專(zhuān)利名稱(chēng)：洛伐酰胺的二羥基保護(hù)方法及辛伐他汀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種辛伐他汀中間體一洛伐酰胺的二羥基保護(hù)方法，以及辛伐他汀的制備方法。
背景技術(shù)：
辛伐他汀是由美國(guó)Merck公司開(kāi)發(fā)的一種羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如式I所示。辛伐他汀具有強(qiáng)效的降脂效果，是目前國(guó)際上常用的“他汀”類(lèi)降血脂藥物之一，被廣泛用于治療高血脂癥，同時(shí)也用于預(yù)防心腦血管疾病。
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式I美國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)US4820850公開(kāi)了一種辛伐他汀的合成方法，該方法具有反應(yīng)專(zhuān)一性好，產(chǎn)品質(zhì)量有保證的優(yōu)點(diǎn)，因此目前為多家生產(chǎn)企業(yè)所使用。目前辛伐他汀的合成方法多為首先，洛伐他汀(其結(jié)構(gòu)式如式II所示)在伯胺或仲胺作用下，開(kāi)環(huán)生成洛伐酰胺(其結(jié)構(gòu)式如式III所示)。其次，將洛伐酰胺與叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)反應(yīng)生成洛伐酰胺二硅醚(其結(jié)構(gòu)式如式IV所示)。然后，將洛伐酰胺二硅醚的側(cè)鏈2-甲基丁酸酯的α-碳甲基化，得到辛伐酰胺二硅醚(其結(jié)構(gòu)式如式V 所示)。其甲基化試劑有碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、對(duì)甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯。最后將辛伐酰胺二硅醚脫保護(hù)，堿水解成辛伐酸(或成銨鹽)，閉環(huán)酯化得到辛伐他汀。
權(quán)利要求
1.一種洛伐酰胺的二羥基保護(hù)方法，該方法包括1)使洛伐他汀與伯胺或仲胺發(fā)生反應(yīng)，生成洛伐酰胺；以及2)在含有低沸點(diǎn)水溶性溶劑的反應(yīng)溶劑中，加入縛酸劑，使所述洛伐酰胺與羥基保護(hù)劑發(fā)生反應(yīng)，以使所述洛伐酰胺的二羥基得到保護(hù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述低沸點(diǎn)水溶性溶劑為四氫呋喃和/或乙腈。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述低沸點(diǎn)水溶性溶劑為四氫呋喃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述反應(yīng)溶劑還含有苯、甲苯、環(huán)己烷、正己烷、二氯甲烷中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述反應(yīng)溶劑為四氫呋喃和環(huán)己烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、環(huán)己烷和正己烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述反應(yīng)溶劑的體積與所述洛伐酰胺的重量之比為1-2 1，其中所述體積的單位為mL，所述重量的單位為g。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述羥基保護(hù)劑為硅烷化試劑、2，3-二氫-4H吡喃、苯硼酸、丙酮、2，2_ 二甲氧丙烷中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述硅烷化試劑為叔丁基二甲基氯硅烷、六甲基二硅基脲、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、六甲基二硅烷中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，所述硅烷化試劑為叔丁基二甲基氯硅烷。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟幻所述反應(yīng)是在催化劑的存在下進(jìn)行的。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述催化劑為KI、二甲氨基吡啶、N，N-二甲苯胺中的一種或多種。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中，所述催化劑為KI和/或二甲氨基吡啶。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的所述方法，其中，步驟2)的反應(yīng)溫度為40-90°C。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的所述方法，其中，所述縛酸劑為有機(jī)堿。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的所述方法，其中，所述縛酸劑為咪唑、三乙胺、吡啶、三氮唑、 N-甲基咪唑中的一種或多種。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的所述方法，其中，所述縛酸劑為咪唑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述伯胺為正丁胺。
19.一種辛伐他汀的制備方法，其包括將權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的方法得到的反應(yīng)產(chǎn)物與甲基化試劑發(fā)生反應(yīng)，并進(jìn)行脫保護(hù)、水解和閉環(huán)酯化，得到辛伐他汀。
全文摘要
本發(fā)明提供了洛伐酰胺的二羥基保護(hù)方法及辛伐他汀的制備方法。本發(fā)明的洛伐酰胺的二羥基保護(hù)方法包括1)使洛伐他汀與伯胺或仲胺發(fā)生反應(yīng)，生成洛伐酰胺；以及2)在含有低沸點(diǎn)水溶性溶劑的反應(yīng)溶劑中，加入縛酸劑，使所述洛伐酰胺與羥基保護(hù)劑發(fā)生反應(yīng)，以使所述洛伐酰胺的二羥基得到保護(hù)。本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有以下積極效果簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，所用溶劑可回收利用，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D309/30GK102532184SQ201010614440
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月21日
發(fā)明者馬德銀 申請(qǐng)人:北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司, 北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)西南合成制藥股份有限公司, 北大方正集團(tuán)有限公司