驟O)中1-(2-嘧啶)哌嗪鹽酸鹽，N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺，無(wú)水碳酸鉀，碘化鉀的摩爾比為1:1:1:0. 1 ；重結(jié)晶的溶劑為異丙醇。
5.根據(jù)權(quán)利2所述的合成方法，其特征在于所述步驟(3)中胼在水中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為-50 80%。
6.根據(jù)權(quán)利2所述的合成方法，其特征在于所述步驟(4)中2-W-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺與金剛烷甲酰氯的摩爾比為1:1 ;N-{2-[442-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金剛烷-1-甲酰胺的熔點(diǎn)為162 165°C ；反應(yīng)需要用氮?dú)獗Ｗo(hù)；縛酸劑為三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺；結(jié)晶的溶劑為乙醇和水的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金剛烷-1-甲酰胺的合成方法，其結(jié)構(gòu)式如圖所示本發(fā)明以2-氯嘧啶和金剛烷甲酰氯為主要原料，經(jīng)過(guò)2-氯嘧啶與無(wú)水哌嗪的氮烷基化、哌嗪上的另一氮原子與溴代烴的烷基化、蓋布瑞爾肼解和酰胺化四步反應(yīng)，合成了含金剛烷基一種抗抑郁藥N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金剛烷-1-甲酰胺；本發(fā)明的合成路線簡(jiǎn)便易行，原料來(lái)源充足，反應(yīng)步驟較少，產(chǎn)物收率較高。
文檔編號(hào)C07D403/04GK102180867SQ201110064280
公開(kāi)日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2011年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月17日
發(fā)明者崔亦華, 彭進(jìn)平, 楊楚芬, 蘇強(qiáng), 郭建維 申請(qǐng)人:廣東工業(yè)大學(xué)