專利名稱：溶血磷脂酸受體的多環(huán)拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請描述了化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和藥物、及使用所述化合物治療、預(yù)防或診斷與一種或多種溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid, LPA)受體相關(guān)的疾病、障礙或病癥的方法。
背景技術(shù)：
溶血磷脂為膜衍生的生物活性脂質(zhì)介質(zhì)。溶血磷脂影響包括增殖、分化、存活、遷移、黏附、侵襲及形態(tài)發(fā)生的基本細(xì)胞功能。這些功能影響許多生物進(jìn)程，其包括但不限于神經(jīng)發(fā)生、血管發(fā)生、傷口愈合、纖維化、免疫及致癌作用。溶血磷脂酸(LPA)為已顯示經(jīng)特異性G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)組以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA結(jié)合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑以產(chǎn)生各種生物反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)LPA受體的拮抗劑用于治療LPA起作用的疾病、障礙或病癥。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)方面，本申請?zhí)峁┦?I)的化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性且因此用作治療或預(yù)防其中抑制LPA的生理活性可有效治療的疾病的藥物，所述疾病諸如涉及LPA受體的疾病、疾病的病因或病理涉及LPA受體的疾病，或LPA受體與疾病的至少一種癥狀相關(guān)的疾病。在一個(gè)方面，式(I)的化合物用于治療下述疾病器官(肝、腎、肺、心臟等)的纖維化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、門靜脈高血壓、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝機(jī)能減退、肝血液流動(dòng)病癥等)、細(xì)胞增殖性疾病(癌癥(實(shí)體瘤、實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移、血管纖維瘤、骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)等)及癌細(xì)胞的侵襲性轉(zhuǎn)移等)、炎性疾病(牛皮癬、腎病、肺炎等)、胃腸道疾病 (腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、胰臟分泌異常等)、腎臟疾病、與泌尿道相關(guān)的疾病(良性前列腺增生或與神經(jīng)性膀胱疾病相關(guān)的癥狀、脊髓瘤、椎間盤突出、椎管狹窄癥、 衍生自糖尿病的癥狀、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困難、 尿頻等)、胰臟疾病、與異常血管發(fā)生相關(guān)的疾病(動(dòng)脈阻塞等)、硬皮病、與腦相關(guān)的疾病 (腦梗塞、腦出血等)、神經(jīng)性疼痛、外周神經(jīng)病等、眼部疾病(與年齡相關(guān)的黃斑退行性改變(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、疤痕性類天皰瘡、青光眼濾過手術(shù)瘢痕形成等)。在一個(gè)方面，式(I)的化合物用于治療纖維性疾病或病癥。
在一個(gè)方面，本申請描述了式(I)的化合物、其藥用鹽、溶劑化物及前藥。式(I) 的化合物為選自LPApLPApLPApLPApLP^及LPA6的LPA受體中至少一種的拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物為LPA1的拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物為 LPA1和/或LPA3的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物為LPA1和/或LPA2的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物為針對相對于其它LPA受體的至少一種LPA受體的選擇性拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述選擇性拮抗劑對LPA1受體具有選擇性。在一些實(shí)施方案中，所述選擇性拮抗劑對LPA2受體具有選擇性。在一些實(shí)施方案中，所述選擇性拮抗劑對LPA3受體具有選擇性。式(I)的化合物用于治療其中經(jīng)LPA活化至少一種LPA受體會(huì)促進(jìn)疾病、障礙或病癥的癥狀或進(jìn)展的所述疾病、障礙或病癥。在一個(gè)方面，本申請所述的方法、化合物、藥物組合物和藥物包含一種或多種LPA受體的拮抗劑。在一個(gè)方面，本申請所述的方法、化合物、藥物組合物和藥物包含LPAp LPA2或LPA3的拮抗劑，或所述拮抗劑的組合。在一個(gè)方面，本申請?zhí)峁┦?I)的化合物或其藥用鹽
權(quán)利要求
1.具有式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1 為-CO2H, -CO2Rd、-C( = 0) NHSO2R10 或四唑基； R3為H或C1-C4烷基； R7為 H;R8 為 H、-CH3 或-CF3 ；R10為C1-C6烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基； 每個(gè) Ra 獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、I、-OH、-CH3> -CF3> -OCF3 和-OCH3 ； 每個(gè) Rb 獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、I、-OH、-CH3> -CF3> -OCF3 和-OCH3 ； 每個(gè) Rc 獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、I、-OH、-CH3> -CF3> -OCF3 和-OCH3 ； m為 或1 ； η為1、2或3 ； P為 或1。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1 為-CO2H 或-CO2Rd ；Rd 為 H、-CH3 或-CH2CH3 ； R3 為 H、-CH3 或-CH2CH3 ； R4 為-NHC ( = 0) OCH (R8) -CY ； R8 為 H 或-CH3 ；CY為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基，其中若CY為經(jīng)取代的苯基，則所述苯基取代有1或2 個(gè)鏟。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)R4。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中 R1 為-C ( = 0) NHSO2R10 ；R3 為 H、-CH3 或-CH2CH3 ；R8 為 H 或-CH3 ；R10 為-CH3 或-CH2CH3。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為-NHC ( = 0) OCH(CH3) _ (經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基)；其中若所述苯基為經(jīng)取代的， 則所述苯基取代有Rg ;Rc為F、Cl、-CH3或CF3 ； η為1。
7.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中 O H R8R4 為,NH·5R8 為-CH3 ；CY為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基，其中若CY為經(jīng)取代的苯基，則所述苯基取代有1或2 個(gè) Rc ;RC 為 F、Cl、-OH、-CH3> -CF3 或-OCH3 ； η為1。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中CY為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基或3-三氟甲基苯基。
9.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)NH^c0CY。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中 R1 為-CO2H ；CY為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基或3-三氟甲基苯基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1 為 _C02H、-CO2Rd, -C ( = 0) NHSO2R10,四唑基或 5-氧代-2，5- 二氫 _[1，2，4]噁二唑-3-基；R3為H或C1-C4烷基； R7為 H;R8 為 H 或-CH3 ；R10為C1-C6烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基；CY為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊-1-烯基、2-氯環(huán)戊-1-烯基、環(huán)己基、環(huán)己-1-烯基、2-氯環(huán)己-1-烯基、苯基、2-氟苯基、2，3- 二氟苯基、2，4_ 二氟苯基、2，5- 二氟苯基、2， 6- 二氟苯基、2-氯苯基、2，6- 二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2，4- 二氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中每個(gè) Ra 獨(dú)立地選自 F、Cl、-CH3、-CF3> -OH、-OCF3 和-OCH3 ； 每個(gè) Rb 獨(dú)立地選自 F、Cl、-CH3、-CF3> -OH、-OCF3 和-OCH3 ； m為 或1 ； η為1 ； P為 或1。
13.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，選自1-{4 ‘ -[3-甲基-4-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1)；1-{4' -[4-(1-環(huán)己基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物2)；1-{4' -[3-甲基-4-((R)-l-鄰-甲苯基-乙氧基羰基氨基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物3)；1-[4' -(4-芐基氧基羰基氨基-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物4)；(S)-l-{4' -[4-(l-環(huán)丙基-乙氧基羰基氨基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物5)；(R)-1-{4 ‘ -[4-(1_環(huán)丙基-乙氧基羰基氨基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物6)；1-[4' -(4-環(huán)丙基甲氧基羰基氨基-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物7)；1-(4' - {4- [ (R) -1- (2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物8)；1-(4' -{3-甲基-4-[(R)-l-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物9)；1-{4 ‘ -[3-甲基-4-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丁烷羧酸(化合物10)；1-{4 ‘ -[3-甲基-4-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)戊烷羧酸(化合物11);1- (4 ‘ - {4- [1- (2-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物12)；1- (4‘ - {3-甲基-4-[ 1- (4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]_異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物13)；1- (4‘ - {3-甲基-4-[ 1- (4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]_異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物14)；1-(4' -{4-[1-(3-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物15)；1-{4' -[3-甲基-4-((R)-I-對-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物16)；1-{4' -[3-甲基-4-((R)-I-間-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物17)；1-(4' -{4-[(R)-I-(4-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物18)；1-(4' -{4-[(R)-I-(2-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物19)；1-{4' _[4-((R)-l-環(huán)丁基-乙氧基羰基氨基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物20)；1-(4 ‘ -{4-[1-(2-氯-環(huán)己-1-烯基)_乙氧基羰基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物21)；1-(4' -{3-甲基-4-[(R)-l-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物22)；1-(4 ‘ -{4-[(R)-I-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物23)；1-(4 ‘ -{4-[(R)-I-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物24)；1-(4' -{4-[1-(3_溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物25)；1-(4' -{4-[1-(3_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物26)；1-{4 ‘ -[3-甲基-4-((S)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物27)；1-(4' -{4-[1-(3-羥基-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物28)；1-{4丨-[3-乙基-4-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物29)；1-(4 ‘ -{3-乙基-4-[(R)-l-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物30)；1-(3'-甲氧基-4' -{3-甲基-4-[(R)-l-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物31)；1-(4 ‘ -{4-[(R)-l-(3，5- 二溴-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物32)；1-{4' - [4- ((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物33)；1-{4' -[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物34)；{5-[4' -(1-甲磺?；被驶?環(huán)丙基)_聯(lián)苯-4-基]-3-甲基-異噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-I-苯基-乙酯(化合物35)；{5-[4' -(1-苯磺?；被驶?環(huán)丙基)_聯(lián)苯-4-基]-3-甲基-異噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-I-苯基-乙酯(化合物36)；{5-[4' -(1-氰基-環(huán)丙基)_聯(lián)苯-4-基]-3-甲基-異噁唑-4-基}-氨基甲酸 (R)-I-苯基-乙酯(化合物37)；(3-甲基-5-{4' -[1-(5_ 氧代-2，5-二氫-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基)-環(huán)丙基]-聯(lián)苯-4-基}_異噁唑-4-基)-氨基甲酸(R)-I-苯基-乙酯(化合物38)；(3-甲基-5-{4' -[1-(1H-四唑-5-基)-環(huán)丙基]-聯(lián)苯-4-基}-異噁唑-4-基)-氨基甲酸(R)-I-苯基-乙酯(化合物39)；{5-[4' -(1-甲磺?；被驶?環(huán)丙基)_聯(lián)苯-4-基]-3-甲基-異噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-I-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(化合物40)；{5- [4' - (1-甲磺?；被驶?環(huán)丙基)-3-甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-3-甲基-異噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(化合物41)。
14.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中(a)所述藥物組合物被配制用于靜脈內(nèi)注射、皮下注射、口服給藥、吸入、鼻內(nèi)給藥、局部給藥、眼部給藥或耳部給藥；或(b)所述藥物組合物為片劑、丸劑、膠囊劑、液體、吸入劑、鼻腔噴霧溶液、栓劑、混懸劑、 凝膠劑、膠體、分散劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、軟膏劑、洗劑、滴眼劑或滴耳劑。
16.治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，其包括向有此需要的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽。
17.治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物纖維化的方法，其包括向有此需要的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽。
18.治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物下述疾病的方法肺纖維化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、 腎臟纖維化、急性腎損傷、慢性腎病、肝纖維化、皮膚纖維化、腸纖維化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨癌、結(jié)腸癌、腸癌、頭頸癌、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、癌癥疼痛、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纖維化、年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、膠原血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、雷諾現(xiàn)象或神經(jīng)性疼痛， 其包括向有此需要的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽。
全文摘要
本申請描述了作為溶血磷脂酸受體拮抗劑的化合物。本申請還描述了包含本申請所述化合物的藥物組合物和藥物、以及所述拮抗劑單獨(dú)且與其它化合物組合使用來治療LPA依賴性或LPA介導(dǎo)的病癥或疾病的方法。
文檔編號C07D261/14GK102459204SQ201080034419
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月3日
發(fā)明者B.王, J.H.哈欽森, J.M.阿魯達(dá), J.R.羅普, T.J.塞德斯, T.帕爾 申請人:艾米拉醫(yī)藥股份有限公司