專利名稱：7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甲氧頭孢藥物類重要中間體---7 ￠ -氨基-7 a -甲氧基-3-[ (I-甲基-IH-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的新的制備方法。
背景技術(shù)：
7 P -氨基-7 a -甲氧基_3_ [(1_甲基_1H_四唑_5_基)硫甲基]-3-頭孢烯_4_羧酸二苯甲酯(7-MAC)在甲氧頭孢菌素合成中不僅具有代表性，而且在耐酶類頭孢菌素頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢拉宗、頭孢替坦等的合成研究中很有研究和指導(dǎo)價(jià)值。同時(shí)研究關(guān)鍵 中間體7-MAC的低污染、低成本和高質(zhì)量的清潔生產(chǎn)合成技術(shù)，可為新藥的創(chuàng)新合成提供基礎(chǔ)，出口創(chuàng)匯意義重大，社會及經(jīng)濟(jì)效益更明顯。目前國內(nèi)外合成7-MAC的方法主要有以下幾種
我國專利200610142651. X公開了一種7-MAC的制備方法。以3-(1-甲基-IH-四氮唑-5-基)硫甲基-7-氨基頭孢霉烷酸為原料，與甲基硫氯反應(yīng)后，經(jīng)過甲氧基化試劑在I位上加上甲氧基。美國專利US4005081公開了 7-MAC的一種制備方法。7 -氨基_3_乙酰氧甲基-3-頭孢烷酸與二苯重氮甲烷反應(yīng)后，與4-羥基-3，5- 二叔丁基苯甲醛反應(yīng)，再與過氧化鉛，甲醇反應(yīng)接上7位上的甲氧基，最后和Girard T試劑反應(yīng)，得到7-MAC產(chǎn)品。此路線的總收率在50-55%。反應(yīng)收率低，且該步中的過氧化鉛，價(jià)格較貴，劇毒，不利于工業(yè)化。歐洲專利TO2007105253A2K公開了以7-氨基-3-氯甲基_3_頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯與甲基硫氯反應(yīng)，再與I-甲基-IH-四氮唑-5-硫醇鈉反應(yīng)，得到7-甲基硫氨-3- (I-甲基-IH-四氮-5-基)硫甲基-3-頭孢烯基-4-羧酸二苯甲酯，加入三苯基磷，與甲氧基化試劑反應(yīng)最后得到7-MAC。另外一種方法是先進(jìn)行甲硫基保護(hù)，最后通過甲氧基化試劑在7位加上甲氧基，這種方法雖然工藝比較簡單，但是釋放甲硫醇尾氣，造成嚴(yán)重的環(huán)境污染，給工業(yè)生產(chǎn)帶來很大不便。

發(fā)明內(nèi)容
基于以上考慮，為克服以上方法中的不足，本發(fā)明采用制備工藝簡單、性能穩(wěn)定、價(jià)格低廉、易儲存、收率高的一種70-氨基-7 a-甲氧基-3-[ (I-甲基-IH-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的制備方法。本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下該7-MAC的合成路線包括以下步驟
I、結(jié)構(gòu)式(III)中間體化合物的制備
權(quán)利要求
1.ー種7β-氨基-7 α-甲氧基-3-[ (I-甲基-IH-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸ニ苯甲酯的制備方法，其特征在于 該方法包括以下步驟 ①、以石油醚、ニ甲基亞砜、氯仿、ニ氯甲烷，ニ氯こ烷，こ酸こ酷，甲醇，丙酮中的ー種或幾種混合做溶劑的情況下，將結(jié)構(gòu)式(II)的化合物與ニ苯重氮甲烷石油醚溶液進(jìn)行ニ苯甲基化，得到結(jié)構(gòu)式(III)中間體化合物②、將結(jié)構(gòu)式(III)中間體化合物進(jìn)行硅烷基化試劑保護(hù)，通過氨基硫化試劑進(jìn)行硫化，得到結(jié)構(gòu)式(IV)烴硫基亞胺中間體③、將結(jié)構(gòu)式(IV)烴硫基亞胺中間體加入三苯基膦后，與甲氧基化試劑反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式(I )目標(biāo)產(chǎn)物7-MAC
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種7β -氨基-7 α-甲氧基-3-[(I-甲基-IH-四唑_5_基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸ニ苯甲酯的制備方法，其特征在于制備7-MAC的反應(yīng)方程式是
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種7β -氨基-7 α-甲氧基-3-[(I-甲基-IH-四唑_5_基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸ニ苯甲酯的制備方法，其特征在于步驟②中的硅烷基化試劑為六甲基ニ硅胺烷、N，O-雙三甲硅基こ酰胺或三甲基氯硅烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種7β -氨基-7 α-甲氧基-3-[(I-甲基-IH-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸ニ苯甲酯的制備方法，其特征在于步驟②中的氨基硫化試劑為對硝基苯基硫溴，對硝基苯基硫氯，苯并噻唑硫溴，苯并噻唑硫氯，對甲基苯基硫溴，對甲基苯基硫氯。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種7β -氨基-7 α-甲氧基-3-[(I-甲基-IH-四唑_5_基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸ニ苯甲酯的制備方法，其特征在于步驟③中所述的甲氧基化試劑的制備方法是將甲醇與分批加入的無水三氯化鋁反應(yīng)一定時(shí)間后，再分批加入碳酸氫鈉，反應(yīng)得到甲氧基化試劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甲氧頭孢藥物類重要中間體——7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的制備方法。本發(fā)明主要技術(shù)在于以7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸(7-TMCA)為起始原料，先進(jìn)行二苯甲酯化，然后以N,O-雙三甲基硅基乙酰胺進(jìn)行三甲基硅保護(hù)，氨基硫化，最后在甲氧基化試劑——甲氧基鋁作用下，在7位加上甲氧基。該方法反應(yīng)條件溫和，減少了有機(jī)溶劑的用量，降低了生產(chǎn)成本，且產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高，反應(yīng)路線簡便易行，并且以環(huán)保為前提降低了有毒氣體的排放，總收率最高達(dá)82%。
文檔編號C07D501/04GK102675342SQ201110061400
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月15日
發(fā)明者劉麗娟, 劉長寶, 宋丹, 王保力, 王春艷, 薛亮, 高欣欽 申請人:四平市精細(xì)化學(xué)品有限公司