專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療增殖性疾病的吡嗪基吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一類(lèi)新化合物、包含此類(lèi)化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療或預(yù)防可以通過(guò)抑制激酶來(lái)調(diào)節(jié)的與異常細(xì)胞信號(hào)通路相關(guān)的疾病或病癥(特別是可以通過(guò)抑制CDK9來(lái)調(diào)節(jié)的與異常細(xì)胞信號(hào)通路相關(guān)的疾病或病癥)的方法。背景蛋白激酶構(gòu)成一大族結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，其負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程 (Hardie, G.和 Hanks，S.蛋白激酶真相書(shū)(The Protein Kinase Facts Book)I 和 II， Academic Press, San Diego, Calif. :1995)。由于它們的結(jié)構(gòu)和催化功能的保守性，故認(rèn)為蛋白激酶由共同的祖先基因進(jìn)化而來(lái)。幾乎所有激酶包含類(lèi)似的250-300個(gè)氨基酸催化結(jié)構(gòu)域。這些激酶可根據(jù)它們磷酸化的底物(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/ 蘇氨酸、脂質(zhì)等)而分成各個(gè)家族。已經(jīng)鑒定了通常與這些激酶家族中的每一種相對(duì)應(yīng)的序列基元(參見(jiàn)例如 Hanks，S. K.，Hunter, Τ.，F(xiàn)ASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等人， Science 1991，253，407-414 ;Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ;Kunz 等人，Cell 1993， 73，585-596 ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J. 1994，13，2352-2361)。很多疾病與由上述蛋白激酶-介導(dǎo)的事件觸發(fā)的異常細(xì)胞應(yīng)答相關(guān)。這些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝性疾病、神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、阿爾茨海默病、病毒性疾病和激素相關(guān)疾病。因此，為尋找作為治療劑是有效的蛋白激酶抑制劑，在藥物化學(xué)中已經(jīng)付出了大量努力。細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(⑶K)復(fù)合體是一類(lèi)為感興趣靶點(diǎn)的激酶。這些復(fù)合體包括至少一個(gè)催化(CDK本身)和調(diào)節(jié)(細(xì)胞周期蛋白)亞基。細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的一些更重要復(fù)合體包含細(xì)胞周期蛋白A (⑶Kl-也稱(chēng)為cdc2，和⑶K2)、細(xì)胞周期蛋白B1-B3 (OTKl)和細(xì)胞周期蛋白01-03(^1(2、^1(4、^1(5、^1(6)、細(xì)胞周期蛋白E(⑶K2)。這些復(fù)合體中的每一個(gè)均參與細(xì)胞周期的特定階段。此外，⑶K 7、8和9涉及轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。顯示CDK參與細(xì)胞周期進(jìn)展和細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，生長(zhǎng)控制的喪失與疾病的異常細(xì)胞增殖有關(guān)(參見(jiàn)例如 Malumbres 和 Barbacid，Nat. Rev. Cancer2001,1 :222)。已經(jīng)顯示，細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶的活性增加或短暫異常活化導(dǎo)致人腫瘤的發(fā)展(Sherr C. J. ,Science 1996,274 :1672-1677) 0的確，人腫瘤發(fā)展通常與⑶K蛋白自身或其調(diào)節(jié)因子的變化相關(guān) (Cordon-Cardo C.，Am. J. Patl/701. 1995 ； 147 :545-560 ；Karp J. E.禾口 Broder S.，Nat. Med. 1995 ；1 :309-320 ；Hall Μ.等人，Adv. Cancer Res. 1996 ；68 :67-108)。⑶K 7和9顯示分別在轉(zhuǎn)錄起始和延伸中起關(guān)鍵作用(參見(jiàn)例如Peterlin和 Price. Cell 23 :297-305,2006, Shapiro. J. Clin. Oncol. 24 :1770-83, 2006 ；)。CDK9 的抑制已通過(guò)下調(diào)抗凋亡蛋白如Mcll的轉(zhuǎn)錄而與直接誘導(dǎo)造血譜系腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡相關(guān)聯(lián)(Chao, S. -H.等人 J. Biol. Chem. 2000 ；275 :28345-28348 ；Chao, S. -H.等人 J. Biol. Chem. 2001 ；276 :31793-31799 ；Lam 等人 Genome Biology 2 :0041. 1-11,2001 ；Chen 等人 Blood 2005 ；106 :2513 ；MacCalIum 等人 Cancer Res. 2005 ；65 :5399 ；和 Alvi 等人 Blood 2005 ；105 4484)。在實(shí)體腫瘤細(xì)胞中，通過(guò)下調(diào)⑶K9活性的轉(zhuǎn)錄抑制與細(xì)胞周期⑶K、例如CDKl和2的抑制協(xié)同，以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(Cai, D. -P.，Cancer Res 2006,66 :9270)。通過(guò)CDK9或CDK7的轉(zhuǎn)錄抑制可能對(duì)依賴(lài)于具有短半衰期的mRNA的轉(zhuǎn)錄的腫瘤細(xì)胞類(lèi)型具有選擇性非增殖性作用，如外套細(xì)胞淋巴瘤中的細(xì)胞周期蛋白D1。一些轉(zhuǎn)錄因子如Myc和 NF-kB選擇性地募集CDK9到它們的啟動(dòng)子，且依賴(lài)于這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化的腫瘤可能對(duì) ⑶K9抑制敏感。小分子CDK抑制劑也可用于治療心血管病癥如再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化和由異常細(xì)胞增殖所致的其他血管病癥。細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑蛋白的過(guò)表達(dá)抑制氣囊血管成形術(shù)后的血管平滑肌增殖和內(nèi)膜增生。而且，嘌呤⑶K2抑制劑CVT-313(Ki = 95nM) 使得大鼠新內(nèi)膜形成的抑制大于80 %。CDK在嗜中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥中非常重要，且CDK抑制劑促進(jìn)動(dòng)物模型中炎癥的消退(Rossi, A. G.等人 Nature Med. 2006，12 :1056)。因此，包括 CDK9 抑制劑的 CDK 抑制劑可用作抗炎劑。某些CDK抑制劑根據(jù)它們抑制正常未轉(zhuǎn)化細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程的能力而可用作化學(xué)保護(hù)劑(Chen，等人 J. Natl. Cancer hstitute，2000 ;92 :1999-2008)。在使用細(xì)胞毒性劑之前用CDK抑制劑對(duì)癌癥患者進(jìn)行預(yù)治療，可減少通常與化療相關(guān)的副作用。通過(guò)選擇性CDK抑制劑的作用，保護(hù)正常增殖組織免受細(xì)胞毒性作用。因此，對(duì)于開(kāi)發(fā)蛋白激酶如 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8 和 CDK9 以及其組合的抑制劑存在很大需求。概述本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-(CH2) o_2-雜芳基和-(CH2) o_2-芳基，其中所述基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自-NH2、-F、-Cl、-OKh烷基、-Ch鹵代烷基、_C3_6支鏈烷基、 C3_6支鏈鹵代烷基、_C3_7環(huán)烷基、_C3_7鹵代環(huán)烷基、-(CH2) H-O-CV2烷基、-(CH2) h-O-C^鹵代烷基、-(0^)^-0-(0^)2-3-0-(^ 烷基、-(0^)^-0-(0^)2-3-0-(^ 鹵代烷基、-O-Ch 烷基、-O-C^4商代烷基、-o-c3_6支鏈烷基、-o-c3_6支鏈商代烷基、-o-c3_7環(huán)烷基、-o-c3_7鹵代環(huán)烷基、-O- (CH2) ^2-C3-s 環(huán)烷基-R14、-O- (CH2) h-CV6 雜環(huán)烷基-R14、-NH-C1^4 烷基、_NH_C2_4 鹵代烷基、-nh-C3_8支鏈烷基、-NH-c3_8支鏈鹵代烷基、-NH-C3_7環(huán)烷基、-NH-C3_7鹵代環(huán)烷基、-NH-C(O)-C^4 烷基、-NH-C(O)-C^4 鹵代烷基、-NH-C(O) -C3_8 支鏈烷基、-NH-C(O) -C3_8 支鏈鹵代烷基、-NH-C (O) -C3_7 環(huán)烷基、-NH-C (O) -C3_7 鹵代環(huán)烷基、-NH-C (O) -CH2-O-C1^4 烷基、-NH-C(O)-CH2-O-Ch 鹵代烷基、-NH-C(O) -O-C1^4 烷基、-NH-C (O) 0_C2_4 鹵代烷基、-NH-C (O) -0-C3_8 支鏈烷基、-NH-C (O) 0_C3_8 支鏈鹵代烷基、-NH-C (O) _0_C3_7 環(huán)烷基、-NH-C(O)-0-C3_7 鹵代環(huán)烷基、-NH-SO2-Ch 烷基、-NH-SO2-C1^4 鹵代烷基、-NH_S02-C3_8 支鏈烷基、-nh-so2-c3^8支鏈鹵代烷基、-nh-so2-c3^5環(huán)烷基、-nh-so2-c3^5鹵代環(huán)烷基、-C (O) -O-C1^4 烷基、-C (O) -0-C2_4 鹵代烷基、-C (O) -0-C3_6 支鏈烷基、-C (O) 0-C3_6 支鏈鹵代烷基、-C (0) -0_c3_7 環(huán)烷基、-NH-C (0) -0_c3_7 鹵代環(huán)烷基、-C (0) -C1^4 烷基、-C (0) C2_4 鹵代烷基、-C (0) -c3_8 支鏈烷基、-C (0) -c3_8 支鏈鹵代烷基、"C (0) -c3_7 環(huán)烷基、-NH-C (0) _0_C3_7 鹵代環(huán)烷基、-C (O)-CH2-O-C^4 烷基、-C (O)-CH2-O-C^4 鹵代烷基、-SO2-C卜4 烷基、-S02-Q_4 鹵代烷基、-S02-C3_8支鏈烷基、-S02-C3_8支鏈商代烷基、-S02-C3_5環(huán)烷基和-S02-C3-5商代環(huán)烷基、-C(O)-NR15R16和-SO2-NR15R16,另外其中任何兩個(gè)所述的取代基連同它們所連接的原子一起能形成環(huán)；&選自氫、CV4烷氧基、Cy鹵代烷基、CV4-烷基和鹵素； R4選自氫、鹵素、5元至7元雜環(huán)基-R14和A6H9 ；&選自氫、C1^4烷基、C1^4鹵代烷基、CN、-O-CV4烷基、-O-Cp4鹵代烷基、C3_4環(huán)烷基、C3_4 鹵代環(huán)烷基和鹵素；R7選自氫、CV4烷基、Ch鹵代烷基、O-CV3烷基和鹵素； A6 是 0、SO2 或 NR8 ；L選自CQ_3-亞烷基、-CHD-、-CD2-、C3_6環(huán)烷基、C3_6鹵代環(huán)烷基、C4_7-雜環(huán)烷基和C3_8支鏈亞烷基；&選自氫、CV4烷基、C3_8支鏈-烷基和-C3_8支鏈鹵代烷基；&選自氫、C1^6烷基、C3_8環(huán)烷基、C3_8支鏈烷基、-(CH2)ch2雜芳基、(CH2)ch2I元至8元雜環(huán)烷基和(CH2)μ-芳基，其中所述基團(tuán)任選被取代；R14選自氫、苯基、鹵素、羥基、CV4-烷基、C3_6-支鏈烷基、CV4-鹵代烷基、CF3、= 0和 O-CV4-烷基；并且R15和R16獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、支鏈烷基、商代烷基、支鏈商代烷基、烷氧基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或者，R15和R"5連同它們所連接的氮原子一起能形成任選取代的四元至六元雜芳香族的或非芳香族的雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-(CH2)ch2-雜芳基和-(CH2)ch2-芳基，其中所述基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被1至 3個(gè)取代基取代，所述取代基選自-NH2、F、Cl、-OH、-C1^4烷基、-NH-C^4烷基、-C^鹵代烷基、_C3_6 支鏈烷基、-(CH2) h-0-CH 烷基、-NH-C (0) -OU-Ch4 烷基、-NH-C (0) -C1^4 烷基、-NH-C(0)-C3_8 支鏈烷基、-0-C3_6 支鏈烷基、-NH-C(O)O-CV4 烷基、-NH-SO2-C1^4 烷基、-NH-S02-C3_8 支鏈烷基、-NH-S02-C3_5 環(huán)烷基、(CH2)ch2-O-(CH2)h-O-CV2 烷基、-O-CV4 烷基、-C(O)O-C3^6 支鏈烷基、-C(O)CV4 烷基、"C(O)-O-C1^4 烷基、-C(O)-C3^8 支鏈烷基、-C(O)-CH2-O-CV4 烷基、-SO2-C1^4 烷基、_S02_C3_8 支鏈烷基、_0_ (CH2)卜廠(chǎng)‘環(huán)烷基-R14、-O-(CH2) ^2-CV6 雜環(huán)烷基-R14、-SO2-NR15R16 和 _S02_C3_5 環(huán)烷基； &選自氫和鹵素；R4選自哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基和A6-L-I ；其中所述哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基基團(tuán)各自被R14取代；&選自氫、Cl、F和CF3 ； R7選自氫、F和Cl ； A6 是 M8 ；L選自CQ_3-亞烷基、-OT2-和C3_8支鏈亞烷基； &選自氫和CV4烷基；&選自Ci_3烷基、C3_7環(huán)烷基、C4_6支鏈烷基、-(CH2)1--O-Ch烷基、-(CH2)-吡啶基、 (CH2)-4元至8元雜環(huán)烷基、(CH2)-4元至8元雜環(huán)烷基和(CH2)-苯基，其中所述基團(tuán)任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素、C1^4烷基、CV4鹵代烷基、-OH、CN、 =0、C(O)-CH3、-O-Ch 烷基、-O-C1-S 鹵代烷基、-O-(CH2)2_3-0-(ν2 烷基、-C(O)-C1^4 烷基和-NH-C (O)-Ch 烷基；R14選自苯基、鹵素、羥基、C1^2-烷基、CF3和氫；并且R15和R16獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、支鏈烷基、商代烷基、支鏈商代烷基、烷氧基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或者，R15和R"5連同它們所連接的氮原子一起能形成任選取代的四元至六元雜芳香族的或非芳香族的雜環(huán)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自CV8烷基、C3_8環(huán)烷基、C3_8支鏈烷基和4元至8元雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自-NH2、-F、-0H、= CK-Ch烷基、-(^4 鹵代烷基、_C3_6支鏈烷基、C3_6支鏈鹵代烷基、_C3_7環(huán)烷基、-C3_7鹵代環(huán)烷基、-(CH2) ^-O-CV2 烷基、-(CH2) H-O-Ch 鹵代烷基、-(CH2) 0_2-0- (CH2) 2_3-0-(ν2 烷基、-(CH2) 0_2-0- (CH2) 2_3_0-(ν2 鹵代烷基、-O-C1^4烷基、-O-Ch商代烷基、-0_C3_6支鏈烷基、-0_C3_6支鏈商代烷基、_0_C3_7 環(huán)烷基、-o-c3_7鹵代環(huán)烷基、-O-(CH2)^-CV6環(huán)烷基-R14、-O-(CH2)^-CV6雜環(huán)烷基-R14、-NH-CV4烷基、-NH-C2_4鹵代烷基、-NH-C3_8支鏈烷基、-NH-C3_8支鏈鹵代烷基、-NH_C3_7 環(huán)烷基、-NH-C3_7 鹵代環(huán)烷基、-NH-C (O)-Cp4 烷基、-NH-C(O) -C1^4 鹵代烷基、-NH-C (0) _C3_8 支鏈烷基、-NH-C (0) -C3_8支鏈鹵代烷基、-NH-C (0) -C3_7環(huán)烷基、-NH-C (0) _C3_7鹵代環(huán)烷基、-NH-C(O) -CH2-O-C1^4 烷基、-NH-C(O) -CH2-O-C1^4 鹵代烷基、-NH-C(O) -O-C1^4 烷基、-NH-C (0) 0-C2_4 鹵代烷基、-NH-C (0) _0_C3_8 支鏈烷基、-NH-C (0) 0_C3_8 支鏈鹵代烷基、-NH-C (0) -0-C3_7 環(huán)烷基、-NH-C (0) -0_C3_7 商代環(huán)燒基、-NH-SO2-CV4 烷基、-NH-SO2-Ch 鹵代烷基、-NH-SO2-C3_8 支鏈烷基、-NH-SO2-C3_8 支鏈鹵代烷基、NH-SO2-C3_5 環(huán)烷基、-NH-SO2-C3_5 鹵代環(huán)烷基、-C(O)-O-CV4烷基、-C(0)-0-C2_4鹵代烷基、-C(0)-0-C3_6支鏈烷基、-C(O) 0_C3_6 支鏈鹵代烷基、-C (0) -0-C3_7 環(huán)烷基、-NH-C (0) -0-C3_7 鹵代環(huán)烷基、-C (0) -C1^4 烷基、"C (0) C2_4鹵代烷基、-C (0) -c3_8支鏈烷基、-C (0) -c3_8支鏈鹵代烷基、-C (0) -c3_7環(huán)烷基、-NH-C (0) -0-C3_7 鹵代環(huán)烷基、-C (0) -CH2-O-C1^4 烷基、-C (0) -CH2-O-C1-4 鹵代烷基、-SO2-C^4烷基、-SO2-Ch鹵代烷基、-S02-C3_8支鏈烷基、_S02_C3_8支鏈鹵代烷基、_S02_C3_5 環(huán)烷基和_S02-C3_5鹵代環(huán)烷基、-C(O)-NR15R16和-SO2-NR15R16,另外其中任何兩個(gè)所述的取代基連同它們所連接的原子一起能形成環(huán)；&選自氫、CV4烷氧基、Cy鹵代烷基、CV4-烷基和鹵素； R4選自氫、鹵素、5元至7元雜環(huán)基-R14和A6H9 ；&選自氫、C1^4烷基、C1^4鹵代烷基、CN、-O-CV4烷基、-O-Cp4鹵代烷基、C3_4環(huán)烷基、C3_4 鹵代環(huán)烷基和鹵素；R7選自氫、CV4烷基、Ch鹵代烷基、O-CV3烷基和鹵素； A6 選自 0、SO2 和 NR8 ；L選自Cch3-亞烷基、-CHD-、-OT2-、C3_6環(huán)烷基、C3_6鹵代環(huán)烷基、C4_7-雜環(huán)烷基、C3_8支鏈亞烷基、C3_8支鏈鹵代亞烷基；&選自氫、CV4烷基、C3_8支鏈-烷基和-C3_8支鏈鹵代烷基；&選自氫、C1^6烷基、C3_8環(huán)烷基、C3_8支鏈烷基、-(CH2)ch2雜芳基、(CH2)ch2I元至8元雜環(huán)烷基和(CH2)μ-芳基，其中所述基團(tuán)任選被取代；R14選自氫、苯基、鹵素、羥基、CV4-烷基、C3_6-支鏈烷基、CV4-鹵代烷基、CF3、= 0和 O-CV4-烷基；并且R15和R16獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、支鏈烷基、商代烷基、支鏈商代烷基、烷氧基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或者，R15和R"5連同它們所連接的氮原子一起能形成任選取代的四元至六元雜芳香族的或非芳香族的雜環(huán)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自C"烷基、C3_8支鏈烷基、C3_8環(huán)烷基和4元至8元雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自-NH2、F、-OH、= 0、-C1^4烷基、-NH-Ch 烷基、-Ch 鹵代烷基、_C3_6 支鏈烷基、_ (CH2)卜3_0-(ν2 烷基、-NH-C (0) -CH2-O-C1^4 烷基、-NH-C(O)-Ch4 烷基、-NH-C (0)-C3_8 支鏈烷基、_0_C3_6 支鏈烷基、-NH-C(O) O-C1^4 烷基、-NH-SO2-Ch 烷基、-NH_S02-C3_8 支鏈烷基、-NH_S02-C3_5 環(huán)烷基、(CH2) 0_2-0- (CH2) 2-3_0-(ν2 烷基、-O-C^4 烷基、-C (0) 0-C3_6 支鏈烷基、-C (0) C1^4 烷基、-C (0) -O-CV4 烷基、-C (0) _C3_8 支鏈烷基、-C (0) -CH2-O-CV4烷基、-SO2-CV4烷基、-SO2-C3^8支鏈烷基和-so2-c3_5環(huán)烷基； &選自氫和鹵素；R4選自哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基和A6-L-I ；其中所述哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基基團(tuán)各自被R14取代；&選自氫、Cl、F、甲基和CF3 ； R7選自氫、F、Cl和甲基； A6 是 M8 ；L選自CQ_3-亞烷基、-OT2-和C3_8支鏈亞烷基； &選自氫和CV4烷基；&選自Cu烷基、C3_7環(huán)烷基、C4_6支鏈烷基、-(CH2)M-O-CH烷基、-(CH2)-吡啶基、 (CH2)-4元至8元雜環(huán)烷基、(CH2)-4元至8元雜環(huán)烷基和(CH2)-苯基，其中所述基團(tuán)任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素、C1^4烷基、CV4鹵代烷基、-OH、CN、 =0、C(O)-CH3、-O-Ch 烷基、-O-C1-S 鹵代烷基、-O-(CH2)2_3-0-(ν2 烷基、-C(O)-C1^4 烷基和-NH-C (O)-Cp4烷基；并且R14選自苯基、鹵素、羥基、C1^2-烷基和氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自哌啶基、嗎啉基、1-甲基哌啶基、四氫-吡喃、吡咯烷基、四氫-呋喃、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷-2-酮、氮雜環(huán)庚烷和1，4_氧氮雜環(huán)庚烷，其中所述R1基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被 1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自F、OH、NH2, CO-甲基、-NH-甲基、乙基、氟-乙基、三氟-乙基、(CH2)2-甲氧基、S02-CH3、COO-CH3> SO2-乙基、SO2-環(huán)丙基、甲基、SO2-CH-(CH3) 2、 NH-SO2-CH3、NH-SO2-C2H5、= 0、CF3、(CH2)-甲氧基、甲氧基、NH-SO2-CH-(CH3) 2、- (CH2)-0-(CH 2)2-甲氧基和-O-CH-(CH3)2 ； &選自Cl和F ； R4 是 A6-Lj9 ； &選自氫、Cl和甲基；R7選自氫、Cl和甲基； A6 是 M8 ；L選自CQ_3-亞烷基、-OT2-和C3_8支鏈亞烷基； &選自氫和甲基；并且&選自CV3烷基、C4_6支鏈烷基、-(CH2) H-O-CV4烷基、-(CH2)-吡啶基、芐基、CD2-四氫-吡喃、四氫-吡喃、四氫-噻喃1，1-二氧化物、哌啶基、吡咯烷-2-酮、二巧惡烷、環(huán)丙基、 四氫呋喃、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中所述基團(tuán)任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自F、OCHF2, CO-甲基、0H、甲基、甲氧基、CN、乙基和NH-CO-甲基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環(huán)庚烷和1，4-氧氮雜環(huán)庚烷，其中所述R1基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自F、甲基、CF3、乙基、氟-乙基、三氟-乙基、-(CH2)2-甲氧基、-(CH2)-甲氧基、甲氧基、=0、-(CH2)-O-(CH2)2-甲氧基和-O-CH- (CH3) 2 ； R2 是 Cl ； R4 是 A6-L-K ； &選自氫和甲基； &選自氫和甲基； A6 是 M8 ；L 選自-CH2-和-CD2-； &選自氫和甲基；并且&選自吡啶基、芐基、四氫-吡喃、二5惡烷和四氫呋喃，其中所述基團(tuán)任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自F、0H、甲基、乙基、甲氧基和CN。
8.權(quán)利要求1的化合物，其選自(S)-1-甲磺?；?哌啶-3-甲酸(5-氯-4- {6-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-酰胺；(S)-1-乙磺?；?哌啶-3-甲酸(5-氯-4- {6-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-酰胺；(S)-1-(2-甲氧基-乙?；?_哌啶-3-甲酸(5-氯-4-{6-[(四氫-吡喃-4-基甲基)_氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-酰胺；(S)-I-乙?；?哌啶-3-甲酸(5-氯-4-{6-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-酰胺；(1S，3R) -3-甲磺?；被?環(huán)戊烷甲酸(5-氯-4- {6-[(四氫-吡喃_4_基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-酰胺；(1R，3S) -3-甲磺?；被?環(huán)戊烷甲酸(5-氯-4- {6-[(四氫-吡喃_4_基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}_吡啶-2-基)_酰胺；(1R，3R) -3-甲磺?；被?環(huán)戊烷甲酸(5-氯-4- {6-[(四氫-吡喃_4_基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}_吡啶-2-基)_酰胺；[(1R，3S) -3- (5-氯-4- {6-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-吡嗪_2_基}-吡啶-2-基氨基甲?；?_環(huán)戊基]-氨基甲酸甲酯；[(1S，3R) -3- (5-氯-4- {6-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-吡嗪_2_基}-吡啶-2-基氨基甲?；?_環(huán)戊基]-氨基甲酸甲酯；(S)-1-(丙烷-2-磺?；?-哌啶-3-甲酸(5-氯-4- {6-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-酰胺；和1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(5-氯-4-{6-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-酰胺。
9.權(quán)利要求1的化合物，其選自(R)-哌啶-3-甲酸(5-氯-4- {6-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)_酰胺；N- (5-氯-4- {6-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-異丁酰胺；(R)-哌啶-3-甲酸{5-氯-4- [6- (2-氟-芐基氨基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-基}-酰胺；四氫-吡喃-4-甲酸(5-氯-4- {6-[(四氫-卩比喃-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)_酰胺；(R)-哌啶-3-甲酸(5-氯-4- {6- [ (5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)_酰胺；(R)-哌啶-3-甲酸{5-氯-4- [6- (4-氟-芐基氨基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-基}-酰胺；嗎啉-2-甲酸(5-氯-4-{6-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)_酰胺；(R)-哌啶-3-甲酸(5-氯-4-{3-甲基-6-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-酰胺；(R)-哌啶-3-甲酸(5-氯-4- {6-[(四氫-吡喃-3-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)_酰胺；(R)-哌啶-3-甲酸{5-氯-4-[6-((R)-l-環(huán)己基-乙基氨基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-基}_酰胺；(R)-吡咯烷-3-甲酸(5-氯-4-{6-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-酰胺；(1R，3S) -3-氨基-環(huán)戊烷甲酸(5-氯-4- {6-[(四氫-吡喃_4_基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-酰胺；(1R，3R) -3-氨基-環(huán)戊烷甲酸(5-氯-4- {6-[(四氫-吡喃_4_基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-酰胺；和(3R，4S) -4-氟-吡咯烷-3-甲酸(5-氯-4- {6-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其在治療由CDK9 介導(dǎo)的疾病或疾患的方法中使用。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療由 CDK9介導(dǎo)的疾病或疾患的藥物中的用途。
12.治療由CDK9介導(dǎo)的疾病或疾患的方法，該方法包括對(duì)有其需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。還提供使用式I化合物用于治療由CDK抑制劑調(diào)節(jié)的疾病或疾患的方法。
文檔編號(hào)C07D405/14GK102482265SQ201080039283
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月4日
發(fā)明者C·胡, J·薩頓, K·B·菲斯特, M·森齊克, P·A·巴爾桑蒂 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司