專利名稱：一種以鹽酸頭孢替安制備鹽酸頭孢替安酯的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及以鹽酸頭孢替安制備鹽酸頭孢替安酯的方法，尤其涉及鹽酸頭孢替安與其摩爾比2. 5 10倍的碳酸氫鉀或碳酸氫鈉在水中制得頭孢替安鹽的方法，屬醫(yī)藥類領域。
背景技術：
鹽酸頭孢替安為第二代頭孢菌素，注射用鹽酸頭孢替安國內已有多家企業(yè)生產和國外進ロ，臨床已廣泛使用，其結構式如式(I)所示，鹽酸頭孢替安成鉀鹽或鈉鹽后，再與碳酸-I-碘こ基酯環(huán)己基酯進行反應，再經純化和鹽酸化后，得到鹽酸頭孢替安酷，其結構式如式(II)所示。
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權利要求
1.一種以鹽酸頭孢替安制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于以鹽酸頭孢替安與其摩爾比(I 2. 5 10)的碳酸氫鉀或碳酸氫鈉制得頭孢替安鉀鹽或鈉鹽的方法。
2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于工業(yè)化生產的鹽酸頭孢替安和碳酸氫鉀或碳酸氫鈉進行反應，生成頭孢替安鉀鹽或鈉鹽。
3.根據權利要求I所述，其特征在于其鹽酸頭孢替安與碳酸氫鉀或碳酸氫鈉的反應用量摩爾比為鹽酸頭孢替安碳酸氫鉀或碳酸氫鈉=I : (2. 5 10),最優(yōu)選是鹽酸頭孢替安碳酸氫鉀或碳酸氫鈉的摩爾比=I (4 6)。
4.根據權利要求I所述，其以鹽酸頭孢替安制備頭孢替安鉀鹽或鈉鹽反應完畢后，通過減壓進一步促進反應，優(yōu)選真空度I IOOmm萊柱，最優(yōu)選真空度5 50mm萊柱。
5.根據權利要求I所述，反應溶劑可選擇水、丙酮、乙睛的一種或一種以上混合溶劑，優(yōu)選水和丙酮(I 2)作為溶劑，最優(yōu)選以水作為溶劑。
6.根據權利要求I所述，反應溫度可以控制在0 50°C，優(yōu)選反應溫度為25 35°C。
7.本發(fā)明以鹽酸頭孢替安制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征還在于以下制備步驟 ①頭孢替安鉀或鈉鹽與碳酸-I-碘化乙基酯環(huán)己基酯反應生成頭孢替安酯； ②在①反應液中加入有機溶劑萃取，在萃取液中加入抗氧化劑水溶液進行洗漆，分離有機層，得頭孢替安酯溶液； ③在②反應液中加入鹽酸水溶液，收集水層得鹽酸頭孢替安酯溶液； ④在③反應所得的鹽酸頭孢替安酯水溶液用堿水處理后、再用有機溶劑萃取，取含有頭孢替安酯的有機相待用； ⑤將反應④所得的頭孢替安酯溶液，加有機溶劑并減壓濃縮至適當體積，冷凍析晶過夜，得含頭孢替安的混懸液，抽濾，濕品用含有HCL的有機溶劑鹽酸化，得含有鹽酸頭孢替安酯的混合有機溶劑混懸液； ⑥過濾反應⑤所得的混懸液，將鹽酸頭孢替安酯濕品分別用不同有機溶劑洗滌，低溫減壓干燥，獲得鹽酸頭孢替安固體產品。
8.根據權利要求7所述，步驟①中所用碳酸-I-碘化乙基酯環(huán)己基酯為臨用新制。
9.根據權利要求7所述，步驟①中酯化反應溫度為-30 0°C，優(yōu)選-10 -20°C，反應時間5 60分鐘，優(yōu)選10-30分鐘。
10.根據權利要求7所述，步驟②中萃取用有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或一種以上的混合溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯；抗氧化的水溶液可選擇焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉中的一種或混合水溶液，抗氧化劑水溶液的濃度為0. I 2%之間，優(yōu)選0. 5% 1%。
11.根據權利要求7所述，步驟③中所用鹽酸水溶液的濃度為0.5 5%，優(yōu)選濃度為I 2%。
12.根據權利要求7所述，步驟④中萃取用有機溶劑可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或一種以上的混合溶劑，優(yōu)選二氯甲烷。堿水可用氨水、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等一種或幾種混合溶液。
13.根據權利要求7所述，步驟⑤中析晶溶劑可以選擇異丙醚、異丙醇、丙酮的一種或一種以上的混合溶劑，優(yōu)選異丙醚與丙酮的混合溶劑比例為(2 : I);鹽酸化頭孢替安酯的有機溶劑可以選擇異丙醚、異丙醇、丙酮的一種或一種以上的混合溶劑，優(yōu)選用異丙醚，洗滌濾餅優(yōu)選溶劑為丙酮。
14.根據權利要求7所述，步驟⑥中中真空減壓干燥的溫度可以選擇O 60°C，優(yōu)選20 50°C,最優(yōu)選30 40°C ;真空度選擇5 80mm萊柱,最優(yōu)選5 20mm萊柱；操作過程中，30-35°C減壓干燥至含丙酮在3%以下，低溫粉碎后，繼續(xù)35°C以下減壓干燥至含丙酮在0.3%以下減壓干燥完畢，放空應通入氮氣保護。
全文摘要
本發(fā)明公開一種以鹽酸頭孢替安制備鹽酸頭孢替安酯的方法，本發(fā)明屬于醫(yī)藥類。該方法采用已工業(yè)化規(guī)模生產的鹽酸頭孢替安與碳酸氫鉀或碳酸氫鈉(鹽酸頭孢替安與碳酸氫鉀或碳酸氫鈉投料摩爾比1∶2.5～10)反應制備頭孢替安鹽，再與碳酸1-碘化乙基酯環(huán)己基酯反應制得頭孢替安酯，經純化、鹽酸化后得到鹽酸頭孢替安酯。本發(fā)明的制備方法，尤其是采用鹽酸頭孢替安與其摩爾比2.5～10倍的碳酸氫鉀或碳酸氫鈉在水中制得頭孢替安鹽，經本發(fā)明制得的鹽酸頭孢替安酯純度高，經HPLC方法檢測，得到的產品有關物質總量小于1.5％，收率大于90％，生產成本低，利于工業(yè)化制造。
文檔編號C07D501/04GK102675343SQ20111006146
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月15日 優(yōu)先權日2011年3月15日
發(fā)明者陳婧 申請人:陳婧