專利名稱：一種由7-aca合成頭孢噻吩酸的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種由7-ACA合成頭孢噻吩酸的方法。
背景技術：
頭孢噻吩酸是合成頭孢噻吩鈉和頭孢西丁鈉的原料，頭孢噻吩鈉屬于第一代頭孢 類抗生素，頭孢西丁鈉屬于第二代廣譜頭孢類抗生素。關于頭孢噻吩酸的合成，早期有許多合成報道，一般來說從7-ACA以鈉鹽形式在 水相中與噻吩乙酰氯進行酰胺反應后再調(diào)節(jié)PH值析出頭孢噻吩酸。頭孢噻吩酸在水相中 析出，存在干燥不易，顏色變化快的缺點。或者7-ACA經(jīng)保護后與噻吩乙酰氯反應，反應結(jié) 束后，加入堿液以頭孢噻吩鈉的形式轉(zhuǎn)移水相，再調(diào)節(jié)PH值析出頭孢噻吩酸。這兩種方法 制得的頭孢噻吩酸均存在不易干燥，收率低的缺點，存放過程中不穩(wěn)定，特別是用于頭孢西 丁酸制備需要頭孢噻吩酸的水分較低，給干燥帶來較大困難，存在質(zhì)量隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種改進的頭孢噻吩酸 的制備方法。為解決以上技術問題，本發(fā)明采取如下技術方案一種由7-ACA合成頭孢噻吩酸的方法，包括⑴、使7-ACA與保護試劑反應獲得氨 基和羧基被保護的中間體；(2)、使所述中間體與噻吩乙酰氯反應生成頭孢噻吩酸；(3)、后 處理獲得頭孢噻吩酸產(chǎn)品，其中步驟(1)的反應在溫度0。C 50°C下及有機溶劑中進行，所述有機溶劑為選自乙 酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙腈及四氫呋喃中的一種或多種； 所述保護試劑為選自N，0-雙三甲硅烷基乙酰胺、六甲基二硅烷胺以及三甲基氯硅烷中的 一種或多種的組合；步驟(3)的具體過程為向經(jīng)過步驟(2)的體系中加入水，分層，向有機層中加入 0. 1 % 2%的活性炭攪拌脫色，過濾除去活性炭，向濾液中加入結(jié)晶溶劑，在0 40°C下進 行結(jié)晶使頭孢噻吩酸析出，最后經(jīng)過濾，干燥獲得所述頭孢噻吩酸產(chǎn)品，其中所述結(jié)晶溶劑 為選自正己烷、環(huán)己烷以及石油醚中的一種或多種的組合。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，步驟(1)的反應中，7-ACA與保護試劑的投料摩爾比 優(yōu)選為1 1 4，7-ACA與溶劑的重量體積比(w/v)為1 5 20。步驟(1)的反應溫度優(yōu)選為10°C 30°C，反應時間為1 10h，優(yōu)選2 6h。根據(jù)本發(fā)明的一個具體方面，步驟(1)的反應結(jié)束后，直接向步驟(1)的體系中滴 加噻吩乙酰氯，在室溫下反應生成所述頭孢噻吩酸。根據(jù)本發(fā)明，步驟(3)中，所述的結(jié)晶優(yōu)選在溫度5°C 15°C下進行。所用結(jié)晶溶 劑的體積為步驟(1)中所用溶劑的體積的1 5倍，優(yōu)選1 2. 5倍。由于上述技術方案的采用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有以下優(yōu)點
1、在有機溶劑中選擇硅烷化保護試劑保護7-ACA，繼而與噻吩乙酰氯反應，反應條 件溫和，反應時間短，反應完全，幾乎無副反應發(fā)生；2、頭孢噻吩酸的后處理采用正己烷、環(huán)己烷以及石油醚的溶劑結(jié)晶方法，可以達 到干燥快、顏色淺、收率高的特點，另外溶劑可以回收，減少污水的量，具有明顯的經(jīng)濟效益 和環(huán)境效益，有利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式以下結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明做進一步詳細的說明，但本發(fā)明不限于這些實施 例。實施例1在500干燥的三口圓底燒瓶中，加入27. 2g(0. lmol) 7-ACA和乙酸乙酯250ml，保持 反應溫度在25 30°C條件下，加入BSA 40. 6g(0. 2mol)，攪拌反應2. 5h，反應液變清，在室 溫的條件下加入噻吩乙酰氯18g(0. llmol)，滴加時間約為30min，反應15min后加入IOOml H2O,充分攪拌，分層，有機層加入Ig活性炭攪拌脫色30min，過濾，濾液轉(zhuǎn)入IOOOml三口瓶 中，加入300ml環(huán)己烷，充分析晶，降溫至5 10°C，攪拌lh，過濾，真空干燥，得頭孢噻吩酸 36g，收率 90. 5%，含量為 99. 2%0實施例2在500干燥的三口圓底燒瓶中，加入27. 2g(0. lmol) 7-ACA, 250ml 二氯甲烷，加入 六甲基二硅烷胺20g(0. 12mol)，42°C反應8h后，降溫至20 25°C，滴加18g(0. llmol)噻 吩乙酰氯，控溫反應30min后加入120ml H2O,攪拌分層，加入正己烷250ml，充分析晶，降溫 5 10°C，攪拌lh，過濾，真空干燥，得頭孢噻吩酸37g，收率92. 9%，含量99. 3%。實施例3在500干燥的三口圓底燒瓶中，加入27. 2g(0. lmol) 7-ACA，150ml乙腈，加入BSA 40. 6g(0. 2mol)，室溫攪拌反應2h，滴加噻吩乙酰氯18g(0. llmol)，加完后10 15°C攪拌反 應30min，反應結(jié)束后加入100ml H2O水解，加入乙酸乙酯200ml提取分層，有機相加入Ig 活性炭脫色30min，過濾，加入石油醚400ml，充分結(jié)晶，5 10°C養(yǎng)晶lh，過濾，真空干燥，得 頭孢噻吩酸36. 5g，收率91. 7%，含量為99. 2%0對實施例1 3所得產(chǎn)品分別進行了氫核磁共振和紅外測試，結(jié)果分別見表1和 2。表 1
化學位移質(zhì)子數(shù)峰型歸屬偶合常數(shù)13. 67521br-C00H9.10081dNH8. 27. 35641ddH185. 08，1. 2
權利要求
一種由7 ACA合成頭孢噻吩酸的方法，包括(1)、使7 ACA與保護試劑反應獲得氨基和羧基被保護的中間體；(2)、使所述中間體與噻吩乙酰氯反應生成頭孢噻吩酸；(3)、后處理獲得頭孢噻吩酸產(chǎn)品，其特征在于步驟(1)的反應在溫度0℃～50℃下及有機溶劑中進行，所述有機溶劑為選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙腈及四氫呋喃中的一種或多種；所述保護試劑為選自N，O 雙三甲硅烷基乙酰胺、六甲基二硅烷胺以及三甲基氯硅烷中的一種或多種的組合；步驟(3)的具體過程為向經(jīng)過步驟(2)的體系中加入水，分層，向有機層中加入0.1％～2％的活性炭攪拌脫色，過濾除去活性炭，向濾液中加入結(jié)晶溶劑，在0～40℃下進行結(jié)晶使頭孢噻吩酸析出，最后經(jīng)過濾，干燥獲得所述頭孢噻吩酸產(chǎn)品，其中所述結(jié)晶溶劑為選自正己烷、環(huán)己烷以及石油醚中的一種或多種的組合。
2.根據(jù)權利要求1所述的由7-ACA合成頭孢噻吩酸的方法，其特征在于步驟⑴的反 應中，7-ACA與保護試劑的投料摩爾比為1 1 4，7-ACA與溶劑的重量體積比為1 5 20。
3.根據(jù)權利要求1所述的由7-ACA合成頭孢噻吩酸的方法，其特征在于步驟(1)的 反應溫度為10°c 30°C。
4.根據(jù)權利要求1所述的由7-ACA合成頭孢噻吩酸的方法，其特征在于步驟(1)的 反應結(jié)束后，直接向步驟(1)的體系中滴加噻吩乙酰氯，在室溫下反應生成所述7-ACA頭孢 噻吩酸。
5.根據(jù)權利要求1所述的由7-ACA合成頭孢噻吩酸的方法，其特征在于步驟⑶中， 所述的結(jié)晶在溫度5°C 15°C下進行。
6.根據(jù)權利要求4或5所述的由7-ACA合成頭孢噻吩酸的方法，其特征在于步驟(3) 中的所用結(jié)晶溶劑的體積為步驟(1)中所用溶劑的體積的1 5倍。
7.根據(jù)權利要求6所述的由7-ACA合成頭孢噻吩酸的方法，其特征在于步驟(3)中 的所用結(jié)晶溶劑的體積為步驟(1)中所用溶劑的體積的1 2. 5倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由7-ACA合成頭孢噻吩酸的方法，該方法是將7-ACA溶解在有機溶劑中，利用硅烷化保護試劑進行氨基和羧基保護后，繼而與噻吩乙酰氯發(fā)生?；磻夂?，經(jīng)活性炭脫色后，以正己烷、環(huán)己烷以及石油醚中的一種或多種為結(jié)晶溶劑進行結(jié)晶使頭孢噻吩酸析出。本發(fā)明方法在有機溶劑中選擇硅烷化保護試劑保護7-ACA，繼而與噻吩乙酰氯反應，反應條件溫和，反應時間短，反應完全，幾乎無副反應發(fā)生；采用正己烷、環(huán)己烷以及石油醚的溶劑結(jié)晶方法，可以達到干燥快、顏色淺、收率高的特點，另外溶劑可以回收，減少污水的量，具有明顯的經(jīng)濟效益和環(huán)境效益，有利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/06GK101979393SQ20101028312
公開日2011年2月23日 申請日期2010年9月16日 優(yōu)先權日2010年9月16日
發(fā)明者冷雄軍, 周自金, 張波, 曾潤保, 溫雄飛 申請人:蘇州中聯(lián)化學制藥有限公司