作為溶血磷脂酸受體的拮抗劑的化合物、組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種作為LPA受體拮抗劑的化合物以及含有該化合物的藥物組合物。本發(fā)明還公開了所述化合物和所述組合物的應(yīng)用以及使用所述化合物治療、預(yù)防或診斷與LPA受體中的一種或一種以上有關(guān)的疾病、失調(diào)或病癥的方法。
【專利說明】作為溶血磷脂酸受體的拮抗劑的化合物、組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及作為溶血磷脂酸(LPA)受體的拮抗劑的化合物以及含有該化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及上述化合物和組合物的應(yīng)用以及使用上述化合物治療、預(yù)防或診斷與LPA受體中的一種或一種以上有關(guān)的疾病、失調(diào)或病癥的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]溶血磷脂酸(1-?；?2-羥基-sn-丙三醇_3_磷酸酯，LPA)是通過涉及磷脂酶A2和溶血磷脂酶D (即溶血PLD/自家趨化素(autotaxin))的若干酶促反應(yīng)的作用由膜脂衍生得到的生物活性脂質(zhì)介質(zhì)(Moolenaar, 2007 ；Nakanaga, 2010)。LPA在若干種細(xì)胞功能中發(fā)揮作用，例如:細(xì)胞增殖、分化、存活、遷移和侵襲。這些功能影響包括血管新生、傷口修復(fù)、纖維化、炎癥和癌形成在內(nèi)的許多生理和病理過程。拮抗LPA受體的小分子化合物可用于治療依賴于LPA的或由LPA介導(dǎo)的疾病、失調(diào)或病癥(Tigyi，2010)。
[0003]LPA作用于靶細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR )。LPA與6個亞型(LPAI，LPA2，LPA3，LPA4，LPA5，LPA6) 的特異性的GPCR結(jié)合活化細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而產(chǎn)生一系列生物反應(yīng)(Chun，2010 )。LPAI (EDG2 )在成人體內(nèi)的許多組織中表達(dá)(An，1997 )。LPA2 (EDG-4 )在人類的睪丸、胰臟、前列腺、胸腺、脾臟和外周血白細(xì)胞以及各種癌細(xì)胞系中表達(dá)(An，1998)。LPA3(EDG-7)在人類的心臟、胰臟、前列腺、睪丸、肺、卵巢和腦中表達(dá)(Bandoh，1999)。LPA4(p2y9/GPR23)、LPA5 (GPR92)和 LPA6 (p2y5)為 GPCR 的嘌呤受體簇的成員并且與 LPA1、LPA2 和 LPA3 不太相關(guān)(Tigyi，2010)。
[0004]長久以來,本領(lǐng)域已知LPA是成纖維細(xì)胞的絲裂原(van Corven, 1989)和刺激促進(jìn)纖維化的結(jié)締組織生長因子(CTGF)生成的因素(Hahn，2000 ;Jeon，2008)。LPA還誘導(dǎo)傷口愈合過程中成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞所需的氯離子通道的表達(dá)和活化(Yin，2008)。最近的研究表明LPA在腎臟纖維化(Pradere，2007)、肝纖維化(Watanabe，2007)，眼睛纖維化(Yin，2008)和肺纖維化(Tager，2008)中發(fā)揮作用。在動物模型中，LPAl基因缺失和對LPAl受體的藥理抑制作用抑制纖維化的惡化(Pradere, 2007 ；Tager, 2008 ；Swaney,2010)。因此，LPAl受體拮抗劑可成為治療纖維化的新療法。
[0005]而且，LPA及其GPCR還可在多種類型的癌癥的發(fā)展中發(fā)揮作用(Mills andMoolenaar，2007)。LPA為提高包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的許多類型的細(xì)胞的增殖的絲裂原(Yang，2005)。LPA還可通過提高細(xì)胞的運動性和侵襲性促進(jìn)腫瘤的惡化。自家趨化素(ATX)為從人黑色素瘤細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中最初分離出的促腫瘤轉(zhuǎn)移酶，該促腫瘤轉(zhuǎn)移酶通過生成LPA刺激多種生物活性，其中包括血管新生和促進(jìn)細(xì)胞生長、遷移、存活和分化。LPA受體拮抗劑Kil6425阻斷高度腹膜轉(zhuǎn)移的胰腺癌細(xì)胞系的LPA誘導(dǎo)的侵襲活性和腹水誘導(dǎo)的侵襲活性(Yamada，2004 )。Ki 16425還抑制動物模型中乳腺癌細(xì)胞向骨的轉(zhuǎn)移(Boucharaba, 2006)。因此，遺傳抑制或藥理抑制LPA受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)代表了癌癥治療的新方法。
[0006]其他方面，在組織損傷位點釋放LPA之后，LPAl在引發(fā)神經(jīng)痛方面發(fā)揮重要作用(Inoue，2004)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供作為LPA的拮抗劑的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物以及所述化合物的應(yīng)用。本發(fā)明還提供用于治療患有一種或一種以上LPA依賴性或LPA介導(dǎo)的病癥或疾病的患者的方法。
[0008]釋義
[0009]本文使用的術(shù)語“纖維化”是指與膠原蛋白和成纖維細(xì)胞的異常累積有關(guān)的病癥。該術(shù)語包括但不限于單個器官或組織(例如，肺、腎臟、肝臟、胃腸(GI)道、皮膚、眼睛和肌肉)的纖維化。實例包括但不限于:肺纖維化(先天性肺纖維化、由輻射或藥物導(dǎo)致的肺纖維化、由細(xì)菌性肺炎、病毒性肺炎、外傷、呼吸機(jī)、非肺源性敗血癥導(dǎo)致的急性或慢性肺損傷和急性呼吸窘迫);腎臟纖維化(由全身性炎癥疾病(例如狼瘡和硬皮病)、糖尿病、腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化、IgA腎病、高血壓和異體移植導(dǎo)致的腎小球腎炎之后的纖維化);肝纖維化(肝硬化、酒精誘導(dǎo)的肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、膽道損傷、原發(fā)性膽汁性肝硬化、感染或病毒誘導(dǎo)的肝纖維化(例如，慢性HBV或HCV感染)以及自體免疫性肝炎)；GI道纖維化(硬皮病和輻射誘導(dǎo)的GI道纖維化)；頭頸纖維化(例如，輻射誘導(dǎo)的)；角膜瘢痕(例如，LASIK (激光原位角膜磨鑲)手術(shù)、角膜移植和小梁切除術(shù));皮膚纖維化(過敏性皮炎、大皰性疾病、銀屑病皮損、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、酒糟鼻、異常傷口愈合、瘢痕)；以及其他纖維化疾病(硬皮病、脊髓損傷誘導(dǎo)的纖維化、骨髓纖維化、動脈硬化、血管再狹窄、結(jié)節(jié)病和其他結(jié)締組織疾病)。
[0010]本文使用的術(shù)語“癌癥”是指以不受控制的方式增殖的細(xì)胞的異常生長，在一些情況下該異常生長侵襲鄰近組織或轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官。癌癥的類型包括但不限于:實體瘤(例如，處于轉(zhuǎn)移或未轉(zhuǎn)移的任何階段的腦部、乳腺、膀胱、結(jié)腸直腸、子宮內(nèi)膜、腎臟、肺、淋巴組織、卵巢、胰臟、甲狀腺、 前列腺、皮膚或血液的那些實體瘤)。
【具體實施方式】
[0011]一方面，本發(fā)明提供阻斷LPA與其受體結(jié)合并抑制LPA引起的生物反應(yīng)的化合物，因此，所述化合物可用作LPA受體的拮抗劑和治療或預(yù)防期望LPA生物活性受到抑制的疾病的藥劑，其中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥具有通式(I)的結(jié)構(gòu):
[0012]

N-O(R-Jiii


m
[0013]其中，
[0014]當(dāng)R4 為 H 時，R1 為 C(=0) R5 或 SO2R5 ;或者
[0015]R4和NHR1與分別連接有R4和NHR1的苯環(huán)上的兩個碳原子一同形成稠合的、飽和的、部分飽和的或不飽和的5元至7元雜環(huán)，所述雜環(huán)除了所示的N原子之外還任選地包含I至2個選自N、O或S的雜原子；
[0016]R2和R3分別獨立地選自:H、F、Cl、Br、CN、OH或Cl-C4烷基；
[0017]R5 SC1-C6烷基、C1-C6芳基、C1-C6烷氧基、C3_6環(huán)烷基、含有I至2個選自N、0或S的雜原子的5元或6元雜芳基,含有I至2個選自N、0或S的雜原子的5元或6元雜環(huán)基，其中，C1-C6烷基、C1-C6芳基、C1-C6烷氧基、C3_6環(huán)烷基、5元或6元雜芳基、5元或6元雜環(huán)基被 F、Cl、Br、1、-CN、-C (=0) -OH、-C (=0) -0-C卜6 烷基、-S (=0) 2_C卜6 烷基任選地取代；
[0018]m和η分別為O、I或2。
[0019]在另一實施方式中，所述化合物為外消旋的，但是優(yōu)選如下通式(II)的異構(gòu)體:
[0020]
【權(quán)利要求】
1.一種具有通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有通式(II):
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，任何取代基中的原子為H、2H、3H、nC、13C、14C、15N、170、180、35S、18F、36I 和 / 或 123L
4.如權(quán)利要求1至3任一項所述的化合物，其中，所述化合物選自: 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-丙酰胺基苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-異丁酰胺基苯基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-(環(huán)丙烷甲酰胺基)苯基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基 甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(甲基(4-甲基異惡唑-3-基)苯基)氨基甲酸酯)氨基甲酸酯； 3-((4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基異惡唑-5-基)苯基)氨基)-3-氧丙酸甲酯； 1-((4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基異惡唑-5-基)苯基)氨基甲?；?環(huán)丙烷羧酸甲酯； 1-((4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基異惡唑-5-基)苯基)氨基甲?；?環(huán)丙烷羧酸； 4-((4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基異惡唑-5-基)苯基)氨基)-4-氧丁酸； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(2-(甲基橫酸基)乙酸氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-(2-氰基乙酰氨基)苯基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-(2-乙氧基乙酰氨基)苯基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5- (4-苯甲酰氨基苯基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯；1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(噻唑-2-甲酰胺基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 4-((4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基異惡唑-5-基)苯基)氨基甲?；?苯甲酸； (R)-1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-(乙基亞磺酰氨基)苯基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(1-甲基乙基亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-(環(huán)丙烷亞磺酰氨基)苯基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-(環(huán)己烷亞磺酰氨基)苯基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氣代苯基)乙基(3_甲基-5-(4-(2, 2，2_ 二氣乙基亞橫酸氛基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(嗎啉-4-亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-(1-乙基哌啶-4-亞磺酰氨基)苯基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 3-(N-(4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基異惡唑-5-基)苯基)氨磺酰)丙酸甲酯； 3-(N-(4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基異惡唑-5-基)苯基)氨磺酰)丙酸； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(苯基亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(卩比啶-3-亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1- (2-氯代苯基)乙基(5- (3-氟代-4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1- (2-氯代苯基)乙基(5- (2-氟代-4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(3，5-二氟代_4_(甲基亞磺酰氨基)苯基)-3_甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(3-氯代-4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(2-氯代-4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-3-甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(3-甲基-4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯；· 1-(3-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(3-氟代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(3，4-二氟代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(3，4-二氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(4-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代-4-氟代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2，4-二氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(4-氯代-2-氟代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； (R)-1-(2-氯代-4-氟代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； (R)-1-(2-氯代-4-氟代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； (R)-1-(2-氯代苯基)乙基(5-(2-氟代_4_(甲基亞磺酰氨基)苯基)-3_甲基異惡唑-4-基)氨基甲酸酯； (R) -3- (N- (4- (4- (((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基異惡唑_5_基)苯基)氨磺酰)丙酸；(R)-3-(N-(4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)擬基)氨基)-3_甲基異惡唑-5-基)-3-氟代苯基)氨磺酰)丙酸； (R)-4-((4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基異惡唑-5-基)苯基)氨基)-4_氧丁酸；或 (R) -4- ((4- (4- (((1- (2-氯代苯基)乙氧基)擬基)氨基)-3_甲基異惡唑-5-基)-3-氟代苯基)氨基)-4-氧丁酸。
5.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1至4任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的非活性成分。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為片劑、藥丸、膠囊、液體、吸入劑、鼻部噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠體、分散體、懸浮液、溶液、乳劑、軟膏、洗劑、眼用滴劑或耳用滴劑。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為片劑或明膠膠囊，所述片劑或所述明膠膠囊包含本發(fā)明的化合物以及如下成分:a)稀釋劑，其選自:乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘氨酸，b)潤滑劑，其選自:二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸的鎂鹽 或鈣鹽和/或聚乙二醇，c)粘合劑，其選自:硅酸鎂鋁、淀粉糊劑、明膠、tragamayth、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，d)崩解劑，其選自:淀粉、瓊脂、海藻酸或海藻酸的鈉鹽，或者起泡性混合物，和/或e)吸收劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為水性等滲溶液或懸浮液。
9.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為栓劑并且可由脂肪乳劑或懸浮液制備。
10.權(quán)利要求1至4任一項所述的化合物或權(quán)利要求5至9任一項所述的藥物組合物在制備用于治療LPA依賴性或LPA介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
11.一種抑制人類受治者體內(nèi)的LPA生理活性的方法，所述方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1至4任一項所述的化合物或權(quán)利要求5至9任一項所述的藥物組合物。
12.—種治療或預(yù)防人類受治者體內(nèi)的LPA依賴性或LPA介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給藥治療有效量的權(quán)利要求1至4任一項所述的化合物或權(quán)利要求5至9任一項所述的藥物組合物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述LPA依賴性或LPA介導(dǎo)的疾病或病癥選自: 纖維化，所述纖維化包括心臟纖維化、關(guān)節(jié)纖維化、眼睛纖維化、肌肉纖維化、肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化、GI道纖維化、頭頸纖維化、角膜瘢痕、皮膚纖維化、硬皮病、脊髓損傷誘導(dǎo)的纖維化、骨髓纖維化、動脈硬化、血管再狹窄、結(jié)節(jié)病或其他結(jié)締組織疾??； 其中，所述肺纖維化包括:先天性肺纖維化、由輻射或藥物引起的肺纖維化、由細(xì)菌性肺炎、病毒性肺炎、外傷、呼吸機(jī)、非肺源性敗血癥引起的急性或慢性肺損傷和急性呼吸窘迫； 所述腎纖維化包括:由諸如狼瘡和硬皮病之類的全身性炎癥疾病、糖尿病、腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化、IgA腎病、高血壓和異體移植導(dǎo)致的腎小球腎炎之后的纖維化； 所述肝纖維化包括肝硬化、酒精誘導(dǎo)的肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎、膽道損傷、原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性HBV或HCV感染以及自體免疫性肝炎； 所述GI道纖維化包括硬皮病和輻射誘導(dǎo)的GI道纖維化； 所述頭頸纖維化包括輻射誘導(dǎo)的纖維化； 所述角膜瘢痕包括激光原位角膜磨鑲術(shù)、角膜移植和小梁切除術(shù)； 所述皮膚纖維化包括過敏性皮炎、大皰性疾病、銀屑病皮損、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、酒糟鼻、異常傷口愈合以及過多瘢痕； 癌癥，包括:處于任何階段的腦癌、乳腺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、肺癌、淋巴組織癌癥、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌或血液腫瘤，以及腫瘤侵襲或轉(zhuǎn)移； 炎癥疾病，包括銀屑病和肺炎； 腎疾病，包括腎炎； 泌尿生殖系統(tǒng)疾病，包括良性前列腺增生； 血管新生紊亂，包括黃斑變性和血管阻塞； 神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括腦梗塞和出血； 神經(jīng)痛； 輻射誘導(dǎo)的組織損傷，包括輻射誘導(dǎo)的肺炎或纖維化；或 藥物誘導(dǎo)的組織損傷，包括藥物誘導(dǎo)的肺纖維化、藥物誘導(dǎo)的肺炎、藥物誘導(dǎo)的肝纖維化和藥物誘導(dǎo)的急性間質(zhì)性腎炎。
【文檔編號】A61K31/404GK103443098SQ201180069389
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2011年1月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月30日
【發(fā)明者】安松柱, 李楚芳, 周桂生, 黃晨 申請人:廣州源生醫(yī)藥科技有限公司