專利名稱：長(zhǎng)效y2受體激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療肽 領(lǐng)域，即涉及新的延長(zhǎng)PYY肽衍生物和它們?cè)谥委熤械挠猛?，所述延長(zhǎng)PYY肽衍生物包含血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈。
背景技術(shù)：
酪酪肽(Peptide Tyrosine-Tyrosine, PYY)在進(jìn)餐期間從遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸中的L-細(xì)胞釋放。已知PYY在GI道中具有外周效應(yīng)，并且還主要作為飽食信號(hào)起作用。PYY作為PYY (1-36)釋放，但切割為PYY (3-36)，其構(gòu)成大約50%的循環(huán)PYY。負(fù)責(zé)降解的酶是二肽基肽酶IV (DPP IV)。PYY(3-36)通過蛋白酶及其他清除機(jī)制快速地除去。已經(jīng)報(bào)道，PYY (3-36)的半衰期在豬中〈30 分鐘(Ito T等，Journal of Endocrinology (2006),191，pp 113-119)。因此，PYY顯示亞適藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)并且不得不每日至少施用一次。PYY (3-36)通過Y2受體發(fā)信號(hào)并且PYY對(duì)Y2受體的特異性的決定簇主要位于該肽的C末端部分。盡管PYY1-36以很小選擇性活化Yl、Y2和Y5受體，但DPPIV處理的PYY3-36顯示增加的對(duì)于Y2受體的選擇性。已知Y2受體活化降低食欲和攝食，而Yl和Y5受體活化引起食欲和攝食增加。此外，Yl和Y5受體活化可以增加血壓。生物活性肽在它們各自的受體刺激之后需要失活。循環(huán)肽的失活途徑包括通過細(xì)胞表面或可溶性血漿肽酶降解以及不同的排泄途徑。前者伴隨有一組蛋白酶，包括調(diào)節(jié)肽受體選擇性的高度特化肽酶以及負(fù)責(zé)完成肽失活的廣泛特異性肽酶兩者。在清除機(jī)制類型中，腎清除率對(duì)于PYY的去除是最重要的。肽和蛋白質(zhì)的去除取決于分子的流體動(dòng)力學(xué)半徑，而且其它因素諸如電荷、蛋白質(zhì)結(jié)合、極性和再吸收也發(fā)揮一些作用。大多數(shù)情況下，分子量低于20 kDa的肽和蛋白質(zhì)將自由地進(jìn)入腎小球基膜并在近端小管中積聚，之后將發(fā)現(xiàn)降解并最終排泄入尿中。更大的蛋白質(zhì)在腎中通過膜結(jié)合酶降解，并且降解動(dòng)力學(xué)在不同蛋白質(zhì)之間非常不同。發(fā)明概述
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈的PYY衍生物，其中所述血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包括具有至少14個(gè)碳原子的烷基鏈并且其中所述衍生物具有通過測(cè)定
(IV)確定的至少7小時(shí)的半衰期。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈的PYY衍生物，其中 所述衍生物具有通過測(cè)定(IV)確定的至少7小時(shí)的半衰期，并且其中
所述血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包括至少14個(gè)碳原子的烷基鏈，并且其中 所述烷基鏈包含遠(yuǎn)端羧酸基或遠(yuǎn)端四唑基，并且其中
所述血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于N末端氨基或在選自位置1、3、6、7、9、10、11、12、14、15、17、18、19、21、22、23和30的位置上的氨基酸，其中所述位置相對(duì)于hPYY (1-36) 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含如本文定義的PYY衍生物和至少一種藥物賦形劑的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及PYY衍生物在醫(yī)藥中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種通過施用本文定義的PYY衍生物治療對(duì)Y受體調(diào)節(jié)起反應(yīng)的病癥的方法，例如肥胖或肥胖相關(guān)疾病。
發(fā)明描述
本發(fā)明涉及一些PYY衍生物、其組合物和它們?cè)卺t(yī)藥中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物具有延長(zhǎng)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物是Y2受體的激動(dòng)劑并且具有延長(zhǎng)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供與hPYY (3-36)相比具有根據(jù)本文描述的測(cè)定(IV)確定的改善的半衰期的PYY衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，改善的半衰期由白蛋白結(jié)合側(cè)鏈與PYY化合物的共價(jià)連接引起。在一個(gè)實(shí)施方案中，改善的半衰期由PYY衍生物的肽序列中的?；愋秃?或?；恢靡稹Ａ钊梭@訝地，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PYY衍生物的半衰期取決于?；恢?。認(rèn)為PYY (3-36)的有益效果通過Y2受體介導(dǎo)，而Yl和Y5受體的活化可引起副作用或消除治療效果。因此，開發(fā)相對(duì)于Yl和/或Y5受體而言對(duì)于Y2受體的選擇性增加的其PYY衍生物是期望的。Y2受體選擇性的增加意指與Y2受體效能相比Yl和/或Y5受體效能相對(duì)減少或與Yl和/或Y5受體效能相比Y2受體效能相對(duì)增加。因此，如分別通過測(cè)定(II)和/或(III)和(I)所測(cè)定，與hPYY(3-36)相比顯示出對(duì)Yl和/或Y5受體比對(duì)Y2受體相對(duì)更大的效能減少的PYY(3-36)衍生物具有增加的Y2受體選擇性。在一個(gè)實(shí)施方案中，與hPYY(3-36)相比，PYY衍生物具有增加的相對(duì)于Yl和/或Y5受體的Y2受體選擇性。在一個(gè)實(shí)施方案中，與hPYY (3-36)相比，PYY衍生物具有增加的相對(duì)于Yl受體的Y2受體選擇性，即較高的Y1/Y2受體效能比。在一個(gè)實(shí)施方案中，與hPYY(3-36)相比，PYY衍生物具有增加的相對(duì)于Y5受體的Y2受體選擇性，即較高的Y5/Y2受體效能比。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物具有增加的相對(duì)于Yl和/或Y5受體的Y2受體選擇性并且具有延長(zhǎng)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，諸如較長(zhǎng)的半衰期。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物具有改善的Y2受體效能，即較低的EC50值。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物的施用導(dǎo)致攝食減少。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本文描述的測(cè)定(V)或測(cè)定(VII)，確定攝食。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物的施用導(dǎo)致體重減小。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本文描述的測(cè)定(VI)，確定體重。術(shù)語“激動(dòng)劑”是指活化靶受體并引起至少一種由所述受體的內(nèi)源激動(dòng)劑引起的體內(nèi)或體外效應(yīng)的任何化合物。肽的“延長(zhǎng)性質(zhì)(Protracted properties) ”是肽的延長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間,其導(dǎo)致較低頻率的給藥方案，例如每日一次、隔日一次、每周一次或小于每周一次。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物的延長(zhǎng)性質(zhì)顯示為與hPYY(1-36)或hPYY(3-36)相比延長(zhǎng)的血漿半衰期 或延長(zhǎng)的生物學(xué)活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過使用本文描述的方法諸如本文描述的測(cè)定
(IV)PK靜脈內(nèi)小型豬在施用至動(dòng)物諸如健康的豬之后監(jiān)測(cè)其血漿濃度，確定PYY衍生物的延長(zhǎng)作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過在至少一個(gè)生物測(cè)定諸如本文描述的測(cè)定(IV)、測(cè)定
(V)、測(cè)定(VI)、測(cè)定(VII)、測(cè)定(VIII)或測(cè)定(IX)中監(jiān)測(cè)所述衍生物的效應(yīng)持續(xù)時(shí)間，確定PYY衍生物的延長(zhǎng)作用。術(shù)語“人PYY”和“hPYY”意指hPYY(l-36)或hPYY(3-36)。在一個(gè)實(shí)施方案中，hPYY(l-36)是 YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY。在一個(gè)實(shí)施方案中，hPYY (3-36)是hPYY(l-36)，其中N末端Tyr和Pro被缺失。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語PYY意指人PYY。在一個(gè)實(shí)施方案中，實(shí)現(xiàn)本文提到的效應(yīng)中的至少兩個(gè)的組合。術(shù)語“肽主鏈”和“PYY衍生物的氨基酸序列”可互換地使用來描述PYY衍生物的肽部分，即，無血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈的PYY衍生物。
PYY衍生物
在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物包含血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈，其形成所述衍生物與血清白蛋白在體內(nèi)的連接。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述連接是共價(jià)的或非共價(jià)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述連接是非共價(jià)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包含具有至少14個(gè)碳原子的烷基鏈，并且PYY衍生物非共價(jià)結(jié)合白蛋白。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物具有改善的作用持續(xù)時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物可以比hPYY(3-36)更不頻繁地給藥，諸如每日一次 或更少。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物包含與白蛋白結(jié)合的至少一個(gè)側(cè)鏈(即血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈)的連接。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包含羧酸的羧基或?；恋拥亩人岬聂然?。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合基團(tuán)包含具有至少14個(gè)碳原子的烷基鏈。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包含至少14個(gè)碳原子，諸如16、18或20個(gè)碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合基團(tuán)包含具有至少16個(gè)碳原子的烷基鏈。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合基團(tuán)包含具有至少18個(gè)碳原子的烷基鏈。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合基團(tuán)包含具有至少20個(gè)碳原子的烷基鏈。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包含酰胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包含遠(yuǎn)端羧酸基團(tuán)或遠(yuǎn)端四唑基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包含具有至少14個(gè)碳原子的烷基鏈，所述烷基鏈包含遠(yuǎn)端羧酸基團(tuán)或遠(yuǎn)端四唑基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包含C18 二羧酸或C16 二羧酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包含C16羧酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包含遠(yuǎn)端羧基，其中所述羧基結(jié)合于具有至少14個(gè)碳原子的烷基鏈的第一端，其中所述烷基鏈的第二端結(jié)合于酰胺的羰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包含具有至少14個(gè)碳原子的烷基鏈，其中所述烷基鏈包含遠(yuǎn)端羧酸或遠(yuǎn)端四唑基團(tuán)并且其中所述烷基鏈包含近端羰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包括式(X)
O
JJr I
Y'" (X)，其中 η 是至少 13，諸如 η 是 13、14、15、16、17、18 或 19。在
O
一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包括式(X)，其中η在13至19的范圍之內(nèi)，諸如在13至17的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包括式(X)，其中η是13、15或17。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包括式(X)，其中η是13。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包括式(X)，其中η是15。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包括式(X)，其中η是17。如本文對(duì)于肽所使用的術(shù)語“衍生物”以及相關(guān)術(shù)語“衍生的”和“衍生化”是指化學(xué)上改變的肽，其中至少一個(gè)取代基不存在于未改變的肽，即已經(jīng)共價(jià)改變的肽。典型的改變是酰胺、碳水化合物、烷基、?；Ⅴサ鹊?。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈存在于PYY衍生物的序列中的氨基酸殘基的N-末端、C-末端或在側(cè)鏈上。在一個(gè)實(shí)施方案中，另外的衍生化位點(diǎn)通過用賴氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸取代至少一個(gè)氨基酸加以提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物綴合至一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈分子。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于PYY衍生物的氨基酸序列的胺基或羧酸基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于PYY衍生物中氨基酸側(cè)鏈的胺基或羧
酸基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的任何氨基酸殘基可以被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，衍生化的氨基酸殘基包括氨基。在一個(gè)實(shí)施方案中，衍生化的氨基酸殘基包括側(cè)鏈中的伯氨基。在一個(gè)實(shí)施方案中，衍生化的氨基酸殘基是賴氨酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，衍生化的氨基酸殘基是半胱氨酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物僅在一個(gè)位置被衍生化，例如僅一個(gè)氨基酸殘基被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置I被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置2被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置3被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置4被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置5被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置6被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置7被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置8被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置9被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置10被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置11被衍生化。在 一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置12被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置13被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置14被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置15被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置16被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置17被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置18被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置19被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置20被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置21被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置22被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置23被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置24被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置25被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置26被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置27被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置28被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置29被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置30被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置31被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置32被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置33被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置34被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置35被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物中的位置36被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于N末端氨基或在選自位置1、3、6、7、9、10、11、12、14、15、17、18、19、21、22、23和30的位置上的氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于N末端氨基或在選自位置3、6、7、10、11、14、17、18、19、21、22和30的位置上的氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于選自位置7、10、21、22和30的位置上的氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于選自位置10、11、14、17、19、21和30的位置上的氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于選自位置10、21、和30的位置諸如位置30上的氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于N末端氨基或在選自位置3、6、7、10、11、14、17、18、19、21、22和30的位置上的氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于位置30上的氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈未連接于位置18、19、22或23上的氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈未連接于N末端或C末端氨基。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物具有如本文描述的測(cè)定(IV)確定的改善的生直逝;諸如至少7 h、諸如至少35 h的半衰期。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物不具有連接于位置8上的氨基酸的側(cè)鏈的血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物具有連接于選自位置17、22、24、25、26、27、2 8、29、30、31、32、33和35的位置上的氨基酸的側(cè)鏈的血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物維持充分的Y2受體效能或具有改善的Y2受體效能，如本文描述的測(cè)定(I)所確定的；諸如小于18 nM的Y2受體效能，諸如小于9 nM。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物具有血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈，所述血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于N末端氨基或在選自1、3、6、7、10、11、14、17、18、19、21、22、23和30的位置上的氨基酸的側(cè)鏈。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物具有血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈，所述血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于在選自6、7、10、11、14、17、18、19、21、22和30的位置上的氨基酸的側(cè)鏈。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物維持充分的Y1/Y2受體效能比或具有改善的Y1/Y2受體效能比，如本文描述的測(cè)定(I)和測(cè)定(II)分別測(cè)定的；諸如至少22的Y1/Y2受體效能比，諸如至少44。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物具有血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈，所述血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于在選自7、10、20、21、22、28和30的位置諸如位置22或30上的氨基酸的側(cè)鏈。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物維持充分的Y5/Y2受體效能比或具有改善的Y5/Y2受體效能比，如本文描述的測(cè)定(I)和測(cè)定(III)分別測(cè)定的；諸如至少10的Y5/Y2受體效能比，諸如至少19。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物具有血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈，所述血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于在選自8、10、11、13、14、16、17、19、20、21、30和32的位置上的氨基酸的側(cè)鏈；諸如選自8、11、13和30的位置。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物的N末端位置被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物的N末端位置被?；Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施方案中，PYY衍生物的N末端位置用包含CH3 (CH2)rC0-的血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈衍生化，其中r為至少12，諸如14、16或18。在一個(gè)實(shí)施方案中，hPYY (3-36)的N末端位置用包含CH3 (CH2) rC0-的血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈衍生化，其中r為至少12，諸如14、16或18。包含氨基的氨基酸殘基的實(shí)例是賴氨酸、鳥氨酸、ε-N-烷基化賴氨酸諸如ε -N-甲基賴氨酸、O-氨乙基絲氨酸、O-氨丙基絲氨酸或在側(cè)鏈上包含伯氨基或仲氨基的更長(zhǎng)的O-烷基化絲氨酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，衍生化的氨基酸殘基在側(cè)鏈中包含伯氨基。包含伯氨基的氨基酸殘基的實(shí)例是賴氨酸、鳥氨酸、O-氨乙基絲氨酸、O-氨丙基絲氨酸或在側(cè)鏈上包含伯氨基的更長(zhǎng)的O-烷基化絲氨酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈”意指具有血清白蛋白結(jié)合性質(zhì)的部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“血清白蛋白結(jié)合”是指化合物結(jié)合循環(huán)血清白蛋白的固有能力，并且所述結(jié)合任選地是非共價(jià)的。各種化合物展示出不同的結(jié)合白蛋白的能力?；衔锏慕Y(jié)合血清白蛋白的高能力導(dǎo)致結(jié)合于白蛋白的化合物的高分?jǐn)?shù)，而血清中未結(jié)合于白蛋白的化合物的相應(yīng)分?jǐn)?shù)將是低的。用于游定沒蛋沒潛合的方法的實(shí)例如下血清白蛋白結(jié)合可以通過使用具有來自人或其它物種的固定血清白蛋白的柱進(jìn)行測(cè)量。給定肽的親和性可通過改變的從該柱的洗脫時(shí)間測(cè)量，并且不同的白蛋白結(jié)合肽之間的相對(duì)親和性可以通過比較洗脫時(shí)間概況加以確立。在一個(gè)方法中，血清白蛋白肽可以是生物素酰化的，并且肽的結(jié)合可以通過使用具有固定白蛋白的微量滴定板的酶聯(lián)免疫測(cè)定(ELISA)技術(shù)測(cè)定。通過使用綴合于辣根過氧化物酶或堿性磷酸酶的抗生物素蛋白或鏈霉抗生物素蛋白進(jìn)行結(jié)合的可視化。可以測(cè)量不同的白蛋白結(jié)合肽的相對(duì)親和性。可用于測(cè)量白蛋白結(jié)合的其它親和性實(shí)驗(yàn)包括Biacore分析和微量量熱法。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈?zhǔn)怯H脂性的。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈任選地經(jīng)由間隔區(qū)通過綴合化學(xué)諸如通過烷基化、?；?、酯形成或酰胺形成連接于賴氨酸殘基或通過馬來酰亞胺偶聯(lián)連接于半胱氨酸殘基。如本文所使用，術(shù)語“間隔區(qū)”是指隔離肽和血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈的分子單元。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文所使用，術(shù)語“間隔區(qū)”是指用包含至少5個(gè)非氫原子的化學(xué)部分隔離肽和血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈的間隔區(qū)，其中30-50%的非氫原子是N或O。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈在生理pH下是帶負(fù)電荷的。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包含可以是帶負(fù)電荷的基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白·結(jié)合側(cè)鏈包含羧酸基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈選自直鏈烷基、支鏈烷基、具有ω-羧酸基團(tuán)的基團(tuán)和部分或完全氫化的環(huán)戍烯菲(cyclopentanophenanthrene)骨架。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈?zhǔn)莄ibacronyl殘基。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈具有6至40個(gè)碳原子、8至26個(gè)碳原子或8至20個(gè)碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈?zhǔn)沁x自包含CH3 (CH2) rC0-的組的?；鶊F(tuán)，其中!■是4至38的整數(shù)，尤其是4 至 24 的整數(shù)，更優(yōu)選選自包含 CH3 (CH2) 6C0-、CH3 (CH2) f0_、CH3 (CH2) 1(IC0_、CH3 (CH2) 12C0_、CH3 (CH2) 14C0-、CH3 (CH2) 16C0_、CH3 (CH2) 18C0_、CH3 (CH2) 20CO-和 CH3 (CH2) 22C0_ 的組。在一個(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф溚闊Nα，ω-二羧酸的?；Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施方案中，血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈?zhǔn)茿-B-C-D-或A-C-D-或A-B-C-或A-C-，
其中A-是
權(quán)利要求
1.包含血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈的PYY衍生物，其中 所述衍生物具有通過測(cè)定(IV)測(cè)定的至少7小時(shí)的半衰期，并且其中 所述血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈包含至少14個(gè)碳原子的烷基鏈，并且其中 所述烷基鏈包含遠(yuǎn)端羧酸基團(tuán)或遠(yuǎn)端四唑基團(tuán)，并且其中 所述血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于N末端氨基或在選自位置1、3、6、7、9、10、11、12、14、15、17、18、19、21、22、23和30的位置上的氨基酸，其中所述位置相對(duì)于hPYY (1-36)。
2.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的PYY衍生物，其中所述衍生物不是 N- ε 13- [2- (2- {2_ [2~ (2~ {2- [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl3]hPYY3-36、 Ν-ε 13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl3]hPYY3-36、 Ν-ε 11-[2- (2- {2- [2~ (2_ {2_ [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysll]hPYY3-36、 Ν-ε 11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysll]hPYY3-36、 N- ε 13- [2- (2- {2_ [2~ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl3]hPYY2-36、N- ε 4- [2- (2- {2- [2_ (2_ {2_ [ (S) ~4~ 羧基-4- ({反式 _4_ [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰]hPYY3-36、 Ν-ε 4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰]hPYY3-36、 N- ε 13- [2- (2- {2_ [2~ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl3，Arg26]hPYY3-36, N- ε 13- [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Alai, Leu3, Glu4, Val6, Tyr7, Lysl3, Arg26]hPYYl_36、 N- ε 13- [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Alai, Glu4, Lysl3, Arg26]hPYY3_36、 N- ε 13- [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Alai, Glu4, Tyr7, Lysl3, Arg26]hPYYl_36、 N- a - [2- (2- {2- [2- (2_ {2_ [ (S) ~4~ 羧基-4- ({反式 _4_ [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰]hPYY3-36、 Ν-ε 4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys4]hPYY3-36、 Ν-ε 11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysll]hPYY3-36、 Ν-ε 11-[2- (2- {2- [2~ (2_ {2_ [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysll]hPYY3-36、 N- α - [2- (2- {2- [2- (2_ {2_ [ (S) ~4~ 羧基-4- ({反式 _4_ [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰]hPYY18-36 N- ε 25- [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys25]hPYY3-36、 N- ε 24- [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys24]hPYY3-36、 N- ε 19- [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl9]hPYY3-36、 Ν-ε 13-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰氨磺酰)丁酰]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl3]PYY3-36、 Ν-ε 25-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰氨磺酰)丁酰]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys25] PYY3-36、 N-a-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰氨磺酰)丁酰]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰]PYY3-36、 N-a-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰氨磺酰)丁酰]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰]PYY3-36、 N- ε 18- [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl8]PYY3-36、 N- ε 22- [2- ( 2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys22]PYY3-36、 N- ε 26- [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys26]PYY3-36、 N- ε 29- [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2-[⑶-4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys29]PYY3-36、 N- ε 36- [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys36]PYY3-36、 N- ε 21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys21]PYY3-36、 N- ε 30-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]PYY3-36、 N- ε 31-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys31]PYY3-36、 Ν-ε 14-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl4]PYY3-36、 Ν-ε 15-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl5]PYY3-36、 Ν-ε 16-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl6]PYY3-36、 N- ε 20-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys20]PYY3-36、 N- ε 28-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys28]PYY3-36、 N- ε 32-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys32]PYY3-36、 N- α - [2- (2- {2- [2- (2_ {2_ [ (S) ~4~ 羧基-4- ({反式 _4_ [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}_乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰]PYY (3-36)、 N- α - [2- (2- {2- [2- (2_ {2_ [ (S) ~4~ 羧基-4- ({反式 _4_ [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][N-甲基 Gln34] PYY (3-36)、 N- α - [2- (2- {2- [2- (2_ {2_ [ (S) ~4~ 羧基-4- ({反式 _4_ [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][N-甲基 Arg35] PYY (3-36)、 N- α - [2- (2- {2- [2- (2_ {2_ [ (S) ~4~ 羧基-4- ({反式 _4_ [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][His25, N-甲基 Gln34] PYY (3-36)、 N- α - [2- (2- {2- [2- (2_ {2_ [ (S) ~4~ 羧基-4- ({反式 _4_ [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基) 丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Aib25, N-甲基 Gln34] PYY (3-36)、 N- α - [2- (2- {2- [2- (2_ {2_ [ (S) ~4~ 羧基-4- ({反式 _4_ [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Tyr25, N-甲基 Gln34] PYY (3-36)、 N- α - {2 - (2- {2- [2- (2_ {2_ [4_羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基} _乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰} [Ala20] PYY (3-36)、 N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰} [N-甲基Arg35] PYY (3-36)、 N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰} [Ala27] PYY (3-36)、 N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰} [Agp35] PYY (3-36)、 N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰} [Agb35] PYY (3-36)、 N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰} [HomoArg35] PYY (3-36)、 N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰} [NArg35] PYY (3-36)或 N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰} [NGln34] PYY (3-36),N- ε 13- [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4- ({反式-4- [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl3, N-甲基 Tyr36] PYY (3-36)、 N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰} [Ca-甲基Tyr36] PYY (3-36), [N-a-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰}] PYY (3-36)、 [N-a-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰} [NTyr36] ] PYY3-36或 N- a -乙酰[N- ε 10- {2_ (2_ {2_ [2~ (2_ {2_ [4_ 羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰}][LyslO，N-甲基Arg35]]PYY(3-36)。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的PYY衍生物，其中所述遠(yuǎn)端羧酸基團(tuán)具有式(X)
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的PYY衍生物，其中所述衍生物具有通過測(cè)定(I)測(cè)定的小于20 ηΜ的Υ2受體效能，和 a)比hPYY(3-36)的Y1/Y2受體效能比更高的Y1/Y2受體效能比，其中Yl受體效能和Y2受體效能分別通過測(cè)定(II)和測(cè)定(I)測(cè)定；和/或 b)比hPYY(3-36)的Y5/Y2受體效能比更高的Y5/Y2受體效能比，并且其中Y5受體效能和Y2受體效能分別通過測(cè)定(III)和測(cè)定(I)測(cè)定。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的PYY衍生物，其中所述血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于N末端氨基或在選自位置3、6、7、10、11、14、17、18、19、21、22和30的位置上的氨基酸。
6.根據(jù)前述權(quán)利 要求任一項(xiàng)的PYY衍生物，其中所述血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于選自位置7、10、21、22和30的位置上的氨基酸。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的PYY衍生物，其中所述血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于選自位置10、11、14、17、19、21和30的位置上的氨基酸。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的PYY衍生物，其中所述血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈連接于選自位置10、21和30的位置諸如位置30上的氨基酸。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的PYY衍生物，其中所述衍生物具有通過測(cè)定(IV)測(cè)定的至少8小時(shí)諸如至少15小時(shí)或至少30小時(shí)的半衰期。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的PYY衍生物，其中所述衍生物包含式(I): Xaa1-Xaa2-Xaa3-^aaIo-^aai2—^aai3—^aai4—^aai5—^aa16_Xaa17_Xaa18_Xaa19_Xaa20_Xaa21_Xaa22_Xaa23_Xaa24_Xaa25_Xaa26_Xaa27_Xaa28_Xaa29_Xaa30_Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36式a) 其中 Xaa1是Tyr、Phe、Ala、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鳥氨酸、Lys或不存在； Xaa2是Pro、Ala、Leu、Phe、羥脯氨酸、2，3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸、Lys或不存在； Xaa3是lie、Val、Leu (1_氨基環(huán)戊基)羧酸、(1_氨基環(huán)己基)羧酸、1_氨基丁酸、.2，3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸、Lys、D-Ile, D-alloIle或不存在； Xaa4是Lys、Arg、Glu、2，3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸、Lys、不存在、Ala、Val、Ser 或 Gly ； Xaa5是Pro、2，3_ 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸、不存在或Lys ； Xaa6是Glu、2，3_ 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸、不存在或Lys ； Xaa7是Ala、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鳥氨酸、不存在或Lys ； Xaa8是Pro、Ala、2，3_ 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸、不存在、Glu或Lys ； Xaa9是Gly、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鳥氨酸、不存在、Glu或Lys ； Xaa10是Glu、2，3_ 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ； Xaa11是Asp、Ala、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ； Xaa12是Ala、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ； Xaa13是Ser、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鳥氨酸、Lys ； Xaa14是Pro、羥脯氨酸或Ala ； Xaa15是Glu、2，3_ 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ； Xaa16是Glu、2，3_ 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ； Xaa17是Leu、Val、He、高亮氨酸、正亮氨酸、(1_氨基環(huán)戊基)羧酸、(1_氨基環(huán)己基)羧酸或I-氨基丁酸； Xaa18 是 Asn、Ala、Glu、2, 3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸、Lys、Gin、Asp、D-Asp、IsoAsp 或 D-IsoAsp ； Xaa19是Arg、Ala、2，3_ 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸、Glu或Lys ； Xaa20是Tyr、Ala、Phe、3_吡啶基丙氨酸、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鳥氨酸或 Lys ；Xaa21是Tyr、Ala、Phe、3_吡啶基丙氨酸、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ； Xaa22是Ala、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鳥氨酸、Arg、Glu或Lys ； Xaa23是Ser、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ； Xaa24是Leu、lie、Val、高亮氨酸、正亮氨酸、(1_氨基環(huán)戊基)羧酸、(1_氨基環(huán)己基)羧酸、I-氨基丁酸、2，3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ； Xaa25是Arg、Ala、His、氨基異丁酸、2，3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ； Xaa26是His、Arg,2, 3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ； Xaa27是Tyr、Ala、Phe、homoPhe或3_吡啶基丙氨酸、2，3_ 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ； Xaa28是Leu、lie、Val、高亮氨酸、正亮氨酸、(1_氨基環(huán)戊基)羧酸、(1_氨基環(huán)己基)羧酸、氨基異丁酸、I-氨基丁酸、2，3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ； Xaa29 是 Asn、Gln,2, 3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸、D-IsoAsp 或 Lys ； Xaa3tl是Leu、Met、Val、He、高亮氨酸、氨基異丁酸、正亮氨酸、(1_氨基環(huán)戊基)羧酸、(I-氨基環(huán)己基)羧酸、I-氨基丁酸、2，3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ；父&&31是￥&1、1^11、116、氨基異丁酸、高亮氨酸、正亮氨酸、(I-氨基環(huán)戊基)羧酸、(I-氨基環(huán)己基)羧酸、I-氨基丁酸、2，3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ； Xaa32是Thr、Ser,2, 3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鳥氨酸或Lys ； Xaa33是Arg、Ar-甲基Arg、甲基賴氨酸、二甲基賴氨酸、三甲基賴氨酸、2-氨基-3-胍基-丙酸、2-氨基-4-胍基-丁酸或單甲基精氨酸、二甲基精氨酸、(2-胍基-乙氨基)-乙酸、(3-胍基-丙氨基)-乙酸、(4-胍基-丁氨基)-乙酸、2-氨基-3-(1-甲脒基-吡咯烷-2-基)_丙酸、2-氨基-4-(2-氨基-嘧啶-4-基)_ 丁酸、2-氨基-3-(4-胍基-苯基)-丙酸或氨基-(I-甲脒基-哌啶-4-基)-乙酸； Xaa34 是 Gin、Asn、His、Pro、#-甲基 Gin、β-homo Gin、(2-氛基甲酸基-乙氛基)-乙酸、N-甲基Asn或N-甲基His ; Xaa35是Arg、Ar-甲基Arg、甲基賴氨酸、二甲基賴氨酸、三甲基賴氨酸、2-氨基-3-胍基-丙酸、2-氨基-4-胍基-丁酸、單甲基精氨酸、二甲基精氨酸、(2-胍基-乙氨基)-乙酸、(3-胍基-丙氨基)-乙酸、(4-胍基-丁氨基)-乙酸、2-氨基-3-(1-甲脒基-吡咯烷-2-基)_丙酸、2-氨基-4-(2-氨基-嘧啶-4-基)_ 丁酸、2-氨基-3-(4-胍基-苯基)-丙酸或氨基-(I-甲脒基-哌啶-4-基)-乙酸；和 Xaa36是Tyr、Phe,#-甲基Tyr、甲基Phe、3_吡啶基丙氨酸或(4_羥基-芐基氨基)-乙酸、4-氟苯基丙氨酸或4-批唳基丙氨酸。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的PYY衍生物，其中所述血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈選自A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-和 A-C-, 其中A-是
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的PYY衍生物，其中所述衍生物選自 N- ε 35 [2- (2- {2_ [2~ (2~ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: I)；Ν-ε 34 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys34]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 2)；N- ε 33 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys33]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 3)；N- ε 32 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys32]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 4)；Ν-ε 31 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys3I]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 5)；N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 6)；N- ε 29 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys29]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 7)；N- ε 28 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys28]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 8)；N- ε 27 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys27]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 9)；N- ε 26 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys26]hPYY (3-36) (SEQ ID NO: 10)；N- ε 25 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys25]hPYY (3-36) (SEQ ID NO: 11)；Ν-ε 24 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys24]hPYY (3-36) (SEQ ID NO: 12)；N- ε 23 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys23]hPYY (3-36) (SEQ ID NO: 13)；Ν-ε 22 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys22]hPYY (3-36) (SEQ ID NO: 14)；Ν-ε 21 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys2I]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 15)；N- ε 20 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys20]hPYY (3-36) (SEQ ID NO: 16)；Ν-ε 19 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl9]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 17)；Ν-ε 18 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl8]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 18)；Ν-ε 17 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl7]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 19)；Ν-ε 16 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys 16]hPYY (3-36) (SEQ ID NO: 20)；Ν-ε 15 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl5]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 21)；Ν-ε 14 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys 14]hPYY (3-36) (SEQ ID NO: 22)；Ν-ε 13 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl3]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 23)；Ν-ε 12 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl2]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 24)；Ν-ε 11 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][LyslI]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 25)；Ν-ε 10 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys 10]hPYY (3-36) (SEQ ID NO: 26)；Ν-ε 9 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys9]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 27)；Ν-ε 8 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys8]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 28)；Ν-ε 7 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys7]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 29)；Ν-ε 6 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys6]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 30)；Ν-ε 5 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys5]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 31)；Ν-ε 4 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys4]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 32)；Ν-ε 3 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys3]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 33)；N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 34)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Arg4，Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO:35)；Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys3O]hPYY(5-36) (SEQ ID NO: 36)；N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧 基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Arg4，Glul8，Lys30]hPYY(3-36) (SEQID NO: 37)； Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Glul8，Lys3O]hPYY(5-36) (SEQ IDNO: 38)；N- ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Arg4，Glul8，Gln29，Lys3O]hPYY(3_36)(SEQ ID NO: 39)； Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(十六酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 40)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Arg4，Glnl8，Lys3O] hPYY(3_36) (SEQID NO: 41)； Ν-ε I [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lysl]hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 42)； Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Ser4，Lys3O]hPYY(3-36) (SEQ ID NO:43)； Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][IsoAspl8，Lys30]hPYY (3-36) (SEQ IDNO: 44)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][D-IsoAsp29，Lys30]hPYY(3-36) (SEQID NO: 45)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Glu4，Lys30]hPYY (3-36) (SEQ ID NO:46)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2~ (2~ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][D-IsoAspl8，Lys30]hPYY(3-36) (SEQID NO: 47)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Arg4，Glu22, Lys30]hPYY(3_36) (SEQID NO: 48)； Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Arg4，Glul8, Glu22, Lys30]hPYY (3-36)(SEQ ID NO: 49)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Arg4，D-Asp 18，Lys30]hPYY (3-36) (SEQID NO: 50)； Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Aspl8，Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO:51)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2~ (2~ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Alal4，Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO:·52)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2~ (2~ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Alal8，Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO:53)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2~ (2~ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Val4，Lys30]hPYY (3-36) (SEQ ID NO:54)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2~ (2~ {2- [ (S) ~4~羧基-4-(19-羧基十九燒酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO:55)； N-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-(19-羧基十九燒酰氨基)乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 56)；N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) ~4~ 羧基-4- ({反式 _4_ [ (19-羧基十九烷酰氨基)甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 57)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2~ {2-(17-羧基十七酰氨基)~乙氧基}乙氧基)~乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 58)； Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]hPYY (3-36) (SEQ ID NO: 59)；N-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-(15-羧基十五酰氨基)-乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 60)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(13-羧基十三酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]hPYY (3-36) (SEQ ID NO: 61)；N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2~ {2-(13-羧基十二酰氨基)-乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 62)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(11-羧基i^一酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]hPYY (3-36) (SEQ ID NO: 63)；N-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-(I I-羧基十一酸氨基)-乙氧基}乙氧基)-乙酸氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 64)；Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[ (4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰氨磺酰)丁酰]-乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]hPYY (3-36) (SEQ ID NO: 65)；N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][D-Aspl8，Lys30]hPYY(3-36) (SEQ IDNO: 66)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][N- α -乙酰，Lys30] hPYY (5-36) (SEQID NO: 67)；Ν-ε 30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Ν-α-乙酰，Ala4，Aspl8，Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 68)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][N- α -乙酰，Arg4，Lys30] hPYY (3-36)(SEQ ID NO: 69)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30]hPYY (9-36) (SEQ ID NO: 70)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Gly4，Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO:71)； Ν-ε 30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][N- α -乙酰，Arg4，AsplS, Lys30]hPYY(4-36) (SEQ ID NO: 72)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][N- α -琥珀酰，Arg4，AsplS, Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 73)； Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][N- α -異戊酰，Arg4, Lys30] hPYY (4-36)(SEQ ID NO: 74)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30，4-氟苯基丙氨酸36]hPYY(3-36)(SEQ ID NO: 75)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Lys30，4-吡啶基丙氨酸36]hPYY(3-36)(SEQ ID NO: 76)； Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Glul9, Arg22, Lys30] hPYY (3-36) (SEQID NO: 77)； Ν-ε 30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Ν-α-乙酰，D-Ile3，Arg4，Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 78)； Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][N- α -乙酰，Gly4，Lys30] hPYY (3-36)(SEQ ID NO: 79)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- ((S) -4-羧基-[(S) -4-羧基-4-(17-羧基-十七酰氨基)丁酰氨基]丁酰氨基)乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][N- α -乙酰，Arg4, Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 80)； Ν-ε 30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙 氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Ν-α-乙酰，Arg4，ASpl8，LyS30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 81)；Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][N- α -乙酰，Lys30] hPYY (3-36) (SEQID NO: 82)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Ala4，Aspl8，Lys30]hPYY(3-36) (SEQID NO: 83)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Arg4，Aspl8，Lys3O]hPYY(3_36) (SEQID NO: 84)； Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][D-Arg4，Lys30]hPYY(3-36) (SEQ IDNO: 85)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][D-alloIle3，Arg4，Lys30]hPYY(3_36)(SEQ ID NO: 86)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][D-Ala4，Lys30]hPYY(3-36) (SEQ IDNO: 87)； N- ε 30- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基][Lys30] hPYY (3-36) (SEQID NO: 88)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][N- α -乙酰，Ala4，Lys30] hPYY (3-36)(SEQ ID NO: 89)； N- ε 30 [{(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基}-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly] [Arg4, Lys30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 90)； N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Glu8，Lys30]hPYY (3-36) (SEQ ID NO:91)； Ν-ε 30 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Glu9，Lys30]hPYY (3-36) (SEQ ID NO:92);和 N- ε 30 [2- (2- {2_ [2_ (2_ {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)_乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰][Ala4，Lys30]hPYY (3-36) (SEQ ID NO:93)。
13.—種包含前述權(quán)利要求任一項(xiàng)定義的PYY衍生物和至少一種藥物賦形劑的組合物。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的PYY衍生物，用作藥物。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的PYY衍生物，用于治療響應(yīng)于Y受體調(diào)節(jié)的病癥，諸如肥胖和2型糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈的PYY衍生物，其中所述衍生物具有本文描述的測(cè)定(IV)測(cè)定的至少7小時(shí)的半衰期，以及包含所述衍生物的組合物及其治療用途。
文檔編號(hào)C07K14/575GK102905722SQ201080060683
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2010年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月13日
發(fā)明者雅各布·科福伊德, L.伊恩達(dá)爾, S.奧斯特加爾德, R.約爾根森, F.S.尼爾森, C.尼爾遜, J.K.湯姆森 申請(qǐng)人:諾沃—諾迪斯克有限公司