專利名稱：手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮的不對稱合成的制作方法
手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮的不對稱合成
技術領域：
本發(fā)明涉及化學技術領域，涉及手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮的不對稱合成，具 體地說，是一種應用不對稱Michael加成反應合成R-麝香酮及其他3_甲基環(huán)酮的方法。
背景技術：
天然麝香酮為(R)-3_甲基環(huán)十五烷酮，是一種名貴香料，具有甘甜的濃香，香氣 闡值極低(0.01-0. OOlppm)且留香持久，在國際市場上價格昂貴。天然麝香還是名貴的中 藥，產自鹿科麝屬動物雄性麝的香囊中，其中麝香酮的含量為1. 2 1. 4%。我國藥典記載， 麝香具有興奮神經(jīng)中樞、呼吸中樞和心臟，促進多種腺體分泌的作用，是治療神志昏迷的重 要藥物，同時又以通諸竅、開經(jīng)脈、透肌骨，內治中風、中氣、中惡及小兒驚厥，外治跌打損傷 及疫毒等癥而著稱。由于天然麝香的資源非常有限，殺麝取香已成為不可能(麝是我國一 級保護野生動物)，因此，人工合成麝香酮被廣泛重視。所以麝香酮的合成具有非常重要的
眉、ο目前文獻有報道的合成(R)-3-麝香酮的關鍵手性步驟有不對稱氫化反應，不對 稱Michael加成反應等。1990年，Tanaka等人利用手性氨基醇配體和Cul，MeLi在甲苯溶 液中對2-環(huán)十五烯酮進行不對稱Michael加成，得到的R構型麝香酮光學純度為89%，產 率為 80% (Chem. Commun. 1990,795) 2002 年，Yamamoto 等人從 2，15-十六二酮出發(fā)，采用 經(jīng)典的Aldol反應脫水得到3-甲基環(huán)十五酮，然后采用對磺酸基-BINAP-Ru(II)絡合物的 催化下加氫可以得到手性的麝香酮產物，該方法收率和立體選擇性都較好(Tetrahedron， 2002，58，9209)。但是，該方法使用的催化劑昂貴，對催化劑的循環(huán)利用也不理想。2006年， Pfaltz等人通過IBX氧化環(huán)十五酮成二烯酮，然后進行不對稱二甲基鋅的不對稱共軛加 成，得到高達98 %光學純度的產物，氫化之后得到(R)-麝香酮(Synlett, 2006，7，1031)。 2007年，Knopff等人公開了使用不對稱分子內Aldol產生手性中心，然后進行Eschenmoser 斷裂、氫化反應得到76% ee的(R)-麝香酮(Angew. Chem. Int. Ed. 2007，46，1307)，但是，此 方法對映選擇性過低。2005年，Takabe等人應用手性拆分的方法，在酒石酸衍生物的作用 下，將消旋3-甲基十五烷酮拆分成(R)、(S)-麝香酮，用該方法得到的(R)-麝香酮的對映 選擇性在98%以上，非對映選擇性大于99 1 (Tetrahedron Letters，2005，46，3457)，但 是，該方法的收率較低且容易造成另一對映體的浪費。因此，探索(R)-麝香酮的全合成的 新方法，降低成本，提高產物的光學純度有著重要意義。

發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供一種手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮的不對稱合成的方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術方案為手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮的不對稱合成，其特征是，其步驟包括(1)生成不對稱Michael加成產物以環(huán)狀烯酮和雙砜基(磺酰基)甲烷為原料，以分別含有一個或一個以上的伯胺、叔胺、脲或硫脲為功能基團的手性催化劑或其鹽為催化體系，以有機溶劑為反應載體，反應 溫度為0 100°C，反應時間為2 10天；反應轉化完全后，將反應液減壓濃縮、分離，生成 Michael加成產物，其反應通式為
權利要求
手性麝香酮及其他3 甲基環(huán)酮的不對稱合成，其特征是，其步驟包括(1)生成不對稱Michael加成產物以環(huán)狀烯酮和雙砜基(磺酰基)甲烷為原料，以分別含有一個或一個以上的伯胺、叔胺、脲或硫脲為功能基團的手性催化劑或其鹽為催化體系，以有機溶劑為反應載體，反應溫度為0～100℃，反應時間為2～10天；反應轉化完全后，將反應液減壓濃縮、分離，得到Michael加成產物，其反應通式為式中n為環(huán)狀烯酮中碳原子個數(shù)，R1、R2為相同或不同的取代基；(2)合成麝香酮及其他3 甲基環(huán)酮以步驟(1)生成的Michael加成產物作為起始原料，經(jīng)過羰基保護、選擇性的脫掉雙砜基和脫羰基保護三個步驟，合成手性麝香酮及其他3 甲基環(huán)酮，其反應通式為式中n為環(huán)狀烯酮中碳原子的個數(shù)，n＝1 20，m為羰基保護集團中碳原子的個數(shù)，m＝1 2。FSA00000286203100011.tif,FSA00000286203100012.tif
2.根據(jù)權利要求1所述的手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮的不對稱合成，其特征在于， 步驟(1)所述的環(huán)狀烯酮為α，不飽和酮，其結構為式中η為環(huán)狀烯酮中碳原子個數(shù)，η = 1-20。
3.根據(jù)權利要求1所述的手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮的不對稱合成，其特征在于， 步驟(1)所述的雙砜基甲烷的結構為
4.根據(jù)權利要求1所述的手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮的不對稱合成，其特征在于， 步驟(1)所述手性催化劑的結構為下列結構式中或(5)、或(6)、或(7)、或(8)、或(9)、或 (10)、或(11)、或(12)、或(13)、或(14)的一種
5.根據(jù)權利要求1所述的手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮的不對稱合成，其特征在于， 步驟⑴所述的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲苯、乙腈、1，4_ 二氧六環(huán)、乙 醚、甲基叔丁基醚、氯仿和1，2_ 二氯乙烷和四氫呋喃中的一種或多種。
6.根據(jù)權利要求1-5所述的手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮的不對稱合成，其特征在 于，步驟(1)所述的環(huán)狀烯酮和雙砜基甲烷反應的摩爾比為5 1 1 5，手性催化劑或 其鹽的用量為環(huán)狀烯酮的0 100%，環(huán)狀烯酮在有機溶劑中的摩爾體積為0 lOOmol/L。
7.根據(jù)權利要求1所述的手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮的不對稱合成，其特征在于， 步驟(2)所述的羰基保護步驟為將Michael加成產物(1)與1 5摩爾當量的二硫醇或 二醇反應得到羰基保護的化合物(2)，保護基團為乙二醇、乙二硫醇、1，3-丙二醇或1，3-丙 二硫醇，反應溫度為0 100°C，反應溶劑為無水二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫 呋喃、二氧六環(huán)、丙酮、乙腈中的一種或幾種，其反應通式為
8.根據(jù)權利要求7所述的手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮的不對稱合成，其特征在于， 步驟(2)所述的選擇性的脫掉雙砜基步驟的具體反應條件可以是將羰基保護的化合物(2)在甲醇/鎂的作用下選擇性脫掉雙砜基，反應溫度為O IOO0C，所用溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃中的一種或幾種；或者是在三正丁基氫化錫和偶氮二異丁腈的作用下選擇性的脫掉雙砜基，反應溫度為 O 100°c，所用溶劑為甲苯、苯、二甲苯中的一種或幾種；或者是在雷尼鎳/乙醇的作用下選擇性脫掉雙砜基，反應溫度為O 100°C，所用溶劑 為乙醇、甲醇中的一種或幾種；或者是在鋅/飽和氯化銨的作用下選擇性脫掉雙砜基，反應溫度為O 100°C，所用溶 劑為四氫呋喃；或者是在鋅/酸的作用下選擇性脫掉雙砜基，反應溫度為O 10(TC，所用酸為有機酸 或無機酸；或者是在碘化釤(SmI2)的作用下選擇性脫掉雙砜基，反應溫度為O 10(TC，所用溶劑 為四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、1，4_ 二氧六環(huán)、乙腈中的一種或幾種。
9.根據(jù)權利要求7所述的手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮的不對稱合成，其特征在于， 步驟(2)所述的脫羰基保護步驟的具體反應條件可以是將羰基保護的麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮(3)在雙(三氟乙酰氧基)碘苯的作用下脫 羰基保護基團，得到手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮(4)，反應所用溶劑為甲醇、水、二氯甲 烷、四氫呋喃中的一種或幾種；或者是在碘/碳酸氫鈉的作用下脫羰基保護基團，得到手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮 (4)，反應所用溶劑為丙酮、水中的一種或幾種；或者是在Oxone/溴化鉀的作用下脫羰基保護基團，得到手性麝香酮及其他3-甲基環(huán) 酮(4)，反應所用溶劑為乙腈、水中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮的不對稱合成，以環(huán)狀烯酮和雙砜基甲烷為原料，以分別含有一個或一個以上的伯胺、叔胺、脲或硫脲為功能基團的手性催化劑或其鹽為催化體系，以有機溶劑為反應載體，反應溫度0-100℃，反應時間為2-10天，生成Michael加成產物；然后以Michael加成產物作為起始原料，經(jīng)過羰基保護、選擇性的脫掉雙砜基和脫羰基保護的步驟合成手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮；本發(fā)明首次實現(xiàn)了手性麝香酮及其他3-甲基環(huán)酮高轉化和高選擇性的合成，合成的麝香酮與天然麝香酮構型相同，彌補了天然麝香酮含量少、價格昂貴的不足，且反應條件溫和，操作簡單，原料廉價易得，適宜工業(yè)化生產應用。
文檔編號C07C49/385GK101982451SQ20101029400
公開日2011年3月2日 申請日期2010年9月28日 優(yōu)先權日2010年9月28日
發(fā)明者葉金星, 孫小敏 申請人:華東理工大學