專利名稱：一種鹽酸伐昔洛韋的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸伐昔洛韋的制備方法。本發(fā) 明方法適用于氨基保護的L-纈氨酸酯類物質(zhì)的氨基脫保護反應。所得產(chǎn)品可作為原料藥 用于生產(chǎn)各種劑型的鹽酸伐昔洛韋。
背景技術(shù)：
鹽酸伐昔洛韋是伐昔洛韋的鹽酸鹽，伐昔洛韋是阿昔洛韋-L-纈氨酸酯的前 體。阿昔洛韋是一個被發(fā)現(xiàn)具有高抗病毒活性的天然核苷的側(cè)鏈缺少3-羥基的無環(huán) 鳥嘌呤核苷類似物，其化學名稱為2-氨基-1，9-二氫-9[(2-羥基乙氧基)甲基]-6H-嘌 呤-6-酮(CAS 登記號 59277-89-3)。US4199574首先公開了阿昔洛韋治療病毒感染，其結(jié)構(gòu)式如式I所示阿昔洛韋對皰疹類病毒具有很強的抗病毒活性，現(xiàn)已作為皰疹、帶狀皰疹等的 治療藥在全世界廣泛使用。但是阿昔洛韋的水溶性和口服吸收性差(僅20%左右)，因 而為了維持有效的抗病毒血藥濃度，口服時必須大劑量給藥，這樣藥物的副作用就會突 現(xiàn)出來。為了克服阿昔洛韋的這些缺陷，人們開發(fā)出了阿昔洛韋的氨基酸酯，特別是阿 昔洛韋-L-纈氨酸酯，即伐昔洛韋，該物質(zhì)在口服吸收性等方面有明顯優(yōu)勢，人體服用 伐昔洛韋后能被胃腸道快速吸收，并快速、完全地轉(zhuǎn)化成阿昔洛韋而進入血液系統(tǒng)，維 持較高的血藥濃度。EP99493首先公開了阿昔洛韋的甘氨酸、丙氨酸酯能顯著改善阿昔洛韋的溶解 度和生物利用度問題；繼而EP0308065和US4957924公開了阿昔洛韋的纈氨酸和異亮氨 酸酯鹽具有更好的改善其溶解度和生物利用度問題，尤其是其L構(gòu)型。GLaxo公司首先以阿昔洛韋-L-纈氨酸酯作為阿昔洛韋前藥上市銷售，商品 名為VALTREX，中文名為鹽酸伐昔洛韋，化學名稱為I-L-纈氨酸_2-[(6-氧代-2-氨 基-1，6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-甲氧基]乙酯鹽酸鹽，英文名稱2-[(2-Amino-l, 6-dihydro-6-oxo_9H-purin-9-yl)methoxy] ethylL-Valinate hydrochloride, CAS 登記號 124832-26-4，其結(jié)構(gòu)式如式 II
式II:
權(quán)利要求
1.一種鹽酸伐昔洛韋的制備方法，其步驟如下A、將水合胼與甲酸、甲酸鹽或甲酸酯按照1:2 2: 1的摩爾比作為原料投入反應 容器，攪拌反應l_4h后得混合溶液；B、將氨基保護的L-纈氨酸-阿昔洛韋用溶劑溶解后加入到步驟A所得的混合溶 液中，完全溶清后，在20 25°C下加入金屬鎂催化劑，然后在5 60°C下攪拌反應3 72h ；所述溶劑為甲醇、異丙醇、四氫呋喃、乙醇、二氧六環(huán)和丙二醇中一種或兩種以上 的混合物；所述溶劑的用量為每O.OOllmol氨基保護的L-纈氨酸-阿昔洛韋13.75 50ml ；所述金屬鎂的用量為每O.OOllmol氨基保護的L-纈氨酸-阿昔洛韋0.0375 1.72g ；C、過濾除去催化劑，用鹽酸調(diào)節(jié)母液的pH值至3.5 5.5成鹽，然后減壓濃縮母液 至近干；D、往步驟C得到的近干的母液中加入丙酮進行溶解，然后加入針用活性炭脫色，將 脫色后的溶液降溫至0 10°C結(jié)晶；E、結(jié)晶完成后，過濾，真空干燥至水份含量小于6wt%后即得產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的甲酸鹽為甲酸鈉、甲酸鉀或 甲酸銨。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的甲酸酯為甲酸甲酯、甲酸芐 酯、甲酸乙酯或甲酸叔丁酯。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的氨基保護的L-纈氨酸-阿昔 洛韋為CBZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋、PNZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋或PMZ-L-纈氨酸-阿昔 洛韋。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的金屬Mg為粉狀金屬Mg、條 狀金屬Mg或片狀金屬Mg。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的5 60°C下攪拌反應過程中， 用TLC檢測反應進程。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體公開一種鹽酸伐昔洛韋的制備方法，將氨基保護的L-纈氨酸-阿昔洛韋用溶劑溶解后在金屬Mg催化劑作用下在含有水合肼與甲酸、甲酸鹽或甲酸酯的溶液中進行常溫常壓反應，得到L-纈氨酸-阿昔洛韋(即阿昔洛韋-L-纈氨酸酯，即伐昔洛韋)，反應完后過濾，濾液經(jīng)鹽酸酸化得到鹽酸伐昔洛韋。本發(fā)明方法反應條件溫和，設備要求低，避免了因氨基脫保護加氫反應所需的高壓反應設備等困難，又革除了價格昂貴的貴重金屬鈀催化劑，更適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D473/18GK102020642SQ20101061454
公開日2011年4月20日 申請日期2010年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月30日
發(fā)明者操志斐, 董俊 申請人:湖北華龍生物制藥有限公司