專利名稱：苯并二氮雜*溴結(jié)構域抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及苯并二氮雜草化合物、含有這類化合物的藥用組合物并涉及它們在治療方面的用途。
背景技術：
真核生物的基因組在細胞核中被高度組織。雙螺旋DNA的長鏈纏繞著組蛋白八聚體(最常見地包括組蛋白H2A、H2B H3和H4的兩個拷貝)，形成核小體。然后該基本單元受到核小體的聚集和折疊的進一步壓縮，形成高度縮合的染色質(zhì)結(jié)構。一系列不同狀態(tài)的縮合是可能的，在細胞周期期間，該結(jié)構的緊密度會變化，在細胞分化過程期間，變得最緊密。染色質(zhì)結(jié)構在調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄中起關鍵作用，這不可能從高度縮合的染色質(zhì)中有效地發(fā)生。對于組蛋白，值得注意的是組蛋白H3和H4，最常見地在延伸至髓核小體結(jié)構之外的組蛋白尾端內(nèi)，染色質(zhì)結(jié)構受一系列轉(zhuǎn)譯后修飾的控制。這些修飾包括乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化。這些后成標記被特定的酶類寫入和擦去，其將標記放在組蛋白尾端內(nèi) 的特定殘基上，從而形成外遺傳密碼，然后其被細胞翻譯，以允許染色質(zhì)結(jié)構的基因特異性調(diào)節(jié)，從而轉(zhuǎn)譯。組蛋白乙?；钔ǔ５厣婕盎蜣D(zhuǎn)錄的活化，因為修飾通過改變靜電減輕DNA和組蛋白八聚體(octomer)的相互作用。除這種物理變化外，特定的蛋白結(jié)合至組蛋白內(nèi)的乙?；嚢彼釟埢宰x出外遺傳密碼。布羅莫結(jié)構域是通常但并非專門在組蛋白環(huán)境中結(jié)合至乙?；嚢彼釟埢牡鞍變?nèi)的小(約110個氨基酸)的不同結(jié)構域。存在一個已知含有布羅莫結(jié)構域的約50種蛋白的家族，它們在細胞內(nèi)具有一系列的功能。含有布羅莫結(jié)構域的蛋白的BET家族包括4種蛋白(BRD2、BRD3、BRD4和BRD_t)，它們含有能緊密結(jié)合至兩個乙?；嚢彼釟埢拇?lián)的布羅莫結(jié)構域，增加相互作用的特異性。據(jù)報導，BRD2和BRD3沿著積極轉(zhuǎn)錄的基因與組蛋白綴合，并可能涉及促進轉(zhuǎn)錄延伸(Leroy 等，Mol. Cell. 200830(1) :51-60)，而 BRD4 表現(xiàn)為涉及 pTEF-P 復合物對誘導基因的募集，導致RNA聚合酶的磷酸化和增加的轉(zhuǎn)錄輸出(Hargreaves等，Cell,2009138(1) =129-145) o已經(jīng)報導，BRD4或BRD3可能與NUT (睪丸中的核蛋白)稠合，形成呈高度惡性形式的上皮瘤形成的新的融合致癌基因，BRD3-NUT或BRD4-NUT (French等 CancerResearch, 2003,63, 304-307 和 French 等.Journal of Clinical Oncology,2004，22 (20) ,4135-4139)。資料表明，BRD-NUT 融合蛋白促成癌形成(Oncogene，2008，27，2237-2242) dRD-t唯一地表達于睪丸和卵巢。已經(jīng)報告所有家族成員都在細胞周期的控制或執(zhí)行方面具有某些功能，并已經(jīng)表現(xiàn)出在細胞分化期間保留在帶染色體的綴合物中-暗示在保持外遺傳記憶方面的作用。此外，作為病毒復制過程的一部分，某些病毒利用這些蛋白以將它們的基因組束縛到宿主細胞染色質(zhì)(You等Cell，2004117 (3) :349-60)。日本專利申請JP2008-156311公開苯并咪唑衍生物，據(jù)認為其是對病毒感染/增殖有效用的BRD2布羅莫結(jié)構域結(jié)合劑。專利申請W02009/084693A1公開據(jù)說能抑制乙?；M蛋白和含布羅莫結(jié)構域的蛋白之間結(jié)合的一系列噻吩并三唑并二氮雜草衍生物，據(jù)說其可用作抗癌藥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抑制布羅莫結(jié)構域與其同源乙酰化蛋白結(jié)合的一類新的化合物，更具體地說，抑制BET家族布羅莫結(jié)構域結(jié)合至乙酰化賴氨酸殘基的一類化合物。此后，將這類化合物稱為“布羅莫結(jié)構域抑制劑”。發(fā)明概沭在本發(fā)明的第一個方面，提供式(I)化合物或其鹽，更特別是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
權利要求
1.一種式(I)化合物或其鹽
2.根據(jù)權利要求I的化合物或其鹽，其中R1是甲基。
3.根據(jù)權利要求I或權利要求2的化合物或其鹽，其中R2是-OR2b.
4.根據(jù)權利要求3的化合物或其鹽，其中R2b是CV6烷基。
5.根據(jù)權利要求4的化合物或其鹽，其中R2b選自甲基、乙基、異丙基和丁基。
6.根據(jù)權利要求I或權利要求2的化合物或其鹽，其中R2是-NR2aR'
7.根據(jù)權利要求6的化合物或其鹽，其中R2a是氫和R2’a是Cu烷基。
8.根據(jù)權利要求7的化合物或其鹽，其中R2’a是乙基。
9.根據(jù)權利要求6的化合物或其鹽，其中R2a是氫和R2’a是R2c；R2’ cN-C1^6烷基。
10.根據(jù)權利要求9的化合物或其鹽，其中R2’a選自R2c;R2’ cN-CH2-, R2cR2j cN-CH2CH2-,R2cR2 ’ cN-CH2CH2CH2-和 R2cR2 ’ cN-CH2CH2CH2CH2-。
11.根據(jù)權利要求10的化合物或其鹽，其中儼和R2’^選自氫和甲基。
12.根據(jù)權利要求6的化合物或其鹽，其中R2a是氫和R2’a是碳環(huán)基。
13.根據(jù)權利要求12的化合物或其鹽，其中R2’a是環(huán)戊基或環(huán)己基，其中各基團任選被 氨基或羥基取代一次。
14.根據(jù)權利要求6的化合物或其鹽，其中R2a是氫和R2’a是雜環(huán)基。
15.根據(jù)權利要求14的化合物或其鹽，其中R2’a選自吡咯烷基，哌啶基、四氫呋喃基和四氫吡喃，其中各基團任選被Cu烷基取代。
16.根據(jù)權利要求15的化合物或其鹽，其中R2’a選自
17.根據(jù)權利要求6的化合物或其鹽，其中R2a是氫和R2’a是雜環(huán)基Cy烷基，其中的雜環(huán)基任選被氨基、羥基或甲基取代一次。
18.根據(jù)權利要求17的化合物或其鹽，其中R2’a選自雜環(huán)基-CH2-、雜環(huán)基-CH2CH2-、雜環(huán)基-CH2CH2CH2-和雜環(huán)基-CH2CH2CH2CH2-,其中的雜環(huán)基任選被氨基、羥基或甲基取代一次。
19.根據(jù)權利要求18的化合物或其鹽，其中雜環(huán)基選自四氫呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，四氫吡喃基，哌嗪基，嗎啉代和硫代嗎啉代二氧化物，其中各基團任選被氨基、羥基或甲基取代一次。
20.根據(jù)權利要求19的化合物或其鹽，其中雜環(huán)基選自
21.根據(jù)權利要求1-20中任一項的化合物或其鹽，其中n是I。
22.根據(jù)權利要求1-21中任一項的化合物或其鹽，其中R3是3-氟代基、4-氯代基、4-氟代基、4-甲氧基或4_CF3。
23.根據(jù)權利要求22的化合物或其鹽，其中R3是4-氯代基。
24.根據(jù)權利要求1-23中任一項的化合物或其鹽，其中R4是MeO。
25.根據(jù)權利要求24的化合物或其鹽，其中R4是8-MeO。
26.根據(jù)權利要求1-25中任一項的化合物或其鹽，其為S-對映異構體。
27.一種化合物，其為實施例1-37中的任一個，或其鹽。
28.一種化合物，其為實施例38或?qū)嵤├?9，或其鹽。
29.一種化合物，其為實施例40-48中的任一個，或其鹽。
30.一種化合物，其為實施例49-82中的任一個，或其鹽。
31.一種化合物，其為2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)_4H_[1，2，4]三唑并[4,3_a][l,4]苯并二氮雜草-4-基]-N-乙基乙酸胺，
32.根據(jù)權利要求1-31中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
33.一種藥用組合物，其包含如權利要求32中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
34.一種組合藥物制品，其包含與一種或多種其它治療活性劑在一起的如權利要求32中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
35.如權利要求32中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療。
36.如權利要求32中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療為布羅莫結(jié)構域抑制劑的適應癥的疾病或病癥。
37.根據(jù)權利要求36的應用的化合物或其藥學上可接受的鹽的，其中的疾病或病癥是慢性自身免疫性疾病和/或炎性疾病。
38.根據(jù)權利要求36的應用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中的疾病或病癥是癌癥。
39.權利要求32中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療為布羅莫結(jié)構域抑制劑的適應癥的疾病或病癥的藥物中的用途。
40.一種治療有需要的受治者的為布羅莫結(jié)構域抑制劑的適應癥的疾病或病癥的方法，其包括給予治療有效量的如權利要求32中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
41.根據(jù)權利要求40的治療方法，其中的疾病或病癥是慢性自身免疫性疾病和/或炎性疾病。
42.根據(jù)權利要求40的治療方法，其中的疾病或病癥是癌癥。
43.根據(jù)權利要求40-42中任一項的治療方法，其中的受治者是人。
44.一種抑制布羅莫結(jié)構域的方法，其包括用如權利要求32中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽接觸布羅莫結(jié)構域。
全文摘要
式(I)苯并二氮雜 化合物及其鹽、含有這類化合物的藥用組合物及其在治療方面，尤其是在治療布羅莫結(jié)構域抑制劑為其適應癥的疾病或病癥中的用途。
文檔編號C07D487/04GK102781943SQ201080060697
公開日2012年11月14日 申請日期2010年11月3日 優(yōu)先權日2009年11月5日
發(fā)明者J.威瑟林頓, J.拜利, O.米爾蓋, R.L.M.戈斯米尼 申請人:葛蘭素史密絲克萊恩有限責任公司