專利名稱：中風(fēng)急性期的高血壓治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗高血壓藥應(yīng)用于治療急性中風(fēng)，以降低腦血管病和心血管病的發(fā)作、和改善病人的神經(jīng)病學(xué)協(xié)調(diào)性(Auskommen)的應(yīng)用，這些抗高血壓藥尤指抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的物質(zhì)(血管緊張素受體抑制劑、ACE-抑制劑、血管肽酶抑制劑)以及與這些物質(zhì)和其它類抗高血壓藥的組合。
中風(fēng)急性治療中的高血壓治療迄今尚無研究。
在聯(lián)邦德國每年大約350 000人身患中風(fēng)，其中至少70 000死亡。所以中風(fēng)為德國第3大死亡原因。許多病人留下嚴(yán)重的神經(jīng)病學(xué)功能障礙，只有少數(shù)病人能完全恢復(fù)工作能力。德國現(xiàn)有1百萬以上病人帶有中風(fēng)后殘疾，常常是導(dǎo)致工作能力下降和與世隔離。數(shù)據(jù)表明有意義的是，討論中風(fēng)的原理、治療、預(yù)防和護(hù)理。中風(fēng)最常見的原因80-90％為缺血性腦梗塞。每年短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)后的復(fù)發(fā)率為5％、顯著中風(fēng)后的復(fù)發(fā)率為10％、嚴(yán)重中風(fēng)后的復(fù)發(fā)率為15％。50-75％發(fā)病病人能一定程度地恢復(fù)自理能力，25％病人需要護(hù)理照料。
中風(fēng)最重要的危險因素是高血壓。在中風(fēng)的一期預(yù)防中采用抗高血壓藥治療的重要性已成為共識，而在中風(fēng)急性期和二期預(yù)防中采用抗高血壓藥治療根據(jù)大多數(shù)人的觀點(diǎn)為禁忌。
毫無疑問，在中風(fēng)的一期預(yù)防中采用抗高血壓藥治療最顯成效?？傊械念A(yù)防研究表明舒張壓降低5-6mmHg和收縮壓降低10-12mmHg便可以將中風(fēng)的發(fā)生率減少約42％。即使對單純的收縮期高血壓，抗高血壓藥治療可以將中風(fēng)的發(fā)生率減少約1/3。對高血壓老年病人也可以獲得類似結(jié)果。
中風(fēng)發(fā)生之后，也就是說在二期預(yù)防中，一般在中風(fēng)發(fā)生后2周開始采用抗高血壓藥治療也能減少復(fù)發(fā)的危險性。當(dāng)然這些病人的研究數(shù)據(jù)條件不如一期預(yù)防病人的數(shù)據(jù)條件好。所以反復(fù)不斷地在討論二期預(yù)防病人的血壓和復(fù)發(fā)性中風(fēng)之間的J-曲線。當(dāng)然現(xiàn)有數(shù)據(jù)不能肯定支持在血壓和復(fù)發(fā)性中風(fēng)之間存在著J-曲線樣的關(guān)系。對2435例病人進(jìn)行UK-TIA試驗(yàn)，評價結(jié)果表明，中風(fēng)復(fù)發(fā)率也隨著血壓的高度增高。舒張壓降低約5mmHg，則中風(fēng)(1)發(fā)生率減少約1/3。該結(jié)果與關(guān)于第一次中風(fēng)的發(fā)生率的研究類似。與不同高低血壓相關(guān)聯(lián)的中風(fēng)發(fā)生率的絕對差別明顯高于第一次中風(fēng)的發(fā)生率的研究組。
中風(fēng)急性治療中高血壓的治療迄今尚無研究。
為了闡明這一問題設(shè)計了ACCESS-研究(急性坎地沙坦(Candesartan)Cilexetil評價中風(fēng)幸存者)，該研究可以中途停止。合理應(yīng)用ACCESS-研究的要解決的問題是，在中風(fēng)治療中應(yīng)用阻滯參與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的物質(zhì)早期治療高血壓能否降低發(fā)病率、死亡率和神經(jīng)病學(xué)功能障礙。主要問題是利用中風(fēng)后血壓升高病人的早期抗高血壓藥治療。
我們意料之外地發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過臨床觀察研究了中風(fēng)后72小時至7天內(nèi)用坎地沙坦治療的342例病人，與1星期后才開始治療的安慰劑對照組相比較，在12個月觀察期間心血管終點(diǎn)方面有明顯差異，以早期用Verum治療的病人為有利(17對30)，差別值約43％。這種差異非常明顯，使募集其他病人遵從安全委員會建議被中斷。
按照本發(fā)明優(yōu)選抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的物質(zhì)為血管緊張素受體抑制劑、ACE-抑制劑和血管肽酶抑制劑。
在此特別優(yōu)選坎地沙坦、依布沙坦(Irbesartan)、纈沙坦、氯沙坦、替米沙坦、依普沙坦(Eprosartan)、賴諾普利、喹那拉普利(Quinalapril)、貝那普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利和奧馬帕特利拉(Omapatrilat)及其藥物學(xué)可耐受的鹽和酯。
按照本發(fā)明抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的物質(zhì)應(yīng)在中風(fēng)急性期用藥，優(yōu)選在中風(fēng)發(fā)生后0-72小時內(nèi)，特別是0-36小時和0-24小時內(nèi)，至至少7天內(nèi)。此外本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的物質(zhì)不僅在治療急性中風(fēng)(中風(fēng)發(fā)生后0-7天)，還在二期預(yù)防中也即急性中風(fēng)后7天以后，除降低血壓的作用外，還具有獨(dú)立的預(yù)防作用。
按照本發(fā)明急性中風(fēng)尤其是指腦缺血，特別優(yōu)選急性腦缺血。
特別優(yōu)選治療血壓升高的病人，尤其是收縮壓超過180mmHg和/或舒張壓超過150mmHg的病人。
病人一旦開始接受試驗(yàn)，則隨機(jī)接受坎地沙坦cilexetil治療或安慰劑治療。根據(jù)現(xiàn)有血壓數(shù)據(jù)和病人特異的標(biāo)準(zhǔn)，以每天一次，每次1/2-1片的劑量開始治療(相當(dāng)于4-8mg坎地沙坦cilexetil或安慰劑)。如果有吞咽困難，可以經(jīng)胃管給藥。
如果血壓降低數(shù)值不夠(收縮壓＞160mmHg和/或舒張壓＞100mmHg)，自第2天開始，可以將劑量增加到每天一次，每次1片或每次2片(相當(dāng)于8-16mg坎地沙坦cilexetil或安慰劑)。
如果治療不夠，如果血壓為收縮壓＞160mmHg和/或舒張壓＞100mmHg，可以自第7天開始聯(lián)合治療。改變治療方案的條件是每天至少3次測量血壓的平均值。以下列舉的為組合配伍的示例利尿鹽劑氫氯噻嗪(例如Esidrix) 12.5-25mg鈣拮抗劑非洛地平(例如Modip)2.5-5mgβ-阻滯劑美托洛爾 (例如Beloc)50-100mg力求達(dá)到24小時內(nèi)血壓降低10-15％。
權(quán)利要求
1.抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)物質(zhì)用于治療急性中風(fēng)的應(yīng)用。
2.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述物質(zhì)為血管緊張素受體抑制劑、ACE-抑制劑或血管肽酶抑制劑。
3.按照權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，與這些物質(zhì)或其它類抗高血壓藥組合應(yīng)用。
4.按照權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中血管緊張素受體抑制劑為坎地沙坦、依布沙坦、纈沙坦、氯沙坦、替米沙坦、依普沙坦。
5.按照權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中ACE-抑制劑為卡托普利、依那普利、賴諾普利、喹那拉普利、貝那普利、雷米普利、培哚普利或福辛普利。
6.按照權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中血管肽酶抑制劑為奧馬帕特利拉。
7.按照權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中應(yīng)用坎地沙坦cilexetil。
8.按照權(quán)利要求1或7的應(yīng)用，用于治療腦缺血。
9.按照權(quán)利要求1-8的應(yīng)用，其中治療于急性中風(fēng)后0-72小時開始。
10.按照權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中治療于急性中風(fēng)后0-36小時開始。
11.按照權(quán)利要求1-10的應(yīng)用，其中病人血壓升高。
12.按照權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中病人血壓為收縮壓超過180mmHg和/或舒張壓超過105mmHg。
13.按照上述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中治療于7天后仍持續(xù)。
14.抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)物質(zhì)的應(yīng)用，用于二期預(yù)防中風(fēng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制腎素－血管緊張素系統(tǒng)物質(zhì)的應(yīng)用，用于治療急性中風(fēng)。
文檔編號A61P9/10GK1753669SQ02826752
公開日2006年3月29日 申請日期2002年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月23日
發(fā)明者J·施拉德 申請人:索爾瓦藥物有限公司