專利名稱：一種從紅曲中分離的化合物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域， 涉及一種從紅曲中分離的化合物、其制備方法及用途。本發(fā)明還涉及含有該化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
紅曲(Monascus-fermented rice)是以大米為原料，經(jīng)紅曲霉(Monascus)發(fā)酵制成的一種紫紅色米曲。紅曲古代稱丹曲，是將紅曲霉為主的曲母或酒曲接種于米飯上發(fā)酵而成，其色赤紅，故又名赤曲、紅米、紅大米、紅糟，又因主產(chǎn)于福建等地，故又名福曲、福米
坐寸O我國利用紅曲菌的歷史悠久，從漢代起就用它制曲。紅曲是一味食療兼?zhèn)涞膫鹘y(tǒng)中藥。早在古代它已被廣泛應(yīng)用于食品著色、釀酒、發(fā)酵、中醫(yī)中藥方面。《飲膳正要》有紅曲“味甘、平、無毒” “健脾、益氣、溫中”；《本草綱目》有“甘、溫、無毒”，“治女人血痛及產(chǎn)后惡血不凈，擂酒飲之良”;《本草衍義補(bǔ)遺》有“活血、消食、健脾暖胃、治赤白下痢、跌打損傷”等記載。上世紀(jì)70年代，日本Endo教授首次從紅色紅曲霉(Monascusruber)中分離出生理活性物質(zhì)莫納克林KOnonacolin K)以來，眾多國內(nèi)外學(xué)者在紅曲霉代謝產(chǎn)物中不斷發(fā)現(xiàn)生理活性物質(zhì)，包括monacolins類化合物，紅曲色素，降壓成分GABA及抗氧化成分dimerumic acid及最近分離的一些職類化合物等等。隨著現(xiàn)代生物化學(xué)與藥理學(xué)的發(fā)展，紅曲的降血脂、降壓、降糖、抗肥胖、抗癌、防治老年癡呆和骨質(zhì)疏松等功效不斷被挖掘。從而使傳統(tǒng)的紅曲增添了新的內(nèi)涵。血脂康膠囊是紅曲的醇提取物，它富含一系列天然他汀類化合物，monacolin K,dehydromonacolin K,monacolin L, dihydromonacolinK 及其他 monacolin 類似物。此夕卜，血脂康膠囊中還含有色素類化合物、異黃酮類化合物、留醇類化合物、20種氨基酸、不飽和脂肪酸、以及多種微量元素。異黃酮類化合物主要包括染料木素、大豆苷元、和黃豆黃素等，其含量約為O. 045% ;甾醇類化合物含量約為O. 3%，主要包括麥角甾醇、豆甾醇、和谷甾醇
坐寸ο

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)和創(chuàng)造性的勞動(dòng)，從紅曲或其醇提取物(例如血脂康膠囊內(nèi)容物干粉)中得到了一種新的化合物，并且驚奇地發(fā)現(xiàn)，這種化合物具有有效的HMG-CoA還原酶抑制活性。由此提供了下述發(fā)明本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其如下面的式II所示
3.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求I或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其為片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、散劑、膏劑、滴劑、氣霧劑、粉霧劑、溶液劑、混懸劑、口含片、凍干粉針劑、或乳劑。
5.權(quán)利要求I或2所述的化合物的制備方法，包括如下步驟 1)將紅曲或其醇提取物加入1-10倍體積的有機(jī)溶劑，超聲提取至少一次，每次10-60分鐘，合并提取液，減壓濃縮，得到濃縮液； 2)將濃縮液上硅膠柱分離，用選自石油醚、乙酸乙酯、和甲醇中的一種或多種進(jìn)行梯度洗脫； 3)將步驟2)洗脫得到的含有式I或式II化合物的部分進(jìn)行硅膠柱層析、sephadexLH-20柱層析、和高效液相純化，得到該化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其滿足如下的(1)-(5)項(xiàng)中的任一項(xiàng) (I)步驟I)中，所述有機(jī)溶劑選自正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、甲醇、50% -95% (v/v)的甲醇水溶液、乙醇、以及50%-95% (v/v)的乙醇水溶液中的一種或多種； (2)步驟I)中，加入2-6倍體積的有機(jī)溶劑； (3)步驟I)中，超聲提取為3-5次，每次20-40分鐘；優(yōu)選超聲提取3次，每次20-40分鐘； (4)步驟I)中，所述紅曲醇提取物為血脂康膠囊內(nèi)容物干粉； (5)步驟2)中，依次使用體積比為75 25,50 50、和O : 100的石油醚和乙酸乙酯，和/依次使用體積比為100 0,95 5,70 30、和50 50的乙酸乙酯和甲醇，進(jìn)行梯度洗脫。
7.紅曲有機(jī)溶劑提取物或柱層析組分，其特征在于，所述提取物或柱層析組分含有權(quán) 利要求I或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；具體地，有機(jī)溶劑為正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、甲醇、50%-95% (v/v)的甲醇水溶液、乙醇、以及50%-95% (v/v)的乙醇水溶液；具體地，所述柱層析為娃膠柱層析和/或sephadex LH-20柱層析。
8.權(quán)利要求I或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或者權(quán)利要求7所述的紅曲有機(jī)溶劑提取物或柱層析組分在制備HMG-CoA還原酶抑制劑中的用途。
9.權(quán)利要求I或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或者權(quán)利要求7所述的紅曲有機(jī)溶劑提取物或柱層析組分在制備治療或預(yù)防血脂異常、高血脂癥、高膽固醇血癥、或動(dòng)脈粥樣硬化，或者輔助治療高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病的藥物中用途。
10.權(quán)利要求I或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或者權(quán)利要求7所述的紅曲有機(jī)溶劑提取物或柱層析組分在制備除濕祛痰、活血化瘀、或者健脾消食的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種從紅曲中分離的化合物、其制備方法及用途。具體地，式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1選自氫、羥基、C1-6直鏈或支鏈烷氧基、和R2為氫或C1-6烷基；R3選自氫、羥基、和C1-6直鏈或支鏈烷氧基。本發(fā)明還涉及含有該化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物具有HMG-CoA還原酶抑制作用。
文檔編號(hào)C07D309/32GK102617533SQ20111003392
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2011年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月1日
發(fā)明者劉春麗, 李雪梅, 段震文, 郭樹仁 申請(qǐng)人:北京北大維信生物科技有限公司