用于無(wú)創(chuàng)電容式電刺激的設(shè)備和方法以及它們用于對(duì)患者頸部的迷走神經(jīng)刺激的用途
【專利摘要】本文提供了一種無(wú)創(chuàng)電刺激設(shè)備，所述無(wú)創(chuàng)電刺激設(shè)備使拉長(zhǎng)電場(chǎng)形成具有以下效果的形狀：所述拉長(zhǎng)電場(chǎng)可平行于長(zhǎng)神經(jīng)(如患者頸部中的迷走神經(jīng))取向，從而在患者體中產(chǎn)生希望的生理響應(yīng)。所述刺激器包括電力源、至少一個(gè)電極以及其中所述一個(gè)或多個(gè)電極接觸的連續(xù)導(dǎo)電介質(zhì)。所述刺激設(shè)備被配置來(lái)產(chǎn)生足以在目標(biāo)神經(jīng)的附近產(chǎn)生生理有效的電場(chǎng)的峰值脈沖電壓，但基本上不刺激位于目標(biāo)神經(jīng)的附近與患者皮膚之間的其它神經(jīng)和肌肉。使電流以優(yōu)選五個(gè)正弦脈沖的觸發(fā)穿過(guò)所述電極，其中一個(gè)觸發(fā)內(nèi)的每個(gè)脈沖具有優(yōu)選200毫秒的持續(xù)時(shí)間，并且觸發(fā)在優(yōu)選15-50觸發(fā)每秒下重復(fù)進(jìn)行。
【專利說(shuō)明】用于無(wú)創(chuàng)電容式電刺激的設(shè)備和方法以及它們用于對(duì)患者頸部的迷走神經(jīng)刺激的用途
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2011年3月30日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?3/075，746的優(yōu)先權(quán)的權(quán)利，所述美國(guó)專利申請(qǐng)要求2011年3月10日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/451，259的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益；并且所述申請(qǐng)還要求2011年7月15日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?3/183,765的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，所述美國(guó)專利申請(qǐng)要求2011年5月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/488，208的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，所述申請(qǐng)的全部公開(kāi)以引用的方式并入本文。
[0003]發(fā)明背景
[0004]本發(fā)明的領(lǐng)域涉及為了治療目的而將能量脈沖(和/或場(chǎng))輸送至體組織。本發(fā)明的領(lǐng)域更確切地說(shuō)涉及無(wú)創(chuàng)設(shè)備和方法，特別是利用了電容電連接的經(jīng)皮電神經(jīng)刺激設(shè)備的使用，以及使用由所述設(shè)備輸送的能量治療患者的方法。所公開(kāi)的方法和設(shè)備可用于刺激患者的迷走神經(jīng)，以便治療很多病狀，如:頭痛(包括偏頭痛和叢集性頭痛)、鼻炎和竇炎、抑郁癥和焦慮癥、術(shù)后腸梗阻、與阿耳茨海默氏病中的腫瘤壞死因子-a相關(guān)的功能障礙、術(shù)后認(rèn)知功能障礙、術(shù)后譫妄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘支氣管收縮、尿失禁和/或膀胱過(guò)度活動(dòng)癥及括約肌Oddi功能障礙，以及神經(jīng)變性疾病(更一般來(lái)說(shuō)，包括阿耳茨海默氏病及其輕度認(rèn)知障礙(MCI)先兆、帕金森氏病(包括帕金森病癡呆)和多發(fā)性硬化癥)。
[0005]對(duì)各種病癥的治療有時(shí)要求破壞在其它方面健康的組織，以便產(chǎn)生有益的效果。識(shí)別機(jī)能不全組織，然后使其病變或以其它方式受損，以便產(chǎn)生有益的結(jié)果，而不是試圖將所述組織修復(fù)到其正常功能性。已設(shè)計(jì)了多種技術(shù)和機(jī)制來(lái)直接在目標(biāo)神經(jīng)組織中產(chǎn)生集中病變，但附帶傷害是不可避免的。
[0006]用于機(jī)能不全組織的其它治療可以是藥用性質(zhì)的，但在很多情況下，患者變得依賴于人工合成的化學(xué)藥品。在很多情`況下，這些藥用方法具有未知或顯著的副作用。不幸的是，外科手術(shù)和藥物的有益的結(jié)果通常以其它組織的功能或副作用的風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)而實(shí)現(xiàn)。
[0007]使用電刺激來(lái)治療醫(yī)療病狀是近兩千年來(lái)在本領(lǐng)域眾所周知的。已認(rèn)識(shí)到，大腦和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)的電刺激和/或機(jī)能不全組織的直接刺激對(duì)很多病痛的治療來(lái)說(shuō)有著重大的應(yīng)用前景，這是因?yàn)樗龃碳ひ话銇?lái)說(shuō)是完全可逆且無(wú)破壞性的治療。
[0008]神經(jīng)刺激被認(rèn)為通過(guò)以下方式而直接或間接地完成:將神經(jīng)膜去極化，從而引起動(dòng)作電位的放電；或?qū)⑸窠?jīng)膜超極化，從而阻止動(dòng)作定位的放電。所述刺激可在電能(或另外其它形式的能量)傳遞到神經(jīng)附近之后發(fā)生[F.RATTAY.The basic mechanism for theelectrical stimulation of the nervous system.Neuroscience89 (2, 1999):335-346 ；Thomas HEIMBURG 和 Andrew D.Jackson.0n soliton propagation in biomembranes andnerves.PNAS102(28, 2005):9790-9795]。神經(jīng)刺激可作為神經(jīng)纖維的活性的增加、減少或調(diào)制而被直接測(cè)量出來(lái)，或所述神經(jīng)刺激可從遵循能量到神經(jīng)纖維的傳遞的生理效應(yīng)中推斷出來(lái)。
[0009]對(duì)肌肉與神經(jīng)之間的電生理關(guān)系的現(xiàn)代理解的最成功的應(yīng)用之一是心臟起搏器。盡管心臟起搏器的起源追溯到19世紀(jì)，但直到1950年才研發(fā)出第一個(gè)實(shí)用的(盡管是外用的且體積龐大)起搏器。第一個(gè)真正的功能性、穿戴式起搏器在1957年出現(xiàn)，但在1960年，研發(fā)出第一個(gè)完全可植入的起搏器。
[0010]大約在這個(gè)時(shí)間，還發(fā)現(xiàn)的是:可將電引線通過(guò)靜脈連接至心臟，這消除了打開(kāi)胸腔并將所述引線附接到心臟壁上的需要。在1975年，碘化鋰電池的引入將起搏器的電池壽命從幾個(gè)月延長(zhǎng)到超過(guò)十年?，F(xiàn)代起搏器可治療心臟肌中的多種不同的信號(hào)病理，并且也可充當(dāng)除纖顫器(參見(jiàn)DENO等的美國(guó)專利號(hào)6，738，667，所述美國(guó)專利的公開(kāi)以引用的方式并入本文)。
[0011]神經(jīng)的電刺激的另一個(gè)應(yīng)用一直是通過(guò)刺激脊髓底部的骶神經(jīng)根來(lái)治療下肢中的放射性痛(參見(jiàn)WHITEHURST等的美國(guó)專利號(hào)6，871，099，所述美國(guó)專利的公開(kāi)以引用的方式并入本文)。
[0012]用植入式電極電刺激大腦已被核準(zhǔn)用于治療各種病狀，包括運(yùn)動(dòng)障礙，如特發(fā)性震顫和帕金森氏病。這些方法潛在的原理涉及在大腦中在特定部位的亢奮的神經(jīng)元電路傳輸?shù)钠茐暮驼{(diào)制。與其中大腦的異常部分受到物理?yè)p壞的潛在危險(xiǎn)的病變程序不同，電刺激通過(guò)在這些部位植入電極來(lái)實(shí)現(xiàn)。所述電極首先用于感測(cè)異常電信號(hào)，隨后用于發(fā)送電脈沖，以便局部破壞病理神經(jīng)元傳輸，從而驅(qū)動(dòng)其返回正常的活性范圍。這些電刺激程序雖然是創(chuàng)傷性的，但一般來(lái)說(shuō)通過(guò)患者意識(shí)以及外科手術(shù)參與者進(jìn)行。
[0013]然而，大腦刺激(并且具體來(lái)說(shuō)深大腦刺激)不是沒(méi)有某些缺點(diǎn)的。所述程序要求穿透頭骨，并使用導(dǎo)管形的引線等將電極插入大腦物質(zhì)中。雖然監(jiān)測(cè)患者的病狀(如震顫活性等)，但電極的位置被調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)顯著的治療電位。接下來(lái)，對(duì)電刺激信號(hào)(如頻率、周期性、電壓、電流等)再次進(jìn)行調(diào)節(jié)，以便實(shí)現(xiàn)治療效果。然后，永久性地植入電極，并且將導(dǎo)線從所述電極引導(dǎo)到通過(guò)外科手術(shù)植入的起搏器的部位上。所述起搏器向所述電極提供電刺激信號(hào)，以便維持治療效果。雖然深大腦刺激的治療效果是有希望的，但可能由植入過(guò)程引起重大并發(fā)癥，包括由對(duì)周圍組織和神經(jīng)-脈管系統(tǒng)的傷害而誘發(fā)的中風(fēng)。
[0014]電刺激的上述應(yīng)用中的大多數(shù)涉及電極在患者體內(nèi)的外科植入。相比之下，對(duì)于本發(fā)明的實(shí)施方案來(lái)說(shuō)，所公開(kāi)的設(shè)備和醫(yī)療程序通過(guò)將能量無(wú)創(chuàng)地傳遞給神經(jīng)和組織來(lái)刺激神經(jīng)。所述裝置和醫(yī)療程序可為患者提供不涉及外科手術(shù)的替代物。當(dāng)通過(guò)使用所述方法在皮膚(或身體的其它表面，如傷口床)中沒(méi)有形成破損時(shí)，并且當(dāng)沒(méi)有越過(guò)身體孔(例如，越過(guò)嘴或越過(guò)耳朵的外聽(tīng)道)與內(nèi)部體腔接觸時(shí)，醫(yī)療程序被定義為是無(wú)創(chuàng)的。所述無(wú)創(chuàng)程序與創(chuàng)傷性程序(包括微創(chuàng)程序)的不同之處在于:創(chuàng)傷性程序不涉及將物質(zhì)或設(shè)備插入或穿過(guò)皮膚或越過(guò)身體孔插入內(nèi)部體腔中。例如，經(jīng)皮電神經(jīng)刺激(TENS)是無(wú)創(chuàng)的，這是因?yàn)樗婕皩㈦姌O附接到皮膚表面上(或使用形狀配合的傳導(dǎo)覆蓋物)，而不使皮膚破損。相比之下，神經(jīng)的經(jīng)皮電刺激是微創(chuàng)的，這是因?yàn)樗婕皩㈦姌O經(jīng)由皮膚的針穿刺引入到皮膚下方(參見(jiàn)ERRICO等的共同轉(zhuǎn)讓的、標(biāo)題為Percutaneous ElectricalTreatment of Tissue的共同待決的美國(guó)專利申請(qǐng)2010/0241188,所述美國(guó)專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文)。
[0015]無(wú)創(chuàng)醫(yī)療方法和設(shè)備相對(duì)于可比較的創(chuàng)傷性程序的潛在優(yōu)點(diǎn)如下所示?；颊呖赡芨行睦頊?zhǔn)備來(lái)體驗(yàn)無(wú)創(chuàng)的程序并且因此可更具合作性，從而導(dǎo)致更好的結(jié)果。無(wú)創(chuàng)程序可避免對(duì)生物組織的傷害，如因出血、感染、皮膚或內(nèi)部器官損傷、血管損傷、靜脈或肺血凝固而引起的傷害。無(wú)創(chuàng)程序一般來(lái)說(shuō)因?yàn)樯锵嗳菪远鴰缀醪怀尸F(xiàn)任何問(wèn)題。在涉及電極的附接的情況下，無(wú)創(chuàng)方法具有引線斷裂的較少的趨勢(shì)，并且所述電極可很容易地重新定位(如果需要的話)。無(wú)創(chuàng)方法有時(shí)是無(wú)痛的或僅僅微痛的，并且可在無(wú)需甚至局部麻醉的情況下進(jìn)行。由醫(yī)療專業(yè)人員使用無(wú)創(chuàng)程序可能要求較少的培訓(xùn)?？紤]到通常與無(wú)創(chuàng)程序相關(guān)的降低的風(fēng)險(xiǎn)，一些所述程序可適于由患者或家庭成員在家里或由第一應(yīng)答者在家里或在工作場(chǎng)所使用，并且無(wú)創(chuàng)程序的成本相對(duì)于可比較的創(chuàng)傷性程序可能降低。
[0016]無(wú)創(chuàng)地應(yīng)用于身體表面的電極具有悠久歷史，包括用于刺激下面的神經(jīng)的電極[L.A.GEDDES.Historical Evolution of Circuit Modelsfor the Electrode-Electrolyte Interface.Annals of BiomedicalEngineering25 (1997):1-14] o然而，神經(jīng)的電剌激一般來(lái)說(shuō)在在20世紀(jì)中期就已經(jīng)失寵，直到“疼痛的情緒閘門(mén)學(xué)說(shuō)(gate theory of pain) ”在1965年由Melzack和Wall引入。這個(gè)理論，伴隨著電子學(xué)的進(jìn)展，重新喚起對(duì)最初使用植入式電極來(lái)剌激神經(jīng)以便控制疼痛的興趣。隨后，研發(fā)篩選程序來(lái)確定電極植入的合適的候選者，所述電極植入涉及當(dāng)通過(guò)應(yīng)用于身體表面在可能的植入物附近的電極剌激時(shí)，首先確定患者是否做出響應(yīng)。隨后發(fā)現(xiàn)，表面剌激通常很好地控制疼痛，以使得不存在植入剌激電極的需要[Charles Burton 和 Donald D.Maurer.Pain Suppression by TranscutaneousElectronic Stimulation.1EEE Transactions on Biomedical EngineeringBME-21 (2，1974):81-88]。隨后研發(fā)所述無(wú)創(chuàng)經(jīng)皮電神經(jīng)剌激(TENS)用于治療不同類型的疼痛，包括關(guān)節(jié)或下背的疼痛、癌癥疼痛、手術(shù)后疼痛、創(chuàng)傷后疼痛以及與陣痛和分婉相關(guān)的疼痛[Steven E.ABRAM.Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation.第1-10 頁(yè):Joel B.Myklebust 編寫(xiě)的 Neural stimulation (第 2 卷).Boca Raton, Fla.CRC Pressl985 ；WALSH DM,Lowe AS，McCormack K.Wilier J-Cj Baxter GDjAllenJM.Transcutaneous elec trical nerve stimulation: effect on peripheral nerveconduction, mechanical pain threshold, and tactile threshold in humans.ArchPhys Med Rehabi179(1998):1051-1058 ； J A CAMPBELL.A critical appraisal of theelectrical output characteristics of ten transcutaneous nerve stimulators.Clin.phys.Physiol.Meas.3 (2，1982): 141-150 ；專利 US3817254，標(biāo)題為 Transcutaneousstimulator and stimulation method， Maurer ;US4324253，標(biāo)題為 Transcutaneouspain control and/or muscle stimulating apparatus， Greene 等；US4503863，標(biāo)題為 Method and apparatus for transcutaneous electrical stimulation， Katims ；US5052391，標(biāo)題為 High frequency high intensity transcutaneous electrical nervestimulator and method of treatment，Silberstone 等；US6351674，標(biāo)題為 Method forinducing electroanesthesia using high frequency, high intensity transcutaneouselectrical nerve stimulation，Silverstone]。
[0017]當(dāng)TENS被研發(fā)來(lái)治療疼痛時(shí)，使用表面電極進(jìn)行的無(wú)創(chuàng)電剌激被同時(shí)研發(fā)用于額外的治療或診斷目的，這統(tǒng)稱為電療法。神經(jīng)肌肉電剌激(NMES)通常剌激受神經(jīng)支配的肌肉，試圖要增加正常(例如，運(yùn)動(dòng)性)或受損(例如，痙攣)肌肉的肌力及肌耐力。功能性電剌激(FES)用于激活受由脊髓損傷、頭部損傷、中風(fēng)及其它神經(jīng)障礙引起的麻痹影響的神經(jīng)支配的肌肉，或受足下垂和步態(tài)障礙影響的肌肉。FES還用于剌激作為矯正替代物的肌肉，例如，在脊柱側(cè)凸管理中更換托架或支撐物。表面電剌激的另一個(gè)應(yīng)用是對(duì)組織的胸-背刺激，如緊急除顫和心臟起搏。表面電刺激還已用于通過(guò)經(jīng)由血管舒張?jiān)黾恿魍?、通過(guò)控制水腫、通過(guò)愈合傷口以及通過(guò)誘導(dǎo)骨生長(zhǎng)來(lái)修復(fù)組織。表面電刺激還用于電離子透入法，其中電流驅(qū)動(dòng)帶電藥物或其它離子進(jìn)入皮膚中，通常以便治療炎癥和疼痛、關(guān)節(jié)炎、傷口或疤痕。用表面電極進(jìn)行的刺激還用于喚起針對(duì)診斷目的的響應(yīng)，例如，在外周神經(jīng)刺激(PNS)中，所述外周神經(jīng)刺激評(píng)估運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)進(jìn)行并產(chǎn)生反射的能力。所述電刺激還用于電休克療法中，以便治療精神障礙；用于電麻醉中，例如，以便防止來(lái)自牙科程序的疼痛；以及用于電觸覺(jué)語(yǔ)音處理中，以便為聽(tīng)障人士將聲音轉(zhuǎn)化為觸覺(jué)。表面電極刺激的上述應(yīng)用中的全部意圖不傷害患者，但如果較高的電流用于特殊電極，那么可將電外科手術(shù)作為一種手段來(lái)執(zhí)行以便切割、凝結(jié)或打閃組織[Mark R.Prausnitz.The effectsof electric current applied to skin:A review for transdermal drug delivery.Advanced Drug Delivery Reviewsl8(1996)395-425]。[0018]盡管它具有吸引力，但神經(jīng)的無(wú)創(chuàng)電刺激始終不是可能的或?qū)嶋H的。這主要是因?yàn)楸绢I(lǐng)域的當(dāng)前狀態(tài)可能不能選擇性地或在不產(chǎn)生過(guò)度疼痛的情況下刺激深神經(jīng)，因?yàn)樗龃碳た赡軣o(wú)意間刺激除相關(guān)神經(jīng)之外的神經(jīng)，包括導(dǎo)致疼痛的神經(jīng)。為此，除TENS之外的電刺激的形式可最佳適于治療具體類型的疼痛[Paul F.WHITE, Shitong Li以及Jenff.Chiu.Electroanalgesia:1ts Role in Acute and Chronic Pain Management.AnesthAnalg92(2001):505-13]。
[0019]對(duì)于其它一些電療應(yīng)用來(lái)說(shuō)，執(zhí)行神經(jīng)的無(wú)創(chuàng)刺激代替創(chuàng)傷性地刺激所述神經(jīng)也是很困難的。與本發(fā)明最有關(guān)的療法涉及頸部中迷走神經(jīng)的電刺激，以便治療癲癇癥、抑郁癥或其它醫(yī)療病狀。對(duì)于這些療法來(lái)說(shuō)，通常在頸部?jī)?nèi)的位置處將電極首先通過(guò)外科手術(shù)植入在那里，隨后將所述電極連接到電刺激器上來(lái)刺激左迷走神經(jīng)[專利號(hào)US4702254，標(biāo)題為Neurocybernetic prosthesis,ZABARA ;US6341236,標(biāo)題為 Vagal nerve stimulationtechniques for treatment of epileptic seizures, OSORIO 等；以及 US5299569，標(biāo)題為 Treatment of neuropsychiatric disorders by nerve stimulation， WERNICKE等；G.C.ALBERT, C.M.Cook, F.S.Prato, A.W.Thomas.Deep brain stimulation, vagalnerve stimulation and transcranial stimulation:An overview of stimulationparameters and neurotransmitter release.Neuroscience and BiobehavioralReviews33(2009) 1042 - 1060 ；GR0VES DA,Brown VJ.Vagal nerve stimulation:a reviewof its applications and potential mechanisms that mediate its clinical effects.Neurosci Biobehav Rev(2005)29:493-500 ；Reese TERRY, Jr.Vagus nerve stimulation:aproven therapy for treatment of epilepsy strives to improve efficacy andexpand applications.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc.2009;2009:4631-4634 ；Timothy B.MAPSTONE.Vagus nerve stimulation: current concepts.NeurosurgFocus25(3，2008):E9，第 1-4 頁(yè)]。
[0020]當(dāng)希望避免電極的外科手術(shù)植入時(shí)，可通過(guò)將一個(gè)或多個(gè)電極定位在食管、氣管或頸靜脈中來(lái)較少創(chuàng)傷性地執(zhí)行迷走神經(jīng)剌激(VNS)，但其中一個(gè)電極被定位在身體的表面上[專利號(hào) US7340299，標(biāo)題為 Methods of indirectly stimulating the vagus nerveto achieve controlled asystole，PUSKAS ;以及US7869884，標(biāo)題為Non-surgical deviceand methods for trans-esophageal vagus nerve stimulation，SCOTT 等]。盡管它們的優(yōu)點(diǎn)是非外科手術(shù)的，但所述方法仍然顯現(xiàn)出與創(chuàng)傷性程序相關(guān)的其它缺點(diǎn)。
[0021]在其它專利中公開(kāi)了無(wú)創(chuàng)VNS，但所述無(wú)創(chuàng)VNS處于除頸部之外的位置處[例如，US4865048,標(biāo)題為 Method and apparatus for drug free neurostimulation,ECKERSON ;US6609025,標(biāo)題為 Treatment of obesity by bilateral sub-diaphragmaticnerve stimulation, BARRETT 等；US5458625,標(biāo)題為 Transcutaneous nerve stimulationdevice and method for using same, KENDALL ;US7386347,標(biāo)題為 Electric stimulatorfor alpha-wave derivation, Chung 等；US7797042,標(biāo)題為 Device for applying atranscutaneous stimulus or for transcutaneous measuring of a parameter,Dietrich等；專利申請(qǐng)US2010/0057154,標(biāo)題為Device and Method for the TransdermalStimulation of a Nerve of the Human Body, Dietrich 等；US2006/0122675,標(biāo)題為Stimulator for auricular branch of vagus nerve,Libbus等；US2008/0288016,標(biāo)題為Systems and Methods for Stimulating Neural Targets, Amurthur 等]。然而，由于所述無(wú)創(chuàng)VNS在除頸部之外的位置處發(fā)生，但它與頸部中的創(chuàng)傷性VNS不是可直接相比的，針對(duì)此的治療結(jié)果是證據(jù)充分的。在其它專利和專利申請(qǐng)中，無(wú)創(chuàng)VNS有時(shí)伴隨著創(chuàng)傷性VNS方法一起被提到，但未解決除迷走神經(jīng)之外的神經(jīng)的無(wú)意刺激的問(wèn)題，特別是導(dǎo)致疼痛的神經(jīng)[例如，US20080208266,標(biāo)題為 System and Method for Treating Nausea and Vomitingby Vagus Nerve Stimulation, LESSER等]。其它專利關(guān)于在頸部中的迷走神經(jīng)附近的無(wú)創(chuàng)電刺激如何完成是模糊的[例如,US7499747,標(biāo)題為External baroreflex activation,KIEVAL 等]。
[0022]鑒于上述背景，存在在頸部中完全無(wú)創(chuàng)地、選擇性地并且在基本上不產(chǎn)生疼痛的情況下電刺激迷走神經(jīng)的盼望以久但未解決的需要。與通過(guò)常規(guī)的TENS方法經(jīng)歷了無(wú)創(chuàng)刺激的患者已體驗(yàn)的刺激相比，迷走神經(jīng)刺激器應(yīng)針對(duì)給定深度的刺激穿透產(chǎn)生相對(duì)少的疼痛?；蛳喾矗瑢?duì)于患者身體的部分上的給定量的疼痛或不舒適來(lái)說(shuō)(例如，所述不舒適或疼痛開(kāi)始的閾值)，本發(fā)明的目的是實(shí)現(xiàn)在皮膚下方的刺激穿透的更大的深度。此外，目的不是刺激位于在頸部中位于迷走神經(jīng)附近的神經(jīng)和肌肉，而是刺激所述迷走神經(jīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)治療效果。`
[0023]發(fā)明概述
[0024]在本發(fā)明的一個(gè)方面中，描述了通過(guò)使用將能量無(wú)創(chuàng)地傳遞到神經(jīng)組織的能源來(lái)在患者體中產(chǎn)生治療效果的設(shè)備和方法。具體來(lái)說(shuō)，所公開(kāi)的設(shè)備可將能量傳遞到(或緊鄰)患者頸部中的迷走神經(jīng)，以便暫時(shí)刺激、阻斷和/或調(diào)制所述神經(jīng)中的電生理信號(hào)。本文所公開(kāi)的方法包括用具體的刺激波形參數(shù)刺激迷走神經(jīng)，優(yōu)選使用也在本文描述的神經(jīng)刺激器設(shè)備。
[0025]在本發(fā)明的一個(gè)方面中，使用新穎的刺激器設(shè)備來(lái)調(diào)制迷走神經(jīng)或其它神經(jīng)或組織的電活性。所述刺激器包括電力源和被配置來(lái)刺激相對(duì)于神經(jīng)軸的深神經(jīng)的二土或多個(gè)遠(yuǎn)程電極。所述設(shè)備還包括連續(xù)導(dǎo)電介質(zhì)，所述電極與所述連續(xù)導(dǎo)電介質(zhì)接觸。所述導(dǎo)電介質(zhì)還與界面元件接觸，所述界面元件與患者的皮膚進(jìn)行物理接觸。所述界面元件可為電絕緣(介電)材料(如Mylar薄片)，在這種情況下,所述設(shè)備到患者體的電連接是電容式的。在其它實(shí)施方案中，所述界面元件是導(dǎo)電材料(如導(dǎo)電或可透膜)，在這種情況下，所述裝置到患者體的電連接是歐姆性的。所述界面元件可具有當(dāng)所述介質(zhì)被應(yīng)用于患者的目標(biāo)身體表面上時(shí)，符合所述目標(biāo)身體表面的輪廓的形狀。
[0026]在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，使用新穎的刺激器設(shè)備來(lái)調(diào)制迷走神經(jīng)或其它神經(jīng)或組織的電活性。所述刺激器包括電力源和被配置來(lái)刺激相對(duì)于神經(jīng)軸的深神經(jīng)的一個(gè)或多個(gè)電極。所述設(shè)備還包含連續(xù)導(dǎo)電介質(zhì)，所述一個(gè)或多個(gè)電極在所述連續(xù)導(dǎo)電介質(zhì)內(nèi)接觸。所述傳導(dǎo)介質(zhì)在所述一個(gè)或多個(gè)電極與患者的組織之間電通信，以使得所述一個(gè)或多個(gè)電極與所述組織不直接接觸。所述傳導(dǎo)介質(zhì)優(yōu)選具有當(dāng)所述介質(zhì)被應(yīng)用于患者的目標(biāo)身體表面上時(shí)，符合所述目標(biāo)身體表面的輪廓的形狀。
[0027]對(duì)于本發(fā)明的醫(yī)療應(yīng)用來(lái)說(shuō)，所述設(shè)備通常被應(yīng)用于患者的頸部。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述刺激器包括并排存在于單獨(dú)的刺激器頭部?jī)?nèi)的兩個(gè)電極，其中所述電極由電絕緣材料隔開(kāi)。每個(gè)電極和患者的皮膚都與從刺激器的界面元件延伸到電極上的導(dǎo)電介質(zhì)連接接觸。當(dāng)所述設(shè)備在操作中時(shí)，所述界面元件還與患者的皮膚接觸。用于不同電極的傳導(dǎo)介質(zhì)也由電絕緣材料隔開(kāi)。
[0028]動(dòng)力源向電極供應(yīng)電荷脈沖，以使得所述電極在患者體內(nèi)產(chǎn)生電流和/或電場(chǎng)。所述刺激器被配置來(lái)誘發(fā)足以在神經(jīng)(如迷走神經(jīng))附近產(chǎn)生電場(chǎng)的峰值脈沖電壓，以便導(dǎo)致所述神經(jīng)去極化并達(dá)到動(dòng)作電位傳播的閾值。通過(guò)舉例，用于刺激所述神經(jīng)的閾值電場(chǎng)在1000Hz下可為大約8V/m。例如，所述設(shè)備可在患者體內(nèi)產(chǎn)生大約10至600V/m的電場(chǎng)以及大于2V/m/mm的電場(chǎng)梯度。
[0029]穿過(guò)電極的電流可為大約0至40mA，其中橫跨所述電極的電壓為0至30伏。所述電流在脈沖觸發(fā)中被穿過(guò)電極。每次觸發(fā)可存在0至30個(gè)脈沖，優(yōu)選大約4至10個(gè)脈沖，且更優(yōu)選五個(gè)脈沖。觸發(fā)內(nèi)的每個(gè)脈沖都具有20至1000微秒的持續(xù)時(shí)間，優(yōu)選100-400微秒，且更優(yōu)選大約200微秒 。觸發(fā)(后面是靜默觸發(fā)間間隔)以I至5000觸發(fā)每秒(bps)，優(yōu)選以15-50bps重復(fù)。每個(gè)脈沖的優(yōu)選形狀是全正弦波。優(yōu)選刺激器使拉長(zhǎng)電場(chǎng)形成具有以下效果的形狀:所述拉長(zhǎng)電場(chǎng)可平行于長(zhǎng)神經(jīng)(如患者頸部中的迷走神經(jīng))取向。通過(guò)選擇用于刺激神經(jīng)的合適的形狀，連同合適的參數(shù)(如電流、電壓、脈沖寬度、每次觸發(fā)的脈沖數(shù)、觸發(fā)間間隔等)，所述刺激器在單個(gè)患者體中產(chǎn)生對(duì)應(yīng)選擇性的生理響應(yīng)。所述合適的波形和參數(shù)被同時(shí)選擇來(lái)大致避免刺激除目標(biāo)神經(jīng)之外的神經(jīng)和組織，尤其是避免刺激產(chǎn)生疼痛的神經(jīng)。
[0030]本發(fā)明的教義展示了可如何將所公開(kāi)的無(wú)創(chuàng)刺激器抵靠身體表面定位和使用，尤其是在患者頸部上的位置處，迷走神經(jīng)位于頸部下方。那些教義還描述了某些有益的治療效果在患者體中的產(chǎn)生。然而，應(yīng)理解，所述方法和設(shè)備的應(yīng)用并不限制于給定的實(shí)施例。
[0031]在本發(fā)明的以下詳細(xì)描述中，參照與其一起提供的附圖，并且在所附權(quán)利要求書(shū)中更加充分地描述了用于使用所公開(kāi)的刺激器或其它無(wú)創(chuàng)刺激設(shè)備治療病狀的新穎的系統(tǒng)、設(shè)備以及方法。當(dāng)結(jié)合附圖在本文進(jìn)行本發(fā)明的描述時(shí)，其它方面、特征、優(yōu)點(diǎn)等對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見(jiàn)。
[0032]以引用的方式并入
[0033]據(jù)此，本說(shuō)明書(shū)中所提及的所有頒布的專利、公布的專利申請(qǐng)以及非專利公布的全部?jī)?nèi)容出于所有目的而以引用的方式并入本文，其引用的程度就如同每個(gè)單獨(dú)頒布的專利、公布的專利申請(qǐng)或非專利公布具體且單獨(dú)地表示為以引用的方式并入一般。
[0034]附圖簡(jiǎn)述[0035]出于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的各種方面的目的，在附圖中示出了目前優(yōu)選的形式，然而，應(yīng)理解，本發(fā)明不由以下各項(xiàng)限制或不限于它們:所示出的精確數(shù)據(jù)、方法、布置以及工具，而不僅僅由所附權(quán)利要求限制。
[0036]圖1是根據(jù)本發(fā)明的神經(jīng)或組織調(diào)制設(shè)備的示意圖，所述神經(jīng)或組織調(diào)制裝置向電極供應(yīng)受控的電流脈沖，所述電極與填充有導(dǎo)電材料的體積塊連續(xù)地接觸。
[0037]圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的用于被應(yīng)用于神經(jīng)的一個(gè)部分或多個(gè)部分的阻斷和/或調(diào)制脈沖的示例性電壓/電流曲線圖。
[0038]圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的雙電極刺激器，所述雙電極刺激器示出為安置所述刺激器的電極和電子部件。
[0039]圖4示出了圖3中所示的雙電極刺激器的頭部的優(yōu)選且替代的實(shí)施方案。
[0040]圖5示出了雙電極刺激器的替代實(shí)施方案。
[0041]圖6示出了當(dāng)使用電極來(lái)刺激患者頸部中的迷走神經(jīng)時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的雙電極刺激器的殼體的大致位置。
[0042]圖7示出了當(dāng)電極被定位來(lái)刺激患者頸部中的迷走神經(jīng)，被應(yīng)用于被識(shí)別的解剖結(jié)構(gòu)附近的頸部表面時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的雙電極刺激器的殼體。
[0043]優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述
[0044]在本發(fā)明中，能量被無(wú)創(chuàng)地傳遞給患者。本發(fā)明尤其適用于產(chǎn)生所應(yīng)用的電脈沖，所述電脈沖與一種或多種神經(jīng)的信號(hào)相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)治療效果。具體來(lái)說(shuō)，本公開(kāi)描述了用于在患者頸部上的位置處無(wú)創(chuàng)地`刺激迷走神經(jīng)的設(shè)備和方法。
[0045]存在在頸部中完全無(wú)創(chuàng)地、選擇性地并且在基本上不產(chǎn)生疼痛的情況下電刺激迷走神經(jīng)的盼望以久但尚未解決的需要。如下所述，這通過(guò)其它發(fā)明未能解決由本發(fā)明解決的問(wèn)題來(lái)證實(shí)，這樣使得調(diào)查人員放棄在頸部中進(jìn)行無(wú)創(chuàng)地電刺激的嘗試，從而有利于刺激其它解剖位置處的迷走神經(jīng)，或有利于非電氣地刺激所述迷走神經(jīng)。福井嘉仁(Fukui Y0SHIHIT0)的申請(qǐng)日為2008年3月26日、標(biāo)題為迷走神經(jīng)刺激系統(tǒng)(Vagus NerveStimulation System)的日本專利申請(qǐng)JP2009233024A涉及為控制心率而對(duì)頸部表面上的迷走神經(jīng)的刺激，而不是迷走神經(jīng)刺激(VNS)通常意圖治療的癲癇癥、抑郁癥或其它病癥。盡管如此，由福井嘉仁采取的方法說(shuō)明了迷走神經(jīng)的無(wú)創(chuàng)電刺激遇到的困難。福井嘉仁指出，由于頸部表面上的電刺激可共刺激呼吸作用控制所涉及的膈神經(jīng)，因此患者打嗝并且不正常呼吸，從而導(dǎo)致“不協(xié)調(diào)且不愉快的患者感覺(jué)”。福井嘉仁提出的對(duì)所述問(wèn)題的解決方案是根據(jù)呼吸相位調(diào)制在頸部處的電刺激的時(shí)機(jī)和強(qiáng)度，其方式為使得不希望的呼吸效應(yīng)最小化。因此，福井嘉仁的方法是補(bǔ)償非選擇性神經(jīng)刺激，而不是找到一種方法來(lái)選擇性地刺激迷走神經(jīng)。然而，所述補(bǔ)償性調(diào)制還可能防止所述刺激在治療癲癇癥、抑郁癥以及通常用VNS治療的其它病癥中實(shí)現(xiàn)有益的效果。此外，福井嘉仁并不解決刺激電極附近的疼痛問(wèn)題?？梢韵胂蟮氖牵部赡艹霈F(xiàn)與頸動(dòng)脈竇神經(jīng)的可能的共刺激相關(guān)的類似問(wèn)題[Ingrid J.M.Scheffers, Abraham A.Kroon, Peter ff.de Leeuw.Carotid BaroreflexActivation:Past, Present, and Future.Curr Hypertens Rep12 (2010):61 - 66] ? 也可能出現(xiàn)因由迷走神經(jīng)本身來(lái)控制的肌肉的共激活而引起的副作用，這例示了另一類型的非選擇性刺激[M Tosato, K Yoshida, E Toft 以及 J J Struijk.Quas1-trapezoidal pulses toselectively block the activation of intrinsic laryngeal muscles during vagalnerve stimulation.J.Neural Eng.4 (2007):205 - 212]。
[0046]本發(fā)明解決的所述問(wèn)題的一個(gè)規(guī)避是無(wú)創(chuàng)地剌激除頸部之外的解剖位置處的迷走神經(jīng)，在所述位置處，所述神經(jīng)更接近皮膚。盡管已提出其它位置，但優(yōu)選替代位置是在耳朵上或在耳朵周圍(耳屏、耳道和/或外耳KManuel L KARELL.TENS，Treatment ofHeroin Dependency.The Western Journal of Medicinel25(5，1976):397-398 ;Enrique
C.G.VENTUREYRA.Transcutaneous vagus nerve stimulation for partial onset seizuretherapy.A new concept.Child，s Nerv Systl6 (2000): 101-102 ；T.KRAUS, K.Hoslj 0.Kiess, A.Schanze, J.Kornhuber, C.Forster.BOLD fMRI deactivation of limbic andtemporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagusnerve stimulation.J Neural Transml14 (2007):1485-1493 ;P0LAK T, Markulin F,EhlisAC，Langer JB，Ringel TM，F(xiàn)allgatter AJ.Far field potentials from brain stemafter transcutaneous vagus nerve stimulation: optimization of stimulation andrecording parameters.J Neural Transml16(10, 2009):1237-1242 ；專利 US5458625,標(biāo)題為 Transcutaneous nerve stimulation device and method for using same，KENDALL ;US7797042，標(biāo)題為 Device for applying a transcutaneous stimulus or fortranscutaneous measuring of a parameter，Dietrich 等；專利申請(qǐng) US2010/0057154，標(biāo)題為 Device and Method for the Transdermal Stimulation of a Nerve of the HumanBody，Dietrich等；另請(qǐng)參閱 申請(qǐng)人:在共同轉(zhuǎn)讓的、標(biāo)題為Non-1nvasive Treatment ofBronchial Constriction的共同待決的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?2/859，568 (SIMON)中所公開(kāi)的無(wú)創(chuàng)方法和設(shè)備]。然而，不確定的是，迷走神經(jīng)的這個(gè)小分支中的剌激是否將具有與頸部主要迷走神經(jīng)的剌激相同的效果，其中通常植入有VNS電極，并且為此VNS治療過(guò)程產(chǎn)生證據(jù)充分的結(jié)果。
[0047]所述問(wèn)題的另一個(gè)規(guī)避是將頸部中的迷走神經(jīng)的電剌激替代為一些其它形式的剌激。例如，已提出頸`部上的迷走神經(jīng)的機(jī)械剌激作為電剌激的替代實(shí)施方案[Jared M.HUSTON, Margot Gal1witsch-Puerta，Mahendar Ochani，Kanta Ochani，RenqiYuan,Mauricio Rosas—BalIina，Mala Ashok，Richard S.Goldstein,SangeetaChavan ,Valentin A.Pavlov,Christine N.Metz,Huan Yang,ChristopherJ.Czura, Haichao Wang,Kevin J.Tracey.Transcutaneous vagus nerve stimulationreduces serum high mobility group box llevels and improves survival inmurine sepsis Crit Care Med35(12，2007):2762-2768 ；Artur BAUH0FER 和 AlexanderTorossian.Mechanical vagus nerve stimulation_A new adjunct in sepsisprophylaxis and treatment?Crit Care Med 35 (12，2007):2868-2869 ;HendrikSCHMIDT, Ursula MuIler-Werdan, Karl Werdan.Assessment of vagal activity duringtranscutaneous vagus nerve stimulation in mice.Crit Care Med36(6，2008):1990 ;另請(qǐng)參閱 申請(qǐng)人:在共同轉(zhuǎn)讓的、標(biāo)題為Non-1nvasive Treatment of BronchialConstriction的共同待決的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?2/859，568 (SIMON)中所公開(kāi)的無(wú)創(chuàng)方法和設(shè)備]。然而，所述機(jī)械VNS僅僅在動(dòng)物模型中進(jìn)行，并且沒(méi)有證據(jù)表明所述機(jī)械VNS將在功能上等效于電VNS。
[0048]所述問(wèn)題的另一個(gè)規(guī)避是使用頸部中的迷走神經(jīng)的磁剌激而不是純電剌激[Q.AZIZ 等 Magnetic Stimulation of Efferent Neural Pathways to the HumanOesophagus.Gut33: S53-S70 (Poster Session F218) (1992) ;AZIZ，Q.，J.C.Rothwell, J.Barlow, A.Hobson, S.Alani，J.Bancewicz,以及 D.G.Thompson.Esophageal myoelectricresponses to magnetic stimulation of the human cortex and the extracranialvagus nerve.Am.J.Physiol.267 (Gastrointest.Liver Physiol.30):G827_G835，1994 ；Shaheen HAMDY, Qasim Aziz, John C.RothwelI, Anthony Hobson, Josephine Barlow 以及David G.Thompson.Cranial nerve modulation of human cortical swallowing motorpathways.Am.J.Physiol.272 (Gastrointest.Liver Physiol.35):G802-G808，1997 ；Shaheen HAMDY，John C.Rothwell, Qasim Aziz, Krishna D.Singh 以及David G.Thompson.Long-term reorganization of human motor cortex driven by short-term sensorystimulation.Nature Neurosciencel(第 I 期，1998 年 5 月):64-68 ;A.SHAFIK.Functional magnetic stimulation of the vagus nerve enhances colonic transittime in healthy volunteers.Tech Coloproctol (1999) 3:123-12 ;另請(qǐng)參閱 申請(qǐng)人:在標(biāo)題為 Non-1nvasive Treatment of Bronchial Constriction 的、共同待決的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?12/859，568 (SIMON)以及標(biāo)題為 Magnetic Stimulation Devices and Methods ofTherapy的、共同待決的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?2/964，050 (SIMON等)中所公開(kāi)的無(wú)創(chuàng)方法和設(shè)備]。磁剌激可能在功能上接近電剌激。然而，磁剌激具有以下缺點(diǎn):其通常要求復(fù)雜且昂貴的設(shè)備，并且剌激的持續(xù)時(shí)間可由于磁剌激器的過(guò)熱而受限。此外，在某些情況下，頸部中的磁剌激也可能無(wú)意中剌激除迷走神經(jīng)之外的神經(jīng)，如膈神經(jīng)[SMILOWSKI，T.，B.Fleury, S.Launois, H.P.Cathala, P.Bouche 以及 J.P.Derenne.Cervical magneticstimulation:a new painless method for bilateral phrenic nerve stimulation inconscious humans.J.App1.Physiol.67 (4): 1311-1318，1989 ；Gerrard F.RAFFERTY, AnneGreenough, Terezia Manczur, Michael 1.Polkey, M.Lou Harris, Nigel D.Heaton, MohamedRela 以及 John Moxham.Magnetic phrenic nerve stimulation to assess diaphragmfunction in children following liver transplantation.Pediatr Crit CareMed2001, 2:122-126 ；W.D-C.MA`N, J.Moxham 以及 M.1.Polkey.Magnetic stimulationfor the measurement of respiratory and skeletal muscle function.Eur RespirJ2004 ；24:846-860]o此外，磁剌激還可剌激導(dǎo)致疼痛的神經(jīng)。也可能使用利用了磁場(chǎng)的其它剌激器，但它們也是復(fù)雜且昂貴的，并且可與更多的常規(guī)磁剌激器共有其它缺點(diǎn)[專利 US7699768，標(biāo)題為 Device and method for non-1nvasive, localized neuralstimulation utilizing hall effect phenomenon，Kishawi 等]。
[0049] 在經(jīng)歷了所述過(guò)程的患者的經(jīng)驗(yàn)中，經(jīng)皮電剌激(以及磁剌激)可能是不愉快或痛苦的。由剌激引起的感覺(jué)質(zhì)量很大程度上取決于電流和頻率，以使得勉強(qiáng)大于感知閾值的電流一般來(lái)說(shuō)導(dǎo)致被描述為刺痛、癢、振動(dòng)、嗡鳴、觸摸、壓力或擠壓的無(wú)痛的感覺(jué)，但較高電流可導(dǎo)致銳痛或灼痛。隨著在皮膚下方的刺激穿透的深度增加(例如，至更深的神經(jīng)如迷走神經(jīng))，任何疼痛一般來(lái)說(shuō)都將開(kāi)始或增加。減少疼痛的策略包括:使用放置在刺激附近的皮膚上或注入到所述皮膚中的麻醉劑并且將泡沫襯墊放置在刺激部位處的皮膚上[Jeffrey J.BORCKARDT, Arthur R.Smith, KelbyHutcheson,Kevin Johnson,Ziad Nahas，Berry Anderson,M.Bret Schneider,ScottT.Reeves 以及 Mark S.George.Reducing Pain and Unpleasantness During RepetitiveTranscranial Magnetic Stimulation.Journal of ECT2006;22:259-264],使用神經(jīng)阻滯[V.HAKKINEN, H.Eskola, A.Yl1-Hankala, T.Nurmikko 以及 S.Kolehmainen.Whichstructures are sensitive to painful transcranial stimulation?Electromyogr.cl in.Neurophysiol.1995，35:377-383]，使用非常短的刺激脈沖[V.SUIHK0.Modellingthe response of scalp sensory receptors to transcranial electricalstimulation.Med.Biol.Eng.Comput., 2002, 40, 395-401]，通過(guò)增加電極大小來(lái)減少電流密度[Kristof VERH0EVEN 和 J.Gert van Dijk.Decreasing pain in electricalnerve stimulation.Clinical Neurophysiologyl 17 (2006) 972-978],使用高阻抗電極[N.SHA, L.P.J.Kenney, B.ff.Heller, A.T.Barker, D.Howard 以及 W.Wang.The effect ofthe impedance of a thin hydrogel electrode on sensation during functionalelectrical stimulation.Medical Engineering&Physics30(2008):739-746],以及為患者提供適合他們的個(gè)性的信息量[Anthony DELITTO, Michael J Strube, Arthur DShulman, Scott D Minor.A Study of Discomfort with Electrical Stimulation.Phys.Ther.1992; 72:410-424] ? RIEHL 的、標(biāo)題為 Reducing discomfort caused by electricalstimulation的專利US7614996公開(kāi)了二次刺激的應(yīng)用，其用來(lái)抵消不舒適的一次刺激。減少疼痛的其它方法意圖用于創(chuàng)傷性神經(jīng)刺激[專利US7904176，標(biāo)題為T(mén)echniques forreducing pain associated with nerve stimulation, Ben-Ezra 等]。
[0050]涉及由刺激引起的疼痛的額外考慮如下所示。當(dāng)刺激在多個(gè)時(shí)間段進(jìn)程中重復(fù)時(shí)，患者可適應(yīng)疼痛并逐漸顯示出較少的不舒適。患者相對(duì)于他們由刺激引起的疼痛閾值可能是異質(zhì)的，包括有關(guān)性別和年齡的異質(zhì)性。個(gè)體皮膚的電性質(zhì)每天不斷變化并且可受到各種電極凝膠和電極糊的清潔、磨損以及應(yīng)用的影響。皮膚性質(zhì)本身也可根據(jù)刺激持續(xù)時(shí)間、刺激時(shí)間段之間 的恢復(fù)時(shí)間、經(jīng)皮電壓、電流密度以及功率密度受到刺激的影響。多個(gè)電脈沖的應(yīng)用可導(dǎo)致不同的感知閾值或疼痛閾值和感覺(jué)水平，這取決于脈沖被應(yīng)用的間距和速率。兩個(gè)電極之間的分離距離決定了來(lái)自所述電極的感覺(jué)是單獨(dú)的、重疊的還是合并的?？扇淌艿母杏X(jué)的極限有時(shí)被認(rèn)為對(duì)應(yīng)于0.5mA/cm2的電流密度，但實(shí)際上，疼痛與電流密度之間的函數(shù)關(guān)系是非常復(fù)雜的。最大局部電流密度在產(chǎn)生疼痛方面可能是比平均電流密度更加重要的，并且局部電流密度一般來(lái)說(shuō)在電極下發(fā)生變化，例如，其中沿所述電極的邊緣或在“熱點(diǎn)”處具有更大的電流密度。此外，疼痛閾值可具有熱分量和/或電化學(xué)分量以及電流密度分量。脈沖頻率在疼痛的感知方面發(fā)揮重要作用，其中涉及在一些頻率而不是其它頻率下的肌肉收縮，并且其中疼痛感覺(jué)的空間幅度也是頻率的函數(shù)。所述感覺(jué)也是波形(方波、正弦、梯形等)的函數(shù)，特別是如果脈沖的持續(xù)時(shí)間小于I毫秒[Mark R.PRAUSNITZ.The effects of electric current applied to skin:A review fortransdermal drug delivery.Advanced Drug Delivery Reviewsl8(1996):395-425]。
[0051]考慮到存在如此多的在無(wú)創(chuàng)電刺激期間影響疼痛的可能性的變量(詳細(xì)的刺激波形、頻率、電流密度、電極類型和幾何形狀、皮膚準(zhǔn)備等)，考慮到這些相同的變量必須被同時(shí)選擇以便通過(guò)迷走神經(jīng)刺激獨(dú)立地產(chǎn)生所需的治療結(jié)果，并且考慮到還希望選擇性地刺激迷走神經(jīng)(例如，避免刺激膈神經(jīng))，可理解的是，在本公開(kāi)之前，尚未描述用于在頸部中完全無(wú)創(chuàng)地、選擇性地并且不引起實(shí)質(zhì)性的疼痛地電刺激迷走神經(jīng)的設(shè)備和方法。[0052] 申請(qǐng)人:在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)所公開(kāi)的設(shè)備和方法，其中磁刺激設(shè)備是在 申請(qǐng)人:的共同轉(zhuǎn)讓的、標(biāo)題為 Magnetic Stimulation Devices and Methods of Therapy 的共同待決的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?2/964，050 (SIMON等)中公開(kāi)的。所述刺激器使用了磁線圈，所述磁線圈被植入與任意取向的患者皮膚直接接觸的安全且實(shí)用的傳導(dǎo)介質(zhì)中，所述磁線圈尚未在其最接近的技術(shù)中進(jìn)行描述[Rafael CARBUNARU and Dominique M.Durand.Toroidalcoil models for transcutaneous magnetic stimulation of nerves.1EEE Transactionson Biomedical Engineering48(4, 2001):434-441 ；Rafael Carbunaru FAIERSTEIN, CoilDesigns for Localized and Efficient Magnetic Stimulation of the Nervous System.Ph.D.Dissertation, Department of Biomedical Engineering, Case Western Reserve,1999 年 5 月.(UMI Microform Number:9940153, UMI Company, Ann Arbor MI)]。所述設(shè)計(jì)(其在本文中適用于表面電極)使得能夠?qū)⒂糜谶x擇性地刺激深神經(jīng)(如頸部中的迷走神經(jīng))的電場(chǎng)成形。此外，所述設(shè)計(jì)對(duì)患者產(chǎn)生與本領(lǐng)域中目前已知的刺激器設(shè)備相比顯著更少的疼痛或不舒適(如果有的話)。相反，對(duì)于患者部分身體上的給定量的疼痛或不舒適來(lái)說(shuō)(例如，所述不舒適或疼痛開(kāi)始的閾值)，所述設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了在皮膚下方的刺激穿透的更大的深度。[0053]圖1是為了治療醫(yī)療病狀而用于將能量脈沖輸送至神經(jīng)的神經(jīng)刺激/調(diào)制設(shè)備300的示意圖。如所示，設(shè)備300可包括脈沖發(fā)生器310 ;連接到脈沖發(fā)生器310上的電源320、與脈沖發(fā)生器310連通并且連接到電源320上的控制單元330 ；以及經(jīng)由導(dǎo)線345連接到310上的電極340。
[0054]雖然在圖1中示出了一對(duì)電極340，但實(shí)際上所述電極還可包括三個(gè)或更多個(gè)完全不同的電極元件，其中的每一個(gè)都被串聯(lián)或并聯(lián)連接到脈沖發(fā)生器310上。因此，在圖1中示出的電極340共同表示所述設(shè)備的所有電極。
[0055]在圖1中標(biāo)記為350的物品是體積塊，所述體積塊與電極340相鄰，填充有導(dǎo)電介質(zhì)。如優(yōu)選實(shí)施方案中所示，所述介質(zhì)也是可變形的，以使得當(dāng)應(yīng)用于身體表面時(shí)，它是形狀配合的。因此，在導(dǎo)電介質(zhì)350的外表面處示出的彎曲或屈曲還對(duì)應(yīng)于上面應(yīng)用有傳導(dǎo)介質(zhì)350的身體表面上的彎曲或屈曲，以便使所述介質(zhì)與身體表面相鄰。如下關(guān)于優(yōu)選實(shí)施方案所述，體積塊350被電連接到患者身上在目標(biāo)皮膚表面上，以便將實(shí)現(xiàn)患者的神經(jīng)或組織的刺激所需的穿過(guò)電極340的電流密度成形。如下關(guān)于本發(fā)明的示例性實(shí)施方案另外所述，其中植入有電極340的傳導(dǎo)介質(zhì)不需要完全圍繞電極。
[0056]控制單元330控制脈沖發(fā)生器310來(lái)生成用于所述設(shè)備的電極中的每一個(gè)的信號(hào)。當(dāng)所述信號(hào)被經(jīng)由電極340無(wú)創(chuàng)地應(yīng)用于目標(biāo)神經(jīng)或組織時(shí)，選擇適用于改進(jìn)特定醫(yī)療病狀的信號(hào)。應(yīng)指出，神經(jīng)刺激/調(diào)制設(shè)備300可由于其功能而被稱為脈沖發(fā)生器。專利申請(qǐng)公布US2005/0075701和US2005/0075702 (兩者均屬于SHAFER，兩者均以引用的方式并入本文，涉及交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元的刺激以減弱免疫響應(yīng))含有對(duì)可應(yīng)用于本發(fā)明的脈沖發(fā)生器的描述。通過(guò)舉例，脈沖發(fā)生器300也是可商購(gòu)的,如Agilent33522A Function/Arbitrary Waveform Generator, Agilent Technologies, Inc., 5301Stevens Creek BlvdSanta Clara CA95051。
[0057]控制單元330還可包括通用計(jì)算機(jī)，所述通用計(jì)算機(jī)包括一個(gè)或多個(gè)CPU、用于存儲(chǔ)可執(zhí)行計(jì)算機(jī)程序(包括所述系統(tǒng)的操作系統(tǒng))并存儲(chǔ)和檢索數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)器、磁盤(pán)存儲(chǔ)設(shè)備、用于接受來(lái)自所述系統(tǒng)的鍵盤(pán)和電腦鼠標(biāo)的外部信號(hào)以及任何外部提供的生理信號(hào)的通信設(shè)備(如串行端口和USB端口)、用于數(shù)字化外部提供的模擬信號(hào)的模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換器、用于向外部裝置(如包括所述系統(tǒng)的一部分的印刷機(jī)和調(diào)制解調(diào)器)發(fā)射數(shù)據(jù)并從所述外部設(shè)備接收數(shù)據(jù)、用于在包括所述系統(tǒng)的一部分的監(jiān)測(cè)器上生成信息顯示的硬件以及與上述部件互聯(lián)的總線。因此，用戶可通過(guò)以下各項(xiàng)來(lái)操作系統(tǒng):在裝置(如鍵盤(pán))上鍵入用于控制單元330的指令；并觀察設(shè)備(如系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)器)上的結(jié)果；或?qū)⑺鼋Y(jié)果引導(dǎo)向印刷機(jī)、調(diào)制解調(diào)器和/或存儲(chǔ)磁盤(pán)。所述系統(tǒng)的控制可基于從外部提供的生理信號(hào)或環(huán)境信號(hào)所測(cè)得的反饋?；蛘?，控制單元330可具有緊湊簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)，例如，其中用戶可僅使用通/斷開(kāi)關(guān)和功率控制輪或鈕來(lái)操作所述系統(tǒng)。
[0058]神經(jīng)或組織刺激的參數(shù)包括功率電平、頻率以及串持續(xù)時(shí)間(或脈沖數(shù))。每個(gè)脈沖的刺激特性(如穿透深度、強(qiáng)度及選擇性)取決于上升時(shí)間和轉(zhuǎn)移到電極上的峰值電能以及由所述電極產(chǎn)生的電場(chǎng)的空間分布。所述上升時(shí)間和峰值能量受刺激器和電極的電特性，以及受患者體內(nèi)的電流區(qū)域的解剖支配。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將脈沖參數(shù)以這種方式設(shè)定對(duì)圍繞正被刺激的神經(jīng)的詳細(xì)解剖進(jìn)行說(shuō)明[BartoszSAffICKI, Robert Szmurlo，Przemyslaw Ptonecki , Jacek Starzynski, StanisJawffincenciak, Andrzej Rysz.Mathematical Modelling of Vagus Nerve Stimulation.第92-97 頁(yè):Krawczyk, A.Electromagnetic Field, Health and Environment: Proceedingsof EHE’07.Amsterdam, IOS Press, 2008]。脈沖可以是單相、雙相或多相的。本發(fā)明的實(shí)施方案包括具有固定頻率的那些實(shí)施方案，其中串中的每個(gè)脈沖具有相同的刺激間間隔；以及具有調(diào)制頻率的那些實(shí)施方案，其中串中的每個(gè)脈沖之間的間隔可改變。
[0059]圖2A示出了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的用于被應(yīng)用于所選擇神經(jīng)的一個(gè)部分或多個(gè)部分的刺激、阻斷和/或調(diào)制脈沖的示例性電壓/電流曲線圖。對(duì)于優(yōu)選實(shí)施方案來(lái)說(shuō)，電壓和電流指的是由電極在患者體內(nèi)無(wú)創(chuàng)地產(chǎn)生的那些電壓和電流。如所示，可使用脈沖發(fā)生器310完成用于到神經(jīng)的所述一個(gè)部分或多個(gè)部分的阻斷和/或調(diào)制脈沖410的合適的電壓/電流曲線圖400。在優(yōu)選實(shí)施方案中，脈沖發(fā)生器310可使用電源320和控制單元330來(lái)實(shí)施，所述控制單元具有(例如)處理器、時(shí)鐘、存儲(chǔ)器等，以便產(chǎn)生到電極340上的脈沖串420，所述電極將刺激、阻斷和/或調(diào)制脈沖410輸送至神經(jīng)。可進(jìn)行外部供電和/或再充電的神經(jīng)刺激/調(diào)制設(shè)備300可具有其本身的電源320。調(diào)制信號(hào)400的參數(shù)(如頻率、振幅、工作周期、脈沖寬度、脈沖形狀等)是優(yōu)選可編程的。外部通信設(shè)備可修改脈沖發(fā)生器編程，以便改善治療。
[0060]另外，或作為對(duì)實(shí)施用于產(chǎn)生到電極的刺激、阻斷和/或調(diào)制脈沖的電壓/電流曲線圖的調(diào)制單元的設(shè)備的替代方案，可采用專利公布號(hào)US2005/0216062(所述專利公開(kāi)的整個(gè)公開(kāi)以引用的方式并入本文)中所公開(kāi)的設(shè)備。所述專利公布公開(kāi)了多功能電刺激(ES)系統(tǒng)，所述多功能電刺激系統(tǒng)被適配成產(chǎn)生影響用于不同的生物和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的廣譜的電磁或其它形式的電刺激的輸出信號(hào)，所述輸出信號(hào)產(chǎn)生電場(chǎng)脈沖，以便無(wú)創(chuàng)地刺激神經(jīng)。所述系統(tǒng)包括具有被連接到多個(gè)不同的信號(hào)發(fā)生器上的選擇器的ES信號(hào)階段，所述信號(hào)發(fā)生器各自產(chǎn)生具有完全不同的形狀的信號(hào)(如正弦波、方波或鋸齒波)；或簡(jiǎn)單或復(fù)雜的脈沖，其參數(shù)相對(duì)于振幅、持續(xù)時(shí)間、重復(fù)率以及其它變量可調(diào)節(jié)。在LIBOFF的公布中描述可由所述系統(tǒng)生成的信號(hào)的實(shí)施例[A.R.LIB0FF.Signal shapes in electromagnetictherapies: a primer.第 17-37 頁(yè):Bioelectromagnetic Medicine (Paul J.Rosch和Marko
S.Markov編寫(xiě)).New York:Marcel Dekker (2004)]。將來(lái)自ES中的所選擇發(fā)生器的信號(hào)送至至少一個(gè)輸出階段，在所述輸出階段中對(duì)所述信號(hào)進(jìn)行處理，以便產(chǎn)生具有所需極性的高或低的電壓或電流輸出，由此所述輸出階段能夠產(chǎn)生適用于其預(yù)期應(yīng)用的電刺激信號(hào)。在所述系統(tǒng)中還包括測(cè)量階段，所述測(cè)量階段測(cè)量并顯示在正被處理的物質(zhì)上操作的電刺激信號(hào)以及感測(cè)在此物質(zhì)中占優(yōu)勢(shì)的條件的各種傳感器的輸出，由此所述系統(tǒng)的用戶可手動(dòng)調(diào)節(jié)所述系統(tǒng)或使得所述系統(tǒng)通過(guò)反饋?zhàn)詣?dòng)調(diào)節(jié)，以便提供用戶希望的任何類型的電刺激信號(hào)，隨后用戶可在正被處理的物質(zhì)上觀察此信號(hào)的效果。
[0061]刺激、阻斷和/或調(diào)制脈沖信號(hào)410優(yōu)選具有被選擇來(lái)影響治療效果(即，刺激、阻斷和/或調(diào)制所選擇神經(jīng)的傳遞的一些或所有)的頻率、振幅、工作周期、脈沖寬度、脈沖形狀等。例如，所述頻率可為大約IHz或更大,如在大約15Hz至50Hz之間，更優(yōu)選大約25Hz。所述調(diào)制信號(hào)可具有被選擇來(lái)影響治療效果的脈沖寬度，如大約20毫秒或更大，如大約20毫秒至大約1000毫秒。例如，由在組織內(nèi)在神經(jīng)附近的設(shè)備所誘導(dǎo)的電場(chǎng)為IOV/m至600V/m,優(yōu)選大約300V/m。所述電場(chǎng)的梯度可大于2V/m/mm。更一般來(lái)說(shuō),所述刺激設(shè)備在神經(jīng)附近產(chǎn)生足以導(dǎo)致所述神經(jīng)去極化并達(dá)到動(dòng)作電位傳播的閾值的電場(chǎng)，所述電場(chǎng)在1000Hz下是大約8V/m。
[0062]所公開(kāi)的刺激器的目的是提供神經(jīng)纖維選擇性和空間選擇性兩者?？臻g選擇性可通過(guò)電極配置的設(shè)計(jì)來(lái)部分實(shí)現(xiàn)而神經(jīng)纖維選擇性可通過(guò)刺激波形的設(shè)計(jì)來(lái)部分實(shí)現(xiàn)，但用于這兩種類型的選擇性的設(shè)計(jì)交織在一起。這是因?yàn)?例如)波形可選擇性地刺激兩種神經(jīng)中的僅一種，而不論它們是否彼此接近，從而無(wú)需將刺激信號(hào)集中于所述神經(jīng)的僅一種上[GRILL W 和 Mortimer J T.Stimulus waveforms for selective neuralstimulation.1EEE Eng.Med.Biol.14(1995):375 - 385]。這些方法與用于實(shí)現(xiàn)選擇性神經(jīng)刺激的其它方法(如使用局部麻醉劑、應(yīng)用壓力、誘導(dǎo)局部缺血、冷卻、使用超聲、分級(jí)增加刺激強(qiáng)度、利用軸突的絕對(duì)不`應(yīng)期以及應(yīng)用刺激組塊)互補(bǔ)或重疊[John E.SWETT和Charles M.Bourassa.Electrical stimulation of peripheral nerve.1n:ElectricalStimulation Research Techniques, Michael M.Patterson 和 Raymond P.Kesner 編寫(xiě).Academic Press.(New York, 1981)第 243-295 頁(yè)]。
[0063]迄今為止，用于迷走神經(jīng)刺激(VNS)的刺激波形參數(shù)的選擇是高度經(jīng)驗(yàn)性的，其中所述參數(shù)圍繞初始成功的某一組參數(shù)進(jìn)行改變，試圖要為每個(gè)患者找到改善的一組參數(shù)。選擇刺激參數(shù)的更有效的方法可能是選擇模仿試圖間接刺激的大腦區(qū)域中的電活性的刺激波形，試圖要排除自然發(fā)生的電波形，如THOMAS等的、標(biāo)題為Electrotherapy deviceusing low frequency magnetic pulses 的專利號(hào) US6234953 以及 GLINER 等的、標(biāo)題為Systems and methods for enhancing or affecting neural stimulation efficiencyand/or efficacy的申請(qǐng)?zhí)朥S20090299435中所建議。在尋找最佳設(shè)置時(shí)，還可反復(fù)地改變刺激參數(shù)[專利 US7869885,標(biāo)題為 Threshold optimization for tissue stimulationtherapy, Begnaud等]。然而,一些VNS刺激波形(如本文所描述的那些VNS刺激波形)通過(guò)試驗(yàn)和誤差發(fā)現(xiàn)并且隨后有意地對(duì)其進(jìn)行改善。
[0064]創(chuàng)傷性迷走神經(jīng)刺激通常使用方波脈沖信號(hào)。用于癲癇癥和抑郁癥的VNS治療的典型的波形參數(shù)值是:在ImA與2mA之間的電流、在20Hz與30Hz之間的頻率、250-500毫秒的脈沖寬度以及10%的工作周期(30s的信號(hào)ON時(shí)間，和5min的信號(hào)OFF時(shí)間)。輸出電流從0.25mA逐漸增加到最大可忍受的水平(最大值，3.5mA)，其中典型的治療設(shè)置在1.0mA至1.5mA的范圍內(nèi)。更大的輸出電流與增加的副作用(包括聲音改變、咳嗽、喉嚨緊縮的感覺(jué)以及呼吸困難相關(guān))。頻率通常在抑郁癥中是20Hz而在痛癇癥中是30Hz。以漸進(jìn)、系統(tǒng)化的方式對(duì)所述療法進(jìn)行調(diào)節(jié)，以便個(gè)性化針對(duì)每個(gè)患者的療法。為了治療偏頭痛，典型的VNS參數(shù)是0.25mA至ImA的電流、30Hz的頻率、500毫秒的脈沖寬度以及每5min30s的‘開(kāi)(0N)’時(shí)間。為了治療偏頭痛加上癲癇癥，典型的參數(shù)是1.75mA、20Hz的頻率、250毫秒的脈沖寬度以及7s的‘開(kāi)’時(shí)間和隨后12s的‘關(guān)(OFF)’時(shí)間。為了治療輕度至中度阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，典型的VNS波形參數(shù)是:0.25mA至0.5mA的電流、20Hz的頻率、500毫秒的脈沖寬度以及每5min30s的‘開(kāi)’時(shí)間[ANDREWS，A.J.，2003.Neuromodulation.1.Techniques-deep brain stimulation,vagus nervestimulation, and transcranial magnetic stimulation.Ann.N.Y.Acad.Sc1.993，1-13 ；LABINER, D.M., Ahern, G.L., 2007.Vagus nerve stimulation therapy in depressionand epilepsy:therapeutic parameter settings.Acta.Neurol.Scand.115，23—33 ；G.C.ALBERT, C.M.Cook, F.S.Prato, A.W.Thomas.Deep brain stimulation, vagalnerve stimulation and transcranial stimulation:An overview of stimulationparametersand neurotransmitter release.Neuroscience and BiobehavioralReviews33(2009) 1042-1060]。 申請(qǐng)人:發(fā)現(xiàn)，這些方波形對(duì)于無(wú)創(chuàng)VNS剌激來(lái)說(shuō)不是理想的，這是因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生過(guò)度的疼痛。
[0065]前置脈沖和類似的波形修改已被建議為用于改善迷走及其它神經(jīng)剌激波形的選型惡性的方法，但 申請(qǐng)人:不認(rèn)為它們是理想的[Aleksancta VUCK0VIC, Marco Tosato以及 Johannes J Struijk.A comparative study of three techniques for diameterselective fiber activation in the vagal nerve:anodal block,depolarizingprepulses and slowly rising pulses.J.Neural Eng.5(2008):275-286 ；AleksandraVUCK0VIC, Nico J.M.Rijkhoff 以及 Johannes J.Struijk.Different Pulse Shapesto Obtain Small Fiber Selective Activation by Anodal Blocking-A SimulationStudy.1EEE Transactions on Biomedical Engineering51 (5，2004):698-706 ；Kristian HENNINGS.Selective Electrical Stimulation of Peripheral NerveFibers: Accommodation Based Methods.Ph.D.Thesis,Center for Sensory-MotorInteraction, Aalborg University, Aalborg, Denmark, 2004]。
[0066] 申請(qǐng)人:還發(fā)現(xiàn)，由方形脈沖觸發(fā)組成的剌激波形對(duì)于無(wú)創(chuàng)VNS剌激來(lái)說(shuō)不是理想的[M.1.JOHNSON，C.H.Ashton，D.R.Bousf ield 以及 J.W.Thompson.Analgesiceffects of different pulse patterns of transcutaneous electrical nervestimulation on cold-1nduced pain in normal subjects.Journal of PsychosomaticResearch35(2/3, 1991):313-321 ；專利 US7734340，標(biāo)題為 Stimulation design forneuromodulation, Ridder]。然而，正弦脈沖觸發(fā)是優(yōu)選剌激波形，如圖2B和圖2C中所示。如在那里所看到，個(gè)別正弦脈沖具有T的時(shí)期以及由N個(gè)所述脈沖組成的觸發(fā)。這之后是無(wú)任何信號(hào)的時(shí)期(觸發(fā)間時(shí)期)。觸發(fā)加上隨后靜默觸發(fā)間時(shí)期的模式本身以T的時(shí)期進(jìn)行重復(fù)。例如，正弦時(shí)期T可在大約50us至大約Ims之間，優(yōu)選在大約IOOus至400us之間，且更優(yōu)選為大約200毫秒；每次觸發(fā)的脈沖數(shù)(N)可在大約2至20個(gè)脈沖之間，優(yōu)選為大約4至10個(gè)脈沖，且更優(yōu)選為5個(gè)脈沖；并且觸發(fā)接著是靜默的觸發(fā)間時(shí)期的整個(gè)模式可具有大約IHz至IOOHz的時(shí)期(T)，優(yōu)選為大約IOHz至35Hz，且更優(yōu)選為大約25Hz或40000毫秒(在圖2C中示出T的小得多的值以便使得所述觸發(fā)是可辨別的)。 申請(qǐng)人:沒(méi)有意識(shí)到所述波形已用于迷走神經(jīng)刺激，但類似的波形已作為增加優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員的肌肉強(qiáng)度的手段用于刺激肌肉。然而，對(duì)于肌肉加強(qiáng)應(yīng)用來(lái)說(shuō)，所使用的電流(200mA)可能是非常疼痛的并且兩個(gè)數(shù)量級(jí)大于本文中針對(duì)VNS所公開(kāi)的數(shù)量級(jí)。[0067]當(dāng)這些示例性值用于T和T時(shí)，所述波形與經(jīng)皮神經(jīng)刺激波形中所含有的那些波形相比，在較高頻率(1/200毫秒=5000/sec)下含有顯著的傅里葉分量，如當(dāng)前所實(shí)踐。此外，用于肌肉加強(qiáng)的信號(hào)可能不同于正弦信號(hào)(例如，三角形信號(hào))，并且參數(shù)t、N以及T也可能與上文例示的值不同[A.DELITTO, M.Brown, M.J.Strube, S.J.Rose以及R.C.Lehman.Electrical stimulation of the quadriceps femoris in an elite weightlifter:a single subject experiment.1nt J Sports MedlO(1989):187-191 ；Alex RWARD, Nataliya Shkuratova.Russian Electrical Stimulation:The Early Experiments.Physical Therapy82(10, 2002):1019-1030 ；Yocheved LAUFER 和 Michal Elboim.Effectof Burst Frequency and Duration of Kilohertz-Frequency Alternating Currentsand of Low-Frequency Pulsed Currents on Strength of Contraction, MuscleFatigue, and Perceived Discomfort.Physical Therapy88(10，2008):1167-1176 ；AlexR WARD.Electrical Stimulation Using Kilohertz-Frequency Alternating Current.Physical Therapy89 (2，2009): 181-190 ； J.PETR0FSKY，M.Laymon, M.Prowse, S.Gunda 以及 J.Batt.The transfer of current through skin and muscle during electricalstimulation with sine,square, Russian and interferential waveforms.Journal ofMedical Engineering and Technology33 (2，2009): 170-181 ；專利 US4177819，標(biāo)題為Muscle stimulating apparatus，KOFSKY等]。通過(guò)舉例，圖2B和圖2C中不出的電場(chǎng)可具有17V/m的￡|±值，這足以剌激迷走神經(jīng)，但顯著低于剌激周圍的肌肉所需的閾值。
[0068]為了將本文所公開(kāi)的剌激器與用于無(wú)創(chuàng)電剌激的現(xiàn)有的電極和剌激器相比較，首先總結(jié)由電極產(chǎn)生的電場(chǎng)和電流的相關(guān)物理學(xué)是有用的。根據(jù)麥克斯韋爾方程(進(jìn)行了麥克斯韋爾修正的安培定律
【權(quán)利要求】
1.一種用于調(diào)制患者身體內(nèi)的一種或多種神經(jīng)的裝置，所述裝置包括: 能源，所述能源用于生成電場(chǎng)； 一個(gè)或多個(gè)電極，所述電極被連接到所述能源上； 界面，所述界面被連接到所述電極上并且可抵靠所述患者的外皮膚表面而定位； 傳導(dǎo)介質(zhì)，所述傳導(dǎo)介質(zhì)將所述電極與所述界面電連接； 以及 其中所述能源被配置來(lái)將一個(gè)或多個(gè)電脈沖從所述電極輸送穿過(guò)所述傳導(dǎo)介質(zhì)、所述界面以及所述外皮膚表面，到達(dá)所述患者體內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域處的神經(jīng)。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述目標(biāo)區(qū)域是位于超過(guò)所述外皮膚表面至少1-2cm之處的神經(jīng)。
3.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述目標(biāo)區(qū)域是位于超過(guò)所述外皮膚表面至少2-5cm之處的神經(jīng)。
4.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中導(dǎo)電介質(zhì)包括電解質(zhì)溶液。
5.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中導(dǎo)電流體包括傳導(dǎo)凝膠。
6.如權(quán)利要求1所述的裝置，其進(jìn)一步包括殼體，所述殼體具有包封所述電極和所述傳導(dǎo)介質(zhì)的外殼，其中所述外殼的`至少一部分包括所述界面。
7.如權(quán)利要求6所述的裝置，其中所述界面包含可滲透帶電粒子的材料。
8.如權(quán)利要求6所述的裝置，其中所述界面包含介電材料。
9.如權(quán)利要求6所述的裝置，其中所述界面包含多孔材料。
10.如權(quán)利要求6所述的裝置，其中所述界面包含不銹鋼。
11.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述能源被配置來(lái)生成電場(chǎng)，所述電場(chǎng)包括頻率為每秒大約5至大約100次觸發(fā)的脈沖觸發(fā)。
12.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述能源被配置來(lái)生成電場(chǎng)，所述電場(chǎng)包括具有I個(gè)和20個(gè)脈沖的觸發(fā)，其中每個(gè)脈沖都具有大約50-1000毫秒的持續(xù)時(shí)間。
13.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述界面包括兩張膜并且所述裝置進(jìn)一步包括兩個(gè)相應(yīng)電極，并且其中所述電極與每張膜間隔所述相應(yīng)膜的直徑的大約0.25至4倍。
14.一種用于調(diào)制患者身體內(nèi)的一種或多種神經(jīng)的設(shè)備，所述設(shè)備包括: 手持設(shè)備，所述手持設(shè)備包括具有內(nèi)部和界面的外殼，所述界面被配置成用于與患者的外皮膚表面接觸； 能源，所述能源被安置在所述外殼的所述內(nèi)部?jī)?nèi)； 一個(gè)或多個(gè)電極，所述電極被安置在所述外殼內(nèi)； 傳導(dǎo)介質(zhì)，所述傳導(dǎo)介質(zhì)處于所述外殼內(nèi)并且將所述電極與所述界面電連接；以及其中所述能源被配置來(lái)將電脈沖穿過(guò)所述外殼的所述界面經(jīng)皮通過(guò)所述患者的外皮膚表面應(yīng)用于所述外皮膚表面下方的目標(biāo)區(qū)域處的神經(jīng)。
15.如權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中所述電脈沖足以調(diào)制所述目標(biāo)區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)而不足以調(diào)制所述外皮膚表面附近的一種或多種神經(jīng)。
16.如權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中所述能源被配置來(lái)生成電場(chǎng)，所述電場(chǎng)包括頻率為每秒大約5至大約100次觸發(fā)的脈沖觸發(fā)。
17.如權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中所述能源被配置來(lái)生成電場(chǎng)，所述電場(chǎng)包括具有I個(gè)和20個(gè)脈沖的觸發(fā)，其中每個(gè)脈沖都具有大約50-1000毫秒的持續(xù)時(shí)間。
18.如權(quán)利要求14所述的裝置，其中所述界面包含可滲透帶電粒子的材料。
19.如權(quán)利要求14所述的裝置，其中所述界面包含介電材料。
20.如權(quán)利要求14所述的裝置，其中所述界面包含多孔材料。
21.如權(quán)利要求14所述的裝置，其中所述界面包含不銹鋼。
22.一種用于調(diào)制患者身體內(nèi)的一種或多種神經(jīng)的設(shè)備，所述設(shè)備包括: 能源，所述能源用于生成包括正弦脈沖觸發(fā)的電場(chǎng)； 一個(gè)或多個(gè)電極，所述電極被連接到所述能源上； 界面，所述界面被連接到所述電極上并且可抵靠所述患者的外皮膚表面定位；以及其中所述能源被配置來(lái)將一個(gè)或多個(gè)電脈沖穿過(guò)所述界面經(jīng)皮通過(guò)所述外皮膚表面應(yīng)用于所述患者身體內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域處的一種或多種神經(jīng)。
23.如權(quán)利要求22所述的設(shè)備，其中所述能源生成在大約I個(gè)與20個(gè)脈沖之間的正弦脈沖觸發(fā)，其中每個(gè)脈沖具有大約50-1000毫秒的持續(xù)時(shí)間。
24.如權(quán)利要求22所述的設(shè)備，其中所述正弦脈沖觸發(fā)的頻率為每秒大約5至大約100次觸發(fā)。
25.如權(quán)利要求22所述 的設(shè)備，其中所述電場(chǎng)具有大于10V/m的振幅。
26.如權(quán)利要求23所述的設(shè)備，其中所述能源生成正弦脈沖觸發(fā)，隨后是靜默觸發(fā)間時(shí)期，所述靜默觸發(fā)間時(shí)期本身在大約IHz至IOOHz的時(shí)間段內(nèi)重復(fù)進(jìn)行。
27.如權(quán)利要求26所述的設(shè)備，其中所述時(shí)間段是IOHz至35Hz。
28.如權(quán)利要求26所述的設(shè)備，其中所述時(shí)間段是25Hz。
29.一種套件，其包括:無(wú)創(chuàng)神經(jīng)刺激器設(shè)備以及關(guān)于使用所述無(wú)創(chuàng)神經(jīng)刺激器設(shè)備的說(shuō)明書(shū)， 其中所述無(wú)創(chuàng)神經(jīng)刺激器設(shè)備包括， 電極，所述電極待與受試者頸部連通而放置， 電源，以及 脈沖發(fā)生器。
30.如權(quán)利要求29所述的套件，其中所述無(wú)創(chuàng)神經(jīng)刺激器設(shè)備是便攜式的。
31.如權(quán)利要求29所述的套件，其中所述無(wú)創(chuàng)神經(jīng)刺激器設(shè)備是手持式的。
32.如權(quán)利要求29所述的套件，其中所述無(wú)創(chuàng)神經(jīng)刺激器用于治療支氣管收縮。
33.如權(quán)利要求29所述的套件，其進(jìn)一步包括傳導(dǎo)凝膠。
34.如權(quán)利要求29所述的套件，其中關(guān)于使用所述無(wú)創(chuàng)神經(jīng)刺激器設(shè)備的說(shuō)明書(shū)包括: 將所述無(wú)創(chuàng)刺激器設(shè)備定位在單個(gè)頸部的右側(cè)上的說(shuō)明書(shū)； 將刺激表面上的傳導(dǎo)流體放置在所述無(wú)創(chuàng)刺激器設(shè)備上的說(shuō)明書(shū)； 操作所述無(wú)創(chuàng)刺激器設(shè)備來(lái)導(dǎo)致電脈沖穿過(guò)皮膚表面到達(dá)所述單個(gè)頸部?jī)?nèi)的纖維的說(shuō)明書(shū)。
35.如權(quán)利要求29所述的套件，其中操作所述無(wú)創(chuàng)神經(jīng)刺激器設(shè)備的說(shuō)明書(shū)包括: 打開(kāi)所述無(wú)創(chuàng)刺激器的說(shuō)明書(shū)； 將所述無(wú)創(chuàng)刺激器的水平提高至治療水平的說(shuō)明書(shū)；以及將所述無(wú)創(chuàng)刺激器設(shè)備在整個(gè)治療時(shí)期固持就位的說(shuō)明書(shū)。
36.一種用于指導(dǎo)個(gè)體治療醫(yī)療病狀的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括: 無(wú)創(chuàng)神經(jīng)刺激器，所述無(wú)創(chuàng)神經(jīng)刺激器被配置來(lái)與受試者的頸部連通而放置；以及說(shuō)明單，所述說(shuō)明單用于使用所述無(wú)創(chuàng)神經(jīng)刺激器。
37.如權(quán)利要求36所述的系統(tǒng)，其中所述醫(yī)療病狀是支氣管收縮。
38.一種指導(dǎo)個(gè)體使用設(shè)備治療患者體中的支氣管收縮的方法，所述方法包括: 指導(dǎo)所述個(gè)體定位所述設(shè)備來(lái)刺激控制或調(diào)解平滑肌的擴(kuò)張的所選擇的神經(jīng)纖維， 其中所述刺激包括將一個(gè)或多個(gè)能量脈沖傳遞至所述神經(jīng)纖維，以便無(wú)創(chuàng)地刺激所述神經(jīng)纖維。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述個(gè)體被指導(dǎo)來(lái)定位所述設(shè)備，以便刺激利用了來(lái)源于電場(chǎng)和/或電流的能量的所選擇的神經(jīng)纖維，并且其中，所述電場(chǎng)和/或所述電流的能量被無(wú)創(chuàng)地傳遞穿過(guò)電極的引線或穿過(guò)導(dǎo)電覆蓋物。
40.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述個(gè)體被指導(dǎo)來(lái)定位所述設(shè)備，以便刺激與迷走神經(jīng)相關(guān)的神經(jīng)纖維。
41.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述個(gè)體被指導(dǎo)來(lái)定位所述設(shè)備，以便刺激患者頸部中的所選擇的神經(jīng)纖維。
42.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述個(gè)體被指導(dǎo)來(lái)定位所述設(shè)備，以便刺激患者的頸動(dòng)脈鞘內(nèi)的所述神經(jīng)纖維。`
【文檔編號(hào)】A61N1/00GK103517732SQ201180069175
【公開(kāi)日】2014年1月15日 申請(qǐng)日期:2011年8月31日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月10日
【發(fā)明者】J·P·埃瑞克, B·西蒙, J·T·拉夫勒 申請(qǐng)人:電核有限責(zé)任公司