專(zhuān)利名稱(chēng)：一種2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1h，3h)嘧啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種新型磺胺增效劑的新制備方法，尤其涉及ー種2，4_ ニ氨基-5-(8-ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1!1，3 )嘧啶的制備方法。
背景技術(shù)：
巴喹普林最早是由美國(guó)Wellcome Foundation公司于1989年創(chuàng)制的抗菌藥物，1991年美國(guó)MallindRrodt公司將其與磺胺類(lèi)藥物配成復(fù)方制劑上市，巴喹普林與磺 胺ニ甲嘧啶(SM2)復(fù)配商品名為Zaquilan，與磺胺間ニ甲氧嘧啶(SDM)復(fù)配，商品名為Diprinovet,分別于1991，1992，1994年在美國(guó)、比利時(shí)、愛(ài)爾蘭、新西蘭、丹麥等國(guó)家上市，劑型有丸劑、片劑、注射劑、散劑等，分別用于犬、豬、牛等動(dòng)物。巴喹普林有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、價(jià)格低廉和毒性低等優(yōu)點(diǎn)，而且與其它磺胺藥尤其是長(zhǎng)效磺胺類(lèi)有良好的配伍增效作用，因此特別適合于大量使用磺胺藥的中國(guó)市場(chǎng)。它同時(shí)具有抗球蟲(chóng)、弓形蟲(chóng)等原蟲(chóng)感染的性質(zhì)，兼具藥效和復(fù)配功能，具有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力?；前奉?lèi)獸藥在我國(guó)的應(yīng)用較為廣泛，目前所有磺胺類(lèi)藥應(yīng)用均與三甲氧芐啶(TMP)或ニ甲氧芐啶(DVD)配伍。TMP的抗菌作用弱、藥效期效短，無(wú)法制成長(zhǎng)效制劑，強(qiáng)效和長(zhǎng)效的增效劑的研發(fā)具有重要的實(shí)際意義。國(guó)外的巴喹普林及其制劑尚未上藥典，也未進(jìn)入中國(guó)，國(guó)內(nèi)研究単位和企業(yè)尚無(wú)進(jìn)行研究及開(kāi)發(fā)。該藥在我國(guó)屬ニ類(lèi)新獸藥，處于獸藥開(kāi)發(fā)技術(shù)前沿。項(xiàng)目主要用途和性能巴喹普林作為抗菌藥物，其敏感菌包括大腸桿菌、沙門(mén)氏菌、巴氏桿菌、金黃色葡萄球菌、嗜血桿菌、波氏桿菌、化膿性棒狀桿菌、鏈球菌、胸膜肺炎放線(xiàn)桿菌等。巴喹普林作為磺胺類(lèi)抗菌藥物的增效劑也有顯著的優(yōu)點(diǎn)，與傳統(tǒng)的磺胺增效劑三甲氧芐啶(TMP)、ニ甲氧芐啶(DVD)相比，有以下優(yōu)點(diǎn)1)抗菌譜廣，活性強(qiáng)，在體內(nèi)抗菌活性是TMP的40倍，目前尚未發(fā)現(xiàn)其耐藥菌株；2)吸收迅速，消除緩慢，屬長(zhǎng)效制劑，而TMP屬短效制劑；3)毒性低，其急和慢性毒性比TMP低，無(wú)特殊(三致作用)毒性，無(wú)TMP對(duì)腸內(nèi)微生物的不良影響。關(guān)于2，4-ニ氨基-5-(8-ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的全合成鮮見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，只在美國(guó)專(zhuān)利(US4590271，US4761475)中披露過(guò)其合成方法如
下
權(quán)利要求
1.ー種2，4-ニ氨基-5-(8-ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶的制備方法，其特征在于它 依次包括如下步驟 A.5-[(ニ甲氨基)甲基]尿嘧啶鹽酸鹽的制備向反應(yīng)器中加入尿嘧啶，溶劑ニ甲胺、甲醛(溶液)和催化劑，在攪拌下回流進(jìn)行胺甲基化反應(yīng)反應(yīng)，得到5-[(ニ甲氨基)甲基]尿嘧啶鹽酸鹽； B.7-甲基喹啉的制備向反應(yīng)器中加入間甲基苯胺、甘油，間硝基甲苯和催化劑，攪拌下回流進(jìn)行斯克勞普(Skraup ZH)反應(yīng)，制得7-甲基喹啉； C.7-甲基-8-硝基喹啉的制備向反應(yīng)器中加入B步驟生成的7-甲基喹啉和冰醋酸，室溫下滴加稀硝酸，然后升溫，進(jìn)行硝化反應(yīng)，得到7-甲基-8-硝基喹啉； D.7-甲基-8-氨基喹啉的制備向反應(yīng)器中加入C步驟生成的7-甲基-8-硝基喹啉、溶劑和催化劑，通入氫氣室溫下進(jìn)行氫化還原反應(yīng)，得到7-甲基-8-氨基喹啉； E.8- ニ甲氨基-7-甲基喹啉的制備向反應(yīng)器中加入D步驟生成的7-甲基-8-氨基喹啉、甲醛和甲酸，在攪拌回流下進(jìn)行曼尼希反應(yīng)，得到8- ニ甲氨基-7-甲基喹啉； F.5- (8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4- (1H，3H)嘧啶酮的制備向反應(yīng)器中加入A步驟生成的5-[(ニ甲氨基)甲基]尿嘧啶鹽酸鹽和E步驟生成的8-ニ甲氨基-7-甲基喹啉、溶剤，攪拌下回流進(jìn)行取代反應(yīng)，反應(yīng)后脫濾溶剤，得到5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1札3!1)嘧啶酮； G.2，4-ニ氯-5-(8-ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶的制備向反應(yīng)器中加入F步驟生成的5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2， 4-(1Η，3Η)嘧啶酮、三氯氧磷和催化劑，攪拌下回流進(jìn)行氯化反應(yīng)，蒸除多余的三氯氧磷，殘液經(jīng)氫氧化鈉中和后，得到2，4- ニ氯-5- (8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶； H.2，4-ニ氨基-5-(8-ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1!1，3 )嘧啶的制備向反應(yīng)器中加入G步驟得到的2，4- ニ氯-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶，氨水和催化劑，升溫至80-90°C進(jìn)行氨化反應(yīng)，反應(yīng)完成后，抽濾即得2，4- ニ氨基-5- (8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4- (1H，3H)嘧啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所屬的ー種2，4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4- (1H，3H)嘧啶的制備方法，其特征在于A步驟中所述催化劑為無(wú)機(jī)酸，如硫酸、鹽酸和磷酸，優(yōu)選鹽酸，其用量為ニ甲胺量的1-1. 4倍(重量份)，反應(yīng)溫度為80-100°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所屬的ー種2，4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4- (1H，3H)嘧啶的制備方法，其特征在于B步驟中所述的催化劑為無(wú)水硫酸亞鐵，其用量為甘油量的O. 1-0. 14倍(重量份)，反應(yīng)溫度為100-160°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所屬的ー種2,4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲■)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶的制備方法，其特征在于C步驟所述的硝化反應(yīng)所用的硝酸的濃度為30-98%，以85%較優(yōu)，反應(yīng)溫度為60-100°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所屬的ー種2,4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲■)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶的制備方法，其特征在于D步驟所述的催化劑為Pd/C。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所屬的ー種2,4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶的制備方法，其特征在于E步驟所述的甲醛為含量為37% -40%的甲醛溶液，甲酸甲醛為含量為88%的甲酸溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所屬的ー種2，4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲■)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶的制備方法，其特征在于F步驟所述的溶劑為高沸點(diǎn)的醇類(lèi)溶劑或DMF，醇類(lèi)為甘油，こニ醇或丙ニ醇。優(yōu)選丙ニ醇。反應(yīng)溫度為110-170°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所屬的ー種2，4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4- (1H，3H)嘧啶的制備方法，其特征在于G步驟所述的催化劑為弱堿性物質(zhì)，如DMF，吡啶，喹啉中的任意ー種。優(yōu)選DMF，其用量為5- (8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶酮量的O. 1-0. 15倍(重量份)，以O(shè). 12倍為優(yōu)。氯化劑有三氯氧磷、ニ氯亞砜、五氯化磷，優(yōu)選三氯氧磷，其用量為5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶酮量的2-3倍(重量份)，以2. 5倍為優(yōu)。反應(yīng)溫度為90_1120°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所屬的ー種2,4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4- (1H，3H)嘧啶的制備方法，其特征在于H步驟所述的催化劑為銅鹽、鎳鹽、鈀鹽，優(yōu)選銅鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所屬的ー種2,4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶的制備方法，其特征在于D步驟所述的催化劑為5%鈀碳。反應(yīng)溫度為 10-50 0C ο
11.根據(jù)權(quán)利要求9所屬的-種2，4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制備方法，其特征在于H步驟所述的催化劑為氯化亞銅，其用量為·2，4-ニ氯-5-(8-ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1!1，3 )嘧啶量的O. 1-0. 3倍(重量份)，以O(shè). I倍為優(yōu)。反應(yīng)溫度為90-120°C。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種新型磺胺增效劑2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的一種制備方法。以尿嘧啶、間甲基苯胺，丙三醇和間硝基甲苯為原料，依次經(jīng)過(guò)胺甲基化反應(yīng)、斯克勞普反應(yīng)、硝化反應(yīng)、氫化還原反應(yīng)、胺甲基化反應(yīng)、取代反應(yīng)、氯化反應(yīng)和氨化反應(yīng)，最終合成2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶。該方法優(yōu)點(diǎn)所用原料易得、價(jià)格低廉，反應(yīng)條件相對(duì)溫和且工藝簡(jiǎn)單，易于控制，所需設(shè)備簡(jiǎn)單，反應(yīng)總收率較高，為20.3％，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D401/06GK102649786SQ20111004743
公開(kāi)日2012年8月29日 申請(qǐng)日期2011年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月28日
發(fā)明者張勇, 李紅嬌, 王建芳, 申瑞芳, 袁寶青 申請(qǐng)人:鄭州福源動(dòng)物藥業(yè)有限公司