專利名稱：伐昔洛韋的合成與純化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及被保護的伐昔洛韋—N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯及其制備方法。本發(fā)明也涉及抗病毒化合物鹽酸伐昔洛韋的一種新的合成和純化方法。本發(fā)明還涉及純形式的伐昔洛韋、純伐昔洛韋的制備方法以及包含純伐昔洛韋的組合物。
背景技術(shù)：
伐昔洛韋是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯前藥。阿昔洛韋—2-氨基-1，9-二氫-9-[(2-羥乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮，是一種衍生自鳥嘌呤的合成嘌呤核苷類似物；具有下面圖I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式 CAS登記號59277-89-3圖I
已發(fā)現(xiàn)阿昔洛韋具有高抗病毒活性，并且廣泛用于治療和預(yù)防人類病毒感染，特別是由皰疹病毒組引起的感染。參見Goodman和Gilman的《治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)，1193-1198(第9版，1996)。阿昔洛韋像其鈉鹽一樣，是市售的，商標(biāo)為Zovirax_。美國專利第4,199,574號公開了用阿昔洛韋治療病毒感染。
伐昔洛韋—L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯,具有下面圖II所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式 CAS登記號124832-26-4圖II美國食品與藥物管理局已批準(zhǔn)伐昔洛韋用于治療帶狀皰疹和生殖皰疹。鹽酸伐昔洛韋是市售的，商標(biāo)為Valtrex_。
對于口服給藥，給予伐昔洛韋而非阿昔洛韋則是更有利的；因為不但在動物中而且在人中，由胃腸道吸收的阿昔洛韋很少。比較起來，伐昔洛韋在口服后，迅速被胃腸道吸收。此外，在口服給藥后，伐昔洛韋在健康成人體內(nèi)被迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋。有人認(rèn)為伐昔洛韋的轉(zhuǎn)化起因于第一關(guān)卡腸和肝臟由于酶促水解而代謝。
美國專利第4,957,924號公開了嘌呤核苷類似物阿昔洛韋的氨基酸酯、其藥學(xué)上可接受的鹽以及這類化合物的制備方法。也公開了藥用制劑和應(yīng)用所公開的化合物治療皰疹病毒感染。伐昔洛韋及其鹽(包括鹽酸鹽)，全都屬于所公開的化合物之列。
特別是，所述‘924號專利公開了通過縮合被保護的纈氨酸而制備伐昔洛韋的方法；在該方法中，向阿昔洛韋的二甲基甲酰胺溶液中加入CBZ-纈氨酸、催化量的4-二甲氨基吡啶和偶聯(lián)試劑二環(huán)己基碳二亞胺。CBZ基團通過催化氫化而除去，該反應(yīng)需要使用氫氣和專門的設(shè)備(例如高壓釜)。該方法也需要除去所得到的、由二環(huán)己基碳二亞胺偶聯(lián)劑產(chǎn)生的尿素副產(chǎn)物。由于與所述‘924號專利方法有關(guān)的問題，因而顯然需要有使用較少的艱難脫保護步驟且較容易除去副產(chǎn)物的、制備伐昔洛韋的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及被保護的伐昔洛韋(N-t-BOC-伐昔洛韋)及其制備方法。本發(fā)明還涉及一種包括偶聯(lián)步驟和脫保護(去封閉)步驟的制備伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受鹽的方法。本發(fā)明還涉及純形式的伐昔洛韋(純伐昔洛韋)、純伐昔洛韋的制備方法以及包含純伐昔洛韋的組合物。
一方面，本發(fā)明涉及N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯(N-t-BOC-伐昔洛韋)。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備N-t-BOC-伐昔洛韋的方法，包括使N-叔丁氧羰基纈氨酸與阿昔洛韋在偶聯(lián)劑存在下發(fā)生偶聯(lián)的步驟。在一個具體的方面，該偶聯(lián)劑是碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺，或是水溶性碳二亞胺例如N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備N-t-BOC-伐昔洛韋的方法，所述方法包括下述步驟使氨基受保護的纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保護的伐昔洛韋，然后使被保護的伐昔洛韋脫保護，形成伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。氨基受保護的纈氨酸的實例包括N-叔丁氧羰基纈氨酸和N-甲?；i氨酸。在一個具體的方面，用偶聯(lián)劑即碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺，來實現(xiàn)偶聯(lián)。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法包括下述步驟使選自N-叔丁氧羰基纈氨酸和N-甲?；i氨酸的氨基受保護的纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保護的伐昔洛韋，其中用選自二環(huán)己基碳二亞胺和N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺的碳二亞胺，來實現(xiàn)偶聯(lián)，然后用鹽酸使被保護的伐昔洛韋脫保護。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備純形式的鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法包括下述步驟使鹽酸伐昔洛韋在低級烷基醇中形成漿液，將所得漿液回流，然后從所得漿液中分離出純伐昔洛韋。合適低級烷基醇的實例包括C1-6烷基醇。乙醇是優(yōu)選的低級烷基醇。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備純形式的鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法包括下述步驟使鹽酸伐昔洛韋在乙醇中形成漿液，將所得漿液回流，然后從所得漿液中分離出純伐昔洛韋。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備純鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法包括下述步驟使選自N-叔丁氧羰基纈氨酸和N-甲?；i氨酸的、氨基受保護的纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保護的伐昔洛韋，其中用一種選自二環(huán)己基碳二亞胺和N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺的碳二亞胺來實現(xiàn)偶聯(lián)；用鹽酸使被保護的伐昔洛韋脫保護，形成鹽酸伐昔洛韋；使鹽酸伐昔洛韋在乙醇中形成漿液；將所得漿液回流；然后從所得漿液中分離出純鹽酸伐昔洛韋。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備純形式的鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法包括下述步驟形成鹽酸伐昔洛韋水溶液，任選將該溶液過濾，將該溶液與異丙醇混合，形成漿液，然后從所得漿液中分離出純形式的鹽酸伐昔洛韋。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備純鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法包括下述步驟使選自N-叔丁氧羰基纈氨酸和N-甲酰基纈氨酸的、氨基受保護的纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保護的伐昔洛韋，其中用一種選自二環(huán)己基碳二亞胺和N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺的碳二亞胺來實現(xiàn)偶聯(lián)；用鹽酸使被保護的伐昔洛韋脫保護，形成鹽酸伐昔洛韋；形成鹽酸伐昔洛韋水溶液；任選將該溶液過濾；將該溶液與異丙醇混合，形成漿液，然后從所得漿液中分離出純鹽酸伐昔洛韋。
再一方面，本發(fā)明涉及純形式的鹽酸伐昔洛韋。在一個具體的方面，本發(fā)明涉及鹽酸伐昔洛韋中的阿昔洛韋含量經(jīng)HPLC測定約為0.1％至約0.7％(但不超過約0.7％)。在另一個具體的方面，本發(fā)明涉及鹽酸伐昔洛韋中的阿昔洛韋含量低于約0.3％。在另一個具體的方面，本發(fā)明涉及鹽酸伐昔洛韋中的阿昔洛韋含量低于約0.1％。在另一個具體的方面，本發(fā)明涉及鹽酸伐昔洛韋中的任一雜質(zhì)含量低于約0.2％。在另一個具體的方面，本發(fā)明涉及鹽酸伐昔洛韋的任一雜質(zhì)含量低于約0.1％。
發(fā)明詳述本文與數(shù)量測定值聯(lián)用的術(shù)語“約”表示預(yù)期將會由技術(shù)人員測定或確定的數(shù)量測定值方面的偏差，所述技術(shù)人員即進行測量或測定且運用與測量結(jié)果和所用測量儀器之精度相稱的注意標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)人員。
除非本文中另有說明，本文所用的短語“鹽酸伐昔洛韋”包括其無水形式、水合物和溶劑合物。
當(dāng)用于描述純度時或當(dāng)與雜質(zhì)含量有關(guān)時，百分率(％)是指用下面描述的高壓液相色譜(HPLC)—也稱為高效液相色譜測定的色譜圖面積百分率，并且按以下等式計算雜質(zhì)i百分率＝100×(雜質(zhì)i峰面積)/(所有峰面積之和)。
用一根5μm、150×4.6mm的Inertsil ODS-3V柱(例如GLSciences第5020-01731號)，在25℃下，使用乙腈/水(含有0.4％F3CCOOH，用三乙胺調(diào)至pH 3.0)梯度洗脫液(3％CH3CN/97％水-60％CH3CN/40％水，30分鐘內(nèi))，流速為1ml/分鐘，經(jīng)HPLC測定純度。使用一臺254nm的紫外檢測器。
通過制備含有約22mg溶于稀釋劑的樣品、溶液總體積25.0ml的母液，來制備供HPLC分析用的樣品，所述稀釋劑由3倍體積乙腈和97倍體積的60％CH3CN/40％水(即上述終洗脫液)組成。用該稀釋劑把母液的5ml等分試樣稀釋到總體積10.0ml。所得溶液通過0.45μm薄膜濾器過濾。標(biāo)稱注射體積為20μl。在這些條件下，阿昔洛韋的保留時間約4.95分鐘；伐昔洛韋的保留時間約8.20分鐘；第一種雜質(zhì)的保留時間約3.15分鐘；第二種雜質(zhì)的保留時間約9.10分鐘；而第三種雜質(zhì)的保留時間約12.05分鐘。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供N-t-BOC-伐昔洛韋。正如下面所討論的，可以通過使N-叔丁氧羰基纈氨酸與阿昔洛韋在碳二亞胺存在下發(fā)生偶聯(lián)，來制備這種被保護的伐昔洛韋。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備被保護的N-t-BOC-伐昔洛韋的方法，所述方法包括使N-叔丁氧基羰基纈氨酸和阿昔洛韋在碳二亞胺存在下發(fā)生偶聯(lián)的步驟。
在本發(fā)明的偶聯(lián)步驟中，用N-叔丁氧羰基保護的纈氨酸使阿昔洛韋的羥基(I)酯化，形成被保護的N-t-BOC-伐昔洛韋?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域已知的技術(shù)，在溶液中，優(yōu)選在偶極非質(zhì)子溶劑中，最優(yōu)選在二甲基甲酰胺中，使用堿催化劑、偶聯(lián)劑和任選脂族胺例如三乙胺，進行該偶聯(lián)步驟。優(yōu)選的催化劑是4-(二甲氨基)吡啶。
雖然不限于任何具體的操作理論，但是據(jù)信偶聯(lián)劑形成一種傾向于與醇的羥基在原位反應(yīng)形成酯的活性基團。碳二亞胺結(jié)構(gòu)上的特點在于-N＝C＝N-的部分，且碳二亞胺是可用于實施本發(fā)明的偶聯(lián)劑的一個實例。優(yōu)選的偶聯(lián)劑包括二環(huán)己基碳二亞胺和N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺，它們兩者均為市售的。
本發(fā)明的被保護的N-t-BOC-伐昔洛韋不同于伐昔洛韋，因為該纈氨酸部分的氨基具有一個N-t-BOC封閉取代基。可以在本發(fā)明的脫保護步驟中通過除去保護基，而使被保護的伐昔洛韋轉(zhuǎn)化為伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備伐昔洛韋的方法，所述方法包括下述步驟使氨基受保護的纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保護的伐昔洛韋，然后使被保護的伐昔洛韋脫保護，形成伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受鹽。最好用碳二亞胺偶聯(lián)劑例如二環(huán)己基碳二亞胺和N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺，來完成所述偶聯(lián)步驟。
如上所討論的，氨基受保護的纈氨酸是N-取代的2-氨基-3-甲基丁酸；在該化合物中，所述取代基封閉氨基，從而使該氨基不參與或不干擾或不競爭本發(fā)明的偶聯(lián)反應(yīng)，但在偶聯(lián)反應(yīng)后，能從該氨基上除去所述取代基。優(yōu)選的氨基受保護的纈氨酸包括N-叔丁氧羰基纈氨酸和N-甲?；i氨酸。N-叔丁氧羰基纈氨酸是一種特別優(yōu)選的氨基受保護的纈氨酸。
當(dāng)把N-叔丁氧羰基纈氨酸或者N-甲?；i氨酸用作氨基受保護的纈氨酸時，可以在溫和條件下，用例如約1-10倍過量(基于待脫保護的被保護的伐昔洛韋的摩爾量)的無機酸，進行該脫保護步驟。一種優(yōu)選的無機酸是鹽酸水溶液。如果用鹽酸水溶液進行該脫保護步驟，則所述脫保護步驟的產(chǎn)物是鹽酸伐昔洛韋—伐昔洛韋的一種藥學(xué)上可接受的鹽。也可以在溶液中或最好在含水懸浮液中，在加有或不加有機溶劑例如丙酮、乙酸、乙醇、異丙醇、甲酸或其混合物的情況下，用被保護的伐昔洛韋來進行所述脫保護步驟。
如果在懸浮液中用鹽酸水溶液進行脫保護，則向伐昔洛韋的含水懸浮液中滴加鹽酸水溶液(2-10N)，每克被保護的伐昔洛韋一般加2ml的所述鹽酸。通過將該溶液與異丙醇混合(一般約4-8體積/溶液體積)，則可以從最終形成的溶液中沉淀出鹽酸伐昔洛韋。可以用有機合成化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何技術(shù)，例如通過過濾(重力或吸力)或離心，回收沉淀產(chǎn)物。優(yōu)選真空干燥所回收的產(chǎn)物。
優(yōu)選在溫度為約-10℃至約50℃，更優(yōu)選約-10℃至約25℃，最優(yōu)選約20℃至約25℃，進行所述脫保護步驟。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備純形式的鹽酸伐昔洛韋的方法?？梢詫⑷缟现苽涞幕蛴萌魏纹渌椒ㄖ苽涞柠}酸伐昔洛韋通過進行本發(fā)明的懸浮液法而純化成純鹽酸伐昔洛韋。本發(fā)明的懸浮液法包括下述步驟使鹽酸伐昔洛韋在低級烷基醇中形成漿液，將所得漿液回流，并且在回流后，從漿液中分離出純鹽酸伐昔洛韋。合適低級烷基醇的實例包括C1-6烷基醇。乙醇是一種優(yōu)選的低級烷基醇。
為了形成漿液，使鹽酸伐昔洛韋與低級烷基醇例如乙醇(每克固體約25-100ml)在一個合適的容器中混合。合適的容器將為攪拌漿液創(chuàng)造條件，且將為在回流步驟中使低級烷基醇冷凝和回收創(chuàng)造條件。配備有攪拌器和冷凝器的燒瓶和罐式反應(yīng)器是已知的合適容器。技術(shù)人員將按照該容器的大小和設(shè)計來挑選攪拌設(shè)備(例如磁力攪拌器、懸吊的攪棒、螺旋槳或汽輪攪拌機)和冷凝裝置。
在一個優(yōu)選的實施方案中，將所得漿液在約20℃至約30℃的溫度下攪拌約15分鐘至約2小時。然后將所得漿液加熱至回流。技術(shù)人員將會調(diào)節(jié)回流步驟的時間，尤其是按照鹽酸伐昔洛韋的起始純度、所希望的最終產(chǎn)物的純度水平以及所用設(shè)備的性能來調(diào)節(jié)回流步驟的時間。如果需要，通過從該容器中取出一份所述混合物的等分試樣、將其冷卻至約25℃或25℃以下并按照上述HPLC方法分析所得固體，可以檢查純度。常用的回流時間是約15分鐘至約2小時。如果用本發(fā)明的偶聯(lián)和脫保護法來制備鹽酸伐昔洛韋，回流時間約1小時則通常是足夠的。
在回流之后，把容器里面的內(nèi)容物冷卻至約25℃或更低，并攪拌約15分鐘至約1小時。用技術(shù)人員已知的任何方法，從所得漿液中回收固體。然后最好在約30℃至約80℃的溫度下，優(yōu)選在約40℃，真空干燥所回收的固體，從而得到純形式的鹽酸伐昔洛韋。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供純形式的鹽酸伐昔洛韋。用本發(fā)明的懸浮液法獲得的純形式的鹽酸伐昔洛韋除含有阿昔洛韋以外，還可能含有第一種雜質(zhì)、第二種雜質(zhì)和第三種雜質(zhì)?？捎蒙鲜鯤PLC法來測定阿昔洛韋和第一種雜質(zhì)、第二種雜質(zhì)和第三種雜質(zhì)的含量。技術(shù)人員將會知道，第一種雜質(zhì)、第二種雜質(zhì)和第三種雜質(zhì)可包含不止一種具有近似之保留時間的化學(xué)物質(zhì)；所述保留時間即上述HPLC法中敘述的保留時間。純形式的鹽酸伐昔洛韋中的第一種雜質(zhì)、第二種雜質(zhì)和第三種雜質(zhì)含量各約0.1％至至多約0.5％；在一個優(yōu)選實施方案中，第一種雜質(zhì)、第二種雜質(zhì)和第三種雜質(zhì)的含量各約0.1％至0.3％。
最優(yōu)選的是，鹽酸伐昔洛韋中的第一種雜質(zhì)、第二種雜質(zhì)和第三種雜質(zhì)含量各不超過約0.1％。純鹽酸伐昔洛韋中的阿昔洛韋含量將不超過約0.7％，優(yōu)選純鹽酸伐昔洛韋中的阿昔洛韋含量約0.1％至約0.3％但不超過0.5％，最優(yōu)選純鹽酸伐昔洛韋中的阿昔洛韋含量不超過約0.1％。純鹽酸伐昔洛韋中的任一雜質(zhì)含量不超過約0.2％，最好是任一雜質(zhì)含量不超過約0.1％。
可將所獲得的純鹽酸伐昔洛韋粉末磨成更細(xì)的粉末?？砂堰@粉末用于藥品中，或可例如通過制粒而產(chǎn)生較大的顆粒而改變物理性能。純鹽酸伐昔洛韋可用于治療帶狀皰疹和生殖皰疹患者?？砂鸭凔}酸伐昔洛韋配制到各種各樣的組合物中，供給予有需要的患者使用。
可以將如上制備的或用任何其它方法制備的鹽酸伐昔洛韋通過進行本發(fā)明的溶液法而純化成純鹽酸伐昔洛韋。本發(fā)明的溶液法包括下述步驟形成鹽酸伐昔洛韋水溶液，任選將所得溶液過濾，將該溶液與異丙醇混合，形成漿液，然后從所得漿液中分離出純鹽酸伐昔洛韋。
為了形成所述溶液，使鹽酸伐昔洛韋與水在合適的容器中混合。在一個優(yōu)選的實施方案中，將該溶液在約20℃至約50℃的溫度下攪拌約15分鐘至約4小時。在過濾該溶液后，于約0℃至約10℃的溫度下加入異丙醇，并在約20℃攪拌足以形成漿液的保留時間。保留時間最高約12小時是足夠的?？捎眉夹g(shù)人員已知的、如上討論的任一方法，從所得漿液中回收固體并將其干燥。
本發(fā)明的藥用組合物包含純鹽酸伐昔洛韋。除了該有效成分外，本發(fā)明的藥用組合物還可包含一種或多種賦形劑。將賦形劑加入到所述組合物中，用于各種各樣的目的。
稀釋劑可增加固體藥用組合物的體積，且可成為含有所述組合物的、患者和護理員較易操作的藥物劑型的組成成分。固體組合物用稀釋劑包括例如微晶纖維素(例如Avicel_)、微細(xì)纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、白陶土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精合劑、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit_)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。
被壓縮到像片劑那樣劑型中的固體藥用組合物可以包括賦形劑，所述賦形劑的作用包括在壓縮后有助于使有效成分和其它賦形劑結(jié)合在一起。固體藥用組合物用粘合劑包括阿拉伯膠、藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel_)、羥丙基甲基纖維素(例如Methocel_)、液體葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精合劑、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon_、Plasdone_)、預(yù)膠化淀粉、藻酸鈉和淀粉。
通過向所述組合物中加入崩解劑，可增加壓縮固體藥用組合物在患者胃中的溶出率。崩解劑包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol_、Primellose_)、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(例如Kollidon_、Polyplasdone_)、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、聚克立林鉀、粉狀纖維素、預(yù)膠化淀粉、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉(例如Explotab_)和淀粉。
可加入助流劑來改善非壓縮固體組合物的流動性并且改善給藥的準(zhǔn)確性。能作為助流劑起作用的賦形劑包括膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和磷酸鈣。
當(dāng)用壓縮粉狀組合物制備諸如片劑的劑型時，讓該組合物經(jīng)受來自沖頭和沖模的壓力。某些賦形劑和有效成分往往粘附于沖頭和沖模表面，這可導(dǎo)致所述產(chǎn)物具有凹痕及其他的表面不規(guī)則性?？蓪櫥瑒┘尤氲剿鼋M合物中，以減少粘附，且容易從沖模中釋放出產(chǎn)物。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、一硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰延胡索酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。
可由配方科學(xué)家根據(jù)經(jīng)驗并考慮本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)步驟及參考書，容易地確定選擇的賦形劑及用量。
本發(fā)明的固體組合物包括散劑、顆粒劑、聚集體和壓縮組合物。
可把口服單位劑型的純鹽酸伐昔洛韋給予患者。可按照本領(lǐng)域已知的方法，把所述有效成分和賦形劑配制成組合物和劑型。劑型不僅包括像片劑、散劑、膠囊劑、小藥囊、藥片以及錠劑那樣的固體劑型，而且包括液體糖漿劑、混懸劑和酏劑。
可通過濕法制粒制備壓片或裝膠囊用組合物。在濕法制粒中，將一些或全部粉狀有效成分和賦形劑混合在一起，然后在使粉末結(jié)塊成顆粒的液體(一般為水)存在下進一步混合。將所述顆粒過篩和/或磨碎，干燥，然后再過篩和/或磨碎至所需粒度。然后可將所述顆粒壓片，或者可以在壓片前加入諸如助流劑和/或潤滑劑的其它賦形劑。
通過干法混合，可以常規(guī)制備壓片組合物。例如，可將所述有效成分和賦形劑的混合組合物壓縮成壓縮塊或薄片，然后將其粉碎成壓縮顆粒。接著可把這壓縮顆粒壓制成片劑。
作為干法制粒的一種替代方法，可用直接壓片技術(shù)把混合組合物直接壓制成壓縮劑型。直接壓片產(chǎn)生一種無顆粒的更均勻片劑。特別好地適合于直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣二水合物和膠態(tài)二氧化硅。在對直接壓片有特殊要求時，這些賦形劑和其它賦形劑在直接壓片過程中的適當(dāng)使用是本領(lǐng)域有經(jīng)驗技術(shù)人員已知的。
本發(fā)明的膠囊填充劑可以包括任何前面提到的混合物和顆粒劑，只是它們不進行最后的壓片步驟。
例如通過用上述的片劑組合物填充一粒明膠膠囊的一半，然后套上作為囊帽的該明膠膠囊的另一半，可以制備膠囊劑。
膠囊劑、片劑和錠劑以及其它單位劑型優(yōu)選包含約100mg至約1000mg劑量水平的純鹽酸伐昔洛韋，更優(yōu)選包含約500mg至約1000mg劑量水平的純鹽酸伐昔洛韋。
用下面的實施例進一步闡明本發(fā)明。
實施例1N-t-BOC-伐昔洛韋(N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯)將N-t-BOC-L-纈氨酸(2.9g，13.2mmol)、阿昔洛韋(2.3g，10mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.0g，15mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(0.2g，1.6mmol)和三乙胺(1.4g，13.9mmol)在二甲基甲酰胺(15ml)中的懸浮液在約0℃下攪拌約4小時，然后在室溫下攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入追加量的N-t-BOC-L-纈氨酸(0.3g，1.36mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.3g，1.5mmol)，然后繼續(xù)攪拌過夜。把0.3N鹽酸溶液(53ml)在約0℃下加入到澄清溶液中，得到白色沉淀，然后將所得懸浮液在約0℃下攪拌約1小時。濾出沉淀并減壓干燥，得到N-t-BOC-伐昔洛韋(4.1g，97％)，經(jīng)HPLC測定，其純度為98.2％。
1H NMR(DMSO-d6，d，ppm)0.79(d，J＝6.6Hz，6H)；1.35(s，9H)；1.80-2.00(m，1H)；3.60-3.80(m，2H)；4.00-4.30(m，2H)，5.33(s，2H)；6.49(s，2H)；7.11(d，J＝7.9)；7.79(s，1H)；10.63(s，1H)。
實施例2N-t-BOC-伐昔洛韋(N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯)一個雙層夾套式反應(yīng)器(1升)裝有阿昔洛韋(50.00g)、N-t-BOC-L-纈氨酸(72.35g)、4-(二甲氨基)吡啶(4.07g)和N，N-二甲基甲酰胺(210.0g)并且充滿氮氣。將所得混合物在約25℃下攪拌約1小時，然后冷卻至約20℃。在約20-25℃下，向該反應(yīng)混合物中滴加溶于N，N-二甲基甲酰胺(160g)的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(91.61g)的溶液。將該反應(yīng)混合物在約25℃下劇烈攪拌約2小時。此后，向該反應(yīng)混合物中加入水(17.0g)，然后在約20-25℃下攪拌約12小時。濾出沉淀并在濾器上用N，N-二甲基甲酰胺(150.0g)洗滌。在約65℃減壓濃縮濾液至約235克。在約60-65℃下，向攪拌的殘余物中滴加甲醇(280g)。將所得溶液在回流條件下攪拌約15分鐘，然后在約0℃下攪拌約12小時。濾出沉淀固體，在濾器上用冷甲醇(150.0g)洗滌，然后在50℃(水浴)減壓干燥至恒重，得到N-t-BOC-伐昔洛韋(70.70g，75％)，經(jīng)HPLC測定，其純度為99.7％。
實施例3N-t-BOC-伐昔洛韋(N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯)一個雙層夾套式反應(yīng)器(6升)裝有N-t-BOC-L-纈氨酸(435.0g，2.002mmol)和二甲基甲酰胺(2790g)并且充滿氮氣。將該混合物在約25℃下攪拌約30分鐘，然后冷卻至約-5℃。在約20分鐘內(nèi)，加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(300g)的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(165.0g，2.660mmol)的溶液。將所得混合物在約-5℃下攪拌約30分鐘，然后在該溫度下，在約5分鐘內(nèi)，加入阿昔洛韋(300.0g，1.332mmol)。在約-5℃，一次性加入4-(二甲氨基)吡啶(162.0g，1.327mmol)，然后將該混合物在該溫度下攪拌約6小時。
在約-5℃，向該混合物中滴加新的一部分溶于N，N-二甲基甲酰胺(300g)的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(165.0g)，然后將所得混合物在該溫度下攪拌約13小時。
在約-5℃，向所述混合物中滴加最后一部分溶于N，N-二甲基甲酰胺(390g)的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(219.0g)，然后在該溫度下連續(xù)攪拌約6小時。然后，升溫至約25℃達(dá)約15小時。接著，向該混合物中加入水(102g，5.667mmol)，然后在約25℃下連續(xù)攪拌約3小時。濾出沉淀并用N，N-二甲基甲酰胺(900g)洗滌。于約65℃減壓濃縮濾液。將該殘余物在回流下溶于異丙醇(900g)中并于約40-50℃(水浴)減壓干燥至恒重，得到N-t-BOC-伐昔洛韋(486g，86％)，經(jīng)HPLC測定，其純度為97.5％。
實施例4由N-t-BOC-伐昔洛韋制備鹽酸伐昔洛韋向溶于水(11ml)的N-t-BOC-伐昔洛韋(3.4g，8mmol)懸浮液中滴加5N鹽酸溶液(7ml)，然后在室溫下攪拌約5小時，在這段時間內(nèi)，該懸浮液消失而形成澄清溶液。把該溶液冷卻至約0℃，將其與異丙醇(60ml)混合，此后，形成沉淀。將所得懸浮液在約0℃下攪拌約1小時，然后在約4℃下保持過夜。濾出白色沉淀并減壓干燥，得到鹽酸伐昔洛韋(1.8g，62％)。
1H NMR對應(yīng)于與先前公開的鹽酸伐昔洛韋的NMR。
實施例5由N-t-BOC-伐昔洛韋制備鹽酸伐昔洛韋向溶于水(22ml)的N-t-BOC-伐昔洛韋(9.0g，21mmol)懸浮液中滴加12N鹽酸溶液(8ml，96mmol)，然后將其在室溫下攪拌約3.5小時，在這段時間內(nèi)，該懸浮液消失而形成混濁溶液。把該溶液冷卻至約0℃，將其與異丙醇(500ml)混合，此后，形成沉淀。將所得懸浮液在約0℃下攪拌約1小時，然后在約4℃下保持過夜。濾出白色沉淀并于約40-50℃減壓干燥至恒重，得到鹽酸伐昔洛韋(7.0g，92％)，經(jīng)HPLC測定，其純度為97.9％。
將鹽酸伐昔洛韋(2.0g)與乙醇(100ml)一起在回流條件下研磨約1小時，然后冷卻至室溫。濾出白色沉淀并于約40-50℃減壓干燥至恒重，得到鹽酸伐昔洛韋(1.3g，65％)，經(jīng)HPLC測定，其純度為99.27％。
實施例6由N-t-BOC-伐昔洛韋制備鹽酸伐昔洛韋一個雙層夾套式反應(yīng)器(1升)裝有N-t-BOC-伐昔洛韋(100.0g，235.6mmol)和甲酸(300.0g)。將所得混合物在約50℃下攪拌，直至固體完全溶解，然后冷卻至約20-25℃。在約1小時內(nèi)，滴加37％鹽酸(92.8g)和水(200g)的混合物，然后將所得溶液在約20-25℃下再攪拌3小時。過濾該反應(yīng)混合物，然后在約20℃下，在1小時內(nèi)，將濾液逐滴加入到異丙醇(1256g)中。將所得懸浮液在同樣的溫度下攪拌約2小時，然后在約-15℃下攪拌約14小時。濾出沉淀固體，用冷異丙醇(400g)洗滌并于約25℃減壓干燥至恒重，得到鹽酸伐昔洛韋(62.5g，73.5％)，經(jīng)HPLC測定，其純度為98.67％。
實施例7純形式的鹽酸伐昔洛韋在約20-25℃，向溶于水(22ml)的N-t-BOC-伐昔洛韋(9.0g，21mmol，1當(dāng)量)漿液中滴加12N鹽酸溶液(8.0ml，96mmol，4.6當(dāng)量)，然后在同樣的溫度下攪拌約3.5小時。在這段時間內(nèi)，所得漿液消失而形成油狀溶液。在約0-5℃，向攪拌的溶液中加入異丙醇(500ml)。將所得懸浮液在同樣的溫度下攪拌過夜。濾出沉淀固體并于約20-30℃減壓干燥至恒重，得到鹽酸伐昔洛韋(7.0g，92％)，經(jīng)HPLC測定，其純度為97.93％；二環(huán)己基脲＜0.1％，而未反應(yīng)的N-t-BOC-纈氨酸在約0.1％和0.2％之間(通過薄層色譜(TLC)估計)。
將鹽酸伐昔洛韋(2.0g)與乙醇(100ml)一起在回流條件下攪拌約1小時，然后在室溫下攪拌約30分鐘。將該懸浮液過濾并于約40℃減壓干燥，得到鹽酸伐昔洛韋(1.3g，65％)，經(jīng)HPLC測定，其純度為99.27％。
實施例8純形式的鹽酸伐昔洛韋一個反應(yīng)器(1升)裝有粗制鹽酸伐昔洛韋(60.00g)和水(240g)。將所得混合物在約40℃下攪拌，直至固體完全溶解，然后過濾該溶液。在約40℃，將該濾液加入到異丙醇(900g)中，然后將所得懸浮液在約20℃下攪拌約2小時，接著在約-15℃下再攪拌17小時。濾出沉淀固體，用冷異丙醇(120g)洗滌并于約25℃減壓干燥至恒重，得到鹽酸伐昔洛韋(53.24g，88.7％)，經(jīng)HPLC測定，其純度為99.56％。
權(quán)利要求
1.N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯。
2.一種制備N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯的方法，所述方法包括使N-叔丁氧羰基纈氨酸與阿昔洛韋在偶聯(lián)劑存在下發(fā)生偶聯(lián)的步驟。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述偶聯(lián)劑是碳二亞胺。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述碳二亞胺是二環(huán)己基碳二亞胺。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述碳二亞胺是水溶性的。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述水溶性碳二亞胺是N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺。
7.一種制備伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括下述步驟使選自N-叔丁氧羰基纈氨酸和N-甲?；i氨酸的氨基受保護的纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保護的伐昔洛韋；然后使被保護的伐昔洛韋脫保護，形成伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述氨基受保護的纈氨酸是N-叔丁氧羰基纈氨酸。
9.權(quán)利要求7的方法，其中用偶聯(lián)劑來實現(xiàn)所述偶聯(lián)。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述偶聯(lián)劑是碳二亞胺。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述碳二亞胺是二環(huán)己基碳二亞胺。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述碳二亞胺是水溶性的。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述水溶性碳二亞胺是N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺。
14.權(quán)利要求7的方法，其中在約20℃至約25℃的溫度下，來實現(xiàn)所述脫保護。
15.權(quán)利要求7的方法，其中在一種選自由丙酮、乙酸、甲酸及其混合物的溶劑中，來實現(xiàn)所述脫保護。
16.權(quán)利要求7的方法，其中用無機酸來實現(xiàn)脫保護。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述無機酸是鹽酸，從而形成鹽酸伐昔洛韋。
18.一種制備鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法包括下述步驟使選自N-叔丁氧羰基纈氨酸和N-甲酰基纈氨酸的氨基受保護的纈氨酸和阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保護的伐昔洛韋，其中用一種選自N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺和二環(huán)己基碳二亞胺的偶聯(lián)劑來實現(xiàn)所述偶聯(lián)，然后用鹽酸使被保護的伐昔洛韋脫保護。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述氨基受保護的纈氨酸是N-叔丁氧羰基纈氨酸。
20.權(quán)利要求18的方法，其中在約20℃至約25℃的溫度下，來實現(xiàn)所述脫保護。
21.權(quán)利要求18的方法，其中在一種選自由丙酮、乙酸、甲酸及其混合物的溶劑中，來實現(xiàn)所述脫保護。
22.一種制備純形式的鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法包括下述步驟使鹽酸伐昔洛韋在低級烷基醇中形成漿液，將所得漿液回流，然后從所得漿液中分離出純鹽酸伐昔洛韋。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述低級烷基醇是乙醇。
24.一種制備純形式的鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法包括下述步驟形成鹽酸伐昔洛韋水溶液，將該溶液與異丙醇混合，形成漿液，然后從所得漿液中分離出純形式的鹽酸伐昔洛韋。
25.一種制備純形式的鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法包括下述步驟使選自N-叔丁氧羰基纈氨酸和N-甲?；i氨酸的氨基受保護的纈氨酸和阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保護的伐昔洛韋，其中用一種選自N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺和二環(huán)己基碳二亞胺的偶聯(lián)劑來實現(xiàn)所述偶聯(lián)，用鹽酸使被保護的伐昔洛韋脫保護，形成鹽酸伐昔洛韋，使鹽酸伐昔洛韋在低級烷基醇中形成漿液，將所得漿液回流，然后從所得漿液中分離出純鹽酸伐昔洛韋。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述氨基受保護的纈氨酸是N-叔丁氧羰基纈氨酸。
27.權(quán)利要求25的方法，其中在約20℃至約25℃的溫度下，來實現(xiàn)所述脫保護。
28.權(quán)利要求25的方法，其中在一種選自由丙酮、乙酸、甲酸及其混合物的溶劑中，來實現(xiàn)所述脫保護。
29.權(quán)利要求25的方法，其中所述低級烷基醇是乙醇。
30.一種制備純形式的鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法包括下述步驟使選自N-叔丁氧羰基纈氨酸和N-甲酰基纈氨酸的氨基受保護的纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保護的伐昔洛韋，其中用一種選自N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺和二環(huán)己基碳二亞胺的偶聯(lián)劑來實現(xiàn)所述偶聯(lián)，用鹽酸使被保護的伐昔洛韋脫保護，形成鹽酸伐昔洛韋水溶液，將該溶液與異丙醇混合，形成漿液，然后從所得漿液中分離出純鹽酸伐昔洛韋。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述氨基受保護的纈氨酸是N-叔丁氧羰基纈氨酸。
32.權(quán)利要求30的方法，其中在將所述溶液與異丙醇混合的步驟之前，過濾該溶液。
33.權(quán)利要求30的方法，其中在約-10℃至約25℃的溫度下，實現(xiàn)所述脫保護。
34.權(quán)利要求30的方法，其中在一種選自由丙酮、乙酸、甲酸及其混合物的溶劑中，來實現(xiàn)所述脫保護。
35.純形式的鹽酸伐昔洛韋。
36.權(quán)利要求35的純鹽酸伐昔洛韋，所述純鹽酸伐昔洛韋中的阿昔洛韋含量經(jīng)HPLC測定不超過約0.7％。
37.權(quán)利要求36的純鹽酸伐昔洛韋，所述純鹽酸伐昔洛韋中的阿昔洛韋含量經(jīng)HPLC測定不超過約0.3％。
38.權(quán)利要求37的純鹽酸伐昔洛韋，所述純鹽酸伐昔洛韋中的阿昔洛韋含量經(jīng)HPLC測定不超過約0.1％。
39.權(quán)利要求35的純鹽酸伐昔洛韋，所述純鹽酸伐昔洛韋中的任一雜質(zhì)含量不超過約0.2％。
40.權(quán)利要求39的純鹽酸伐昔洛韋，所述純鹽酸伐昔洛韋中的任一雜質(zhì)含量不超過約0.1％。
41.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求35的純鹽酸伐昔洛韋以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
42.一種藥物劑型，所述藥物劑型包含權(quán)利要求41的藥用組合物。
43.權(quán)利要求42的藥物劑型，其中所述劑型是口服劑型。
44.權(quán)利要求43的藥物劑型，其中所述口服劑型是膠囊劑或片劑。
45.一種治療皰疹病毒感染患者的皰疹病毒的方法，所述方法包括給予所述患者權(quán)利要求41的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及被保護的伐昔洛韋－N－叔丁氧羰基－L－纈氨酸2－[(2－氨基－1，6－二氫－6－氧代－9H－嘌呤－9－基)甲氧基]乙酯及其制備方法。本發(fā)明還涉及一種制備伐昔洛韋的方法，所述方法包括下述步驟用偶聯(lián)劑使選自N－叔丁氧羰基纈氨酸和N－甲?；i氨酸的氨基受保護的纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保護的伐昔洛韋，然后使被保護的伐昔洛韋脫保護，形成伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及純形式的伐昔洛韋、純伐昔洛韋的制備方法以及包含純伐昔洛韋的組合物。
文檔編號A61K31/522GK1612878SQ02826897
公開日2005年5月4日 申請日期2002年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月14日
發(fā)明者M·Y·埃廷格爾, L·M·于多維奇, M·于澤福維奇, G·A·尼斯內(nèi)維奇, B·Z·多利茨基, B·佩爾特西科夫, B·蒂辛, D·布拉斯博格 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司