一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1，2-苯并異噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙 酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡羅昔康藥物具有鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱作用。本品通過抑制環(huán)氧酶使組織局部前列 腺素的合成減少及抑制白細(xì)胞的趨化性和溶酶體酶的釋放而起到藥理作用。本品治療關(guān)節(jié) 炎時的鎮(zhèn)痛、消腫等療效與吲哚美辛、阿司匹林、萘普生相似。但由于本品抑制環(huán)氧酶-2所 需的濃度高于抑制環(huán)氧酶-1的濃度，因此胃腸道的不良反應(yīng)較多。食物可降低吸收速度，但 不影響吸收總量。血漿蛋白結(jié)合率高達90%以上。經(jīng)肝臟代謝。半衰期平均為50小時（30~ 86小時），腎功能不全患者半衰期延長。由于半衰期較長，一次給藥即可維持24小時的血藥 濃度相對穩(wěn)定，多次給藥易致蓄積。一次服藥20mg，3~5小時血藥濃度達峰值，血藥有效濃 度為1.5~2yg/ml。血藥穩(wěn)定濃度在開始治療后7~12天方能達到。3-氧-1，2-苯并異噻挫-1，1_二氧-2-乙酸乙酯作為吡羅昔康藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品 質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1，2-苯并異噻唑-1，1_二 氧-2-乙酸乙酯的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應(yīng)容器中，加入2.16mol 的糖精胺（2)，2.1-2.3L的硝基甲烷，控制攪拌速度160-190rpm，升高溶液溫度至110--ll5°C，緩慢加入乙酸乙酯（3)2.3-2.5mOl，加完后繼續(xù)攪拌ll-13h，蒸出大部分硝基甲 烷，將反應(yīng)物倒入氯化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml丙睛重結(jié)晶，降低溶液溫度至 3一5°C，靜置30-36h，抽濾，用甲苯洗滌，脫水劑脫水，得3-氧-1，2-苯并異噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯（1);其中，步驟(i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-20%，
[0005] 步驟（i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85%，步驟（i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90- 95%，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、活性氧化鋁中的任意一種。
[0006] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008]本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0009]下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] 一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1，2-苯并異噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方 法
[0011] 實例 1:
[0012]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應(yīng)容器中，加入2.16mol的糖 精胺(2)，2.1L的硝基甲烷，控制攪拌速度160rpm，升高溶液溫度至110°C，緩慢加入乙酸乙 酯(3)2.3mol，加完后繼續(xù)攪拌llh，蒸出大部分硝基甲烷，將反應(yīng)物倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%氯 化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%丙睛重結(jié)晶，降低溶液溫度至3°C， 靜置30h，抽濾，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %甲苯洗滌，無水硫酸鈣脫水，得3-氧-1，2-苯并異噻唑-1， 1-二氧-2-乙酸乙酯418 · 35g，收率72%。
[0013]實例2:
[0014]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應(yīng)容器中，加入2.16mol的糖 精胺(2)，2.2L的硝基甲烷，控制攪拌速度170rpm，升高溶液溫度至112°C，緩慢加入乙酸乙 酯(3)2.4mol，加完后繼續(xù)攪拌112h，蒸出大部分硝基甲烷，將反應(yīng)物倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為17% 氯化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82%丙睛重結(jié)晶，降低溶液溫度至4 °C，靜置32h，抽濾，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92%甲苯洗滌，活性氧化鋁脫水，得3-氧-1，2-苯并異噻 唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯435.78g，收率75%。
[0015]實例3:
[0016]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應(yīng)容器中，加入2.16mol的糖 精胺(2)，2.3L的硝基甲烷，控制攪拌速度190rpm，升高溶液溫度至115°C，緩慢加入乙酸乙 酯(3)2.5mol，加完后繼續(xù)攪拌13h，蒸出大部分硝基甲烷，將反應(yīng)物倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%氯 化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%丙睛重結(jié)晶，降低溶液溫度至5°C， 靜置36h，抽濾，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%甲苯洗滌，無水硫酸鈣脫水，得3-氧-1，2-苯并異噻唑-1， 1-二氧-2-乙酸乙酯470.64g，收率81 %。
【主權(quán)項】
1. 一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1，2-苯并異噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方 法，其特征在于，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應(yīng) 容器中，加入2.16mol的糖精胺⑵，2.1-2.3L的硝基甲烷，控制攪拌速度160-190rpm，升 高溶液溫度至110-115°C，緩慢加入乙酸乙酯（3) 2.3-2.5mo1，加完后繼續(xù)攪拌11一13h， 蒸出大部分硝基甲烷，將反應(yīng)物倒入氯化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml丙睛重結(jié) 晶，降低溶液溫度至3-_5°C，靜置30-36h，抽濾，用甲苯洗滌，脫水劑脫水，得3-氧-1，2-苯 并異噻唑-1;1-二氧-2-乙酸乙酯（1);其中，步驟（i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15- 20%，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1，2-苯并異噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1，2-苯并異噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、活性氧化鋁中的 任意一種。
【專利摘要】一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應(yīng)容器中，加入2.16mol的糖精胺，2.1-2.3L的硝基甲烷，控制攪拌速度160-190rpm,升高溶液溫度至110-115℃，緩慢加入乙酸乙酯2.3-2.5mol,加完后繼續(xù)攪拌11-13h,蒸出大部分硝基甲烷，將反應(yīng)物倒入氯化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml丙睛重結(jié)晶，降低溶液溫度至3-5℃,靜置30-36h,抽濾，用甲苯洗滌，脫水劑脫水，得3-氧-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯；其中，步驟所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-20％，步驟所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D275/06
【公開號】CN105461653
【申請?zhí)枴緾N201510988704
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月24日