專利名稱：一種3,3’位或3位酯代的手性聯(lián)萘叔胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性聯(lián)萘叔胺的制備領(lǐng)域，具體涉及一種3，3’位或3位酯代的手性聯(lián) 萘叔胺的制備方法。
背景技術(shù)：
手性聯(lián)萘仲胺催化劑在許多不對(duì)稱反應(yīng)中顯示出優(yōu)秀的催化性能Chem. Int. Ed. 2005，44，3055; Chem. Eur. J. 2009，15，6678)。3，3，位(或 3 位)酯代的 手性聯(lián)萘叔胺是合成此類手性仲胺催化劑的重要中間體。目前文獻(xiàn)上已報(bào)道的制備方法主要有
(1)手性聯(lián)萘酚出發(fā)，先用氯甲基甲醚保護(hù)2，2’位羥基，然后依次與nBuLi、B(OMe)3 及H2O2反應(yīng)，在3，3'位引入羥基，并以甲醚形式保護(hù)3，3’位羥基。酸性條件下選擇性脫 除2，2’位羥基保護(hù)基，經(jīng)過(guò)三氟甲基磺酸酯保護(hù)、甲基化。然后把3，3’位的羥基去保護(hù) 后，羥基轉(zhuǎn)化成三氟甲基磺酸酯，通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)在3，3’位引入酯基。后續(xù)2，2’位甲基溴 代、烯丙胺化得到叔胺。雖然起始原料不貴，但多次的保護(hù)和去保護(hù)使得反應(yīng)路線長(zhǎng)達(dá)12 步 ij. Am. Chem. Soc. 2003，125，5139; Chem. Lett. 2008，37，250; J. Am. Chem. Soc. 2009，131，16620;日本專利 JP 2006143627)。(2 )手性聯(lián)萘酸出發(fā)，2，2 ’位羧酸酯代后，再通過(guò)Mg (TMP) 2在3，3 ’位(或3位)引 入溴。把酯基還原成醇，經(jīng)過(guò)溴代、烯丙胺化，得到叔胺。然后把3，3’位(或3位)溴轉(zhuǎn)化為 酯基，6步反應(yīng)總收率22%。不過(guò)聯(lián)萘酸合成上的難度和較昂貴的價(jià)格限制了此路線的進(jìn)一 步應(yīng)用(J. Org. Chem. 2003, 68, 4576-4578)。(3)此外，也有其他聯(lián)萘骨架3，3’位(或3位)酯代的報(bào)道，大都是間接實(shí)現(xiàn)的。如 使用Z7BuLi或Mg(TMP)2活化3，3’位(或3位)引入羥基、鹵素或醛基，再把這些基團(tuán)轉(zhuǎn)化 成酯基。間接酯代使得合成步驟增加(Adv. Synth. Catal. 2006, 348，973)。現(xiàn)有技術(shù)中3，3’位或3位的酯基大都通過(guò)間接方式引入，其缺點(diǎn)在于合成路線 長(zhǎng)，或者合成成本高，極大限制了手性聯(lián)萘仲胺催化劑的實(shí)際應(yīng)用，因此開(kāi)發(fā)新的合成路 線，快捷、廉價(jià)地合成聯(lián)萘叔胺，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中起始原料昂貴、產(chǎn)率低，或者步驟長(zhǎng)、合成效率 低等不足，提供一種便捷、經(jīng)濟(jì)的3，3’位或3位酯代的手性聯(lián)萘叔胺的制備方法。本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的
一種3，3’位或3位酯代的手性聯(lián)萘叔胺的制備方法，所述3，3’位或3位酯代的手性 聯(lián)萘叔胺結(jié)構(gòu)式如式1所示
權(quán)利要求
1. 一種3，3’位或3位酯代的手性聯(lián)萘叔胺的制備方法，其特征在于是以手性聯(lián)萘酚為 原料，經(jīng)過(guò)羥基保護(hù)、3，3’位或3位酯代、羥基去保護(hù)、羥基三氟甲磺酸酯保護(hù)、甲基化、溴 代、胺化7步反應(yīng)最終得到3，3’位或3位酯代的手性聯(lián)萘叔胺；所述3，3’位或3位酯代的 手性聯(lián)萘叔胺結(jié)構(gòu)式如式1所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述羥基保護(hù)反應(yīng)是將氫化鈉溶于四 氫呋喃中，低溫下加入手性聯(lián)萘酚的四氫呋喃溶液，攪拌1- 后，加入氯甲基甲醚，室溫?cái)?拌2-10h，加水析出中間體II，氫化鈉的用量為聯(lián)萘酚的3-5當(dāng)量，氯甲基甲醚的用量為聯(lián) 萘酚的3-5當(dāng)量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述3，3’位或3位酯代反應(yīng)是將中間 體II溶于乙醚或四氫呋喃中，_78°C _20°C下加入/ BuLi，攪拌2-24h后加入氯甲酸乙酯 并反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)液經(jīng)后處理得中間體III ；當(dāng)3，3’位同時(shí)酯代時(shí)，Z7BuLi的用量為中間體II的2-4當(dāng)量，氯甲酸乙酯的用量為中 間體II的2-4當(dāng)量；當(dāng)3位單獨(dú)酯代時(shí)， BuLi的用量為中間體II的1-2當(dāng)量，氯甲酸乙酯的用量為中間 體II的1-2當(dāng)量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述羥基去保護(hù)反應(yīng)是把中間體III 溶在四氫呋喃中加入6N鹽酸溶液，加熱反應(yīng)l-10h，反應(yīng)液經(jīng)后處理得中間體IV。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述羥基的三氟甲基磺酸酯保護(hù)是把 中間體IV、10-40md% 4- 二甲氨基吡啶溶于吡啶溶液中，低溫下加入2_4當(dāng)量的三氟甲基 磺酸酐，室溫?cái)嚢?-12h，反應(yīng)液經(jīng)后處理得中間體V。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述甲基化反應(yīng)是將中間體V與 5-10mol%的鈀催化劑溶于有機(jī)溶劑中，0°C下加入2-5當(dāng)量的Me2Si或MeSiI，加熱回流過(guò) 夜，反應(yīng)液經(jīng)后處理得中間體VI ；所述有機(jī)溶劑為乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯，所述加熱回流 反應(yīng)溫度為90-120°C，反應(yīng)時(shí)間為15-24h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述溴代反應(yīng)是將中間體VI、 5-20mol%引發(fā)劑、2-3當(dāng)量的N-溴代琥珀酰亞胺溶于有機(jī)溶劑中，加熱回流2_Mh，反應(yīng)液經(jīng)后處理得中間體VII ；所述有機(jī)溶劑為苯、四氯化碳或環(huán)己烷；所述引發(fā)劑為偶氮二異丁腈或過(guò)氧化二苯甲酰。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述胺化反應(yīng)是將中間體VII、3當(dāng)量 的氨基化合物溶于乙腈中，0-100°C反應(yīng)2-Mh，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到3，3’位或3位酯代的 手性聯(lián)萘叔胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述鈀催化劑為Pd(PPh3)4、 PdCl2 (dppf)、Pd2 (dba) 3 或 PdCl2 (dppe)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述氨基化合物為C1-5脂肪胺、芳香 胺、芐基胺、烯丙基胺、氨基羧酸酯或酰胺，且氨基的引入和保護(hù)基的脫除不影響3，3’位或 3位的酯基。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種3,3’位或3位酯代的手性聯(lián)萘叔胺的制備方法，是以手性聯(lián)萘酚為原料，經(jīng)過(guò)羥基保護(hù)、3,3’位或3位酯代、羥基去保護(hù)、羥基三氟甲磺酸酯保護(hù)、甲基化、溴代、胺化7步反應(yīng)最終得到3,3’位或3位酯代的手性聯(lián)萘叔胺。與已有聯(lián)萘酚路線相比，本路線避免了反復(fù)的保護(hù)和去保護(hù)，合成步驟從12步減少至7步，合成效率大大提高；同時(shí)避免了昂貴的起始原料，總產(chǎn)率從22%提高到40%，合成成本大大降低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D223/14GK102060768SQ20101061822
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2010年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月31日
發(fā)明者尹麗華, 梁大成, 魯桂 申請(qǐng)人:中山大學(xué)