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一鍋法制備2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法

文檔序號:3487491閱讀:142來源:國知局
專利名稱:一鍋法制備2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法
技術領域
本發(fā)明涉及坎地沙坦酯重要中間體2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的 制備方法,屬化工和化學醫(yī)藥領域。
背景技術
坎地沙坦,英文名為Candesartan,坎地沙坦酯的化學名為2_乙氧 基-1-[[2’ -(IH-四氮唑-5-基)[1,1’ -聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-甲
酸-ι-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯,其結構式如下所示 坎地沙坦酯是一種新型非肽類血管緊張素II (ATII)受體拮抗劑,臨床上用于高 血壓病的治療,該藥于1997年在瑞典首先上市。2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯是合成坎地沙坦酯重要中間體,該中間 體具體指2-(4_溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯和2-[[(2’ -氰基聯(lián)苯基-4-基)甲 基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。2-(4_溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法 在專利CN101068807A中已公開,該工藝方法是以3-硝基鄰苯二甲酸為起如原料,經單酯化 得3-硝基-2羧基苯甲酸甲酯,經?;B氮化、酰胺化得到中間體3-硝基-2-叔丁氧羰基 氨基苯甲酸甲酯,再經親核取代,脫叔丁氧羰基得2- (4-溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲 酯。見下工藝路線 該方法酰化反應用到毒性較強的溶劑苯,且回流反應,對環(huán)境污染大,且每步都是 直接得到產品后用于下一步反應,使操作變得復雜,增加了成本;疊氮液濃縮,疊氮化物干 燥、保存都極易危險。2_[[(2’ -氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯的制備在專 利CN1204125C中已公開,在堿性條件下,DMF為溶劑3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸 甲酯與4-溴甲基-2’ -氰基聯(lián)苯發(fā)生親核取代,然后脫叔丁氧羰基得2-[[2_氰基聯(lián)苯 基)-4_基]甲基]氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。 該工藝也存在操作步驟繁瑣,溶劑用量較多,收率不高,廢水污染大。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種一鍋法制備2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯 的方法,該方法用到溶劑種類少,且降低了勞動強度,收率高,成本低、對環(huán)境污染少,適于 工業(yè)化生產。本發(fā)明坎地沙坦酯中間體2_(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯,其結構式
為 其中,Y為溴或2-氰基苯基。為達到發(fā)明目的,本發(fā)明采用的技術方案是一鍋法制備坎地沙坦酯中間體2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I) 的方法包括以下步驟(1)以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯為起始主原料,經Curtius反應一鍋法制得 3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液;2)在相轉移催化劑和堿的存在下,該3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式 II)氯仿溶液與4-溴甲基取代苯(式III)進行烴化反應得到2-(叔丁氧羰基(取代苯基) 甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式IV);(3)脫2_(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式IV)的 叔丁氧羰基保護基得到2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I);具體地,所述的步驟2中的相轉移催化劑為季胺鹽或冠醚,所述的季銨鹽包括 四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨。冠醚包括15-冠(醚)-5、18_冠(醚)_6、二環(huán)己烷 并-18-冠(醚)_6。所述的堿為氫氧化鈉,氫氧化鉀,碳酸鈉,碳酸鉀,碳酸氫鈉,碳酸氫鉀;所述的步驟3中的脫保護反應是在醇、酯或它們混合物中用氫鹵酸脫去叔丁氧羰 基保護基;所述的醇為甲醇,乙醇,所述的酯為乙酸乙酯,乙酸異丙酯;所述的氫鹵酸鹽酸 或氫溴酸。所述的2_(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯為2-(4_溴苯基)甲氨基_3_硝 基苯甲酸甲酯和2-[[(2’ -氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。 其中,Y為溴或2-氰基苯基進一步,該Curtius反應一鍋法制備3_硝基_2_叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式 II)氯仿溶液包括以下步驟(1) 二甲基甲酰胺的存在下,3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯和氯化亞砜反應,得到的 反應液直接用于下一步;(2)往步驟1中得到的反應液中加入氯仿,在相轉移催化劑的存在下和疊氮鈉水 溶液進行疊氮化反應得到3-硝基-2-疊氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液;(3)步驟2中得到的3-硝基-2-疊氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液與叔丁醇進行重 排反應得到3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液;具體地,所述的該Curtius反應中步驟(2)的疊氮化反應,所述的相轉移催化劑 為季胺鹽或冠醚,所述的季銨鹽包括四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨;冠醚包括15-冠 (醚)-5、18_冠(醚)_6、二環(huán)己烷并-18-冠(醚)_6。進一步,一鍋法制備坎地沙坦酯中間體2_(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲 酯(式I)的方法,包括以下步驟(1) 二甲基甲酰胺的存在下,3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯和氯化亞砜反應,得到的 反應液直接用于下一步;(2)往步驟1中得到的反應液中加入氯仿,在相轉移催化劑的存在下和疊氮鈉水 溶液進行疊氮化反應得到3-硝基-2-疊氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液;(3)步驟2中得到的3-硝基-2-疊氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液與叔丁醇進行重 排反應得到3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液;(4)以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯為起始主原料,經Curtius反應一鍋法制得 3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液;(5)在相轉移催化劑和堿的存在下,該3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯 (式II)氯仿溶液與4-溴甲基取代苯(式III)進行烴化反應得到2-(叔丁氧羰基(取代 苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式IV);(6)脫去2_(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式IV) 的叔丁氧羰基保護基得到2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I); 其中,Y是為溴或2-氰基苯基。本發(fā)明采用一鍋法,由3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯到目標產物2_(取代苯基)甲 氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的反應過程是連續(xù)進行的,不需要提取純化,勞動強度降低,操作 環(huán)境改善,,減少了環(huán)境污染,減少了原料和產物的損失,極大的降低了工業(yè)化生產成本,提 高了收率。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述,但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于 此例1.制備2_[[(2'-氰基聯(lián)苯基)-4_基]甲基]氨基-3-硝基苯甲酸甲酯向IOOOml三口瓶中加入3_硝基_2_羧基苯甲酸甲酯90g,二甲基甲酰胺 (DMF) 150ml,水浴,滴加氯化亞砜70g,滴畢室溫攪拌3h,加入氯仿250ml,四丁基溴化銨4g, 攪拌溶清。t < 0°C,先滴加400gl0%的NaN3的水溶液,再滴加20%的NaOH溶液至中性,t < 200C時分層,50ml氯仿萃取水層。有機層中加IOOml叔丁醇,緩慢升溫,65-70°C回流2h, 冷至t < 30°C,加入400ml水洗滌,靜置分層,IOOml氯仿萃取水層,合并有機層。往有機層 中加入4-溴甲基-2'-氰基聯(lián)苯76. 2g,四丁基溴化銨4g,攪拌溶清,t< 10°C滴加30% 的NaOH 60g,25-30°C攪拌反應,反應結束后,加水400ml洗滌,靜置分層,IOOml氯仿萃取水 層,合并有機層。減壓蒸干氯仿,加入甲醇500ml攪拌溶清,緩慢加入31% HCl 100ml,50 55°C攪拌2h,t < 30°C,滴加氨水/水(50/100ml),0 5°C攪拌2h,過濾,200ml 50%的冰 甲醇洗滌濾餅。60°C常壓干燥。得黃色粉狀結晶,92.9g,收率62%,mpl26 130. 5°C。例2.制備2_[[(2'-氰基聯(lián)苯基)-4_基]甲基]氨基_3_硝基苯甲酸甲酯向IOOOml三口瓶中加入3_硝基_2_羧基苯甲酸甲酯90g,二甲基甲酰胺 (DMF) 150ml,水浴,滴加氯化亞砜70g,滴畢室溫攪拌3h,加入氯仿250ml,4g 15-冠 (醚)_5,攪拌溶清。t < 0°C,先滴加400gl0%的NaN3的水溶液,再滴加20%的NaOH溶液至 中性,t < 20°C時分層,50ml氯仿萃取水層。有機層中加IOOml叔丁醇,緩慢升溫,65_70°C 回流2h,冷至t < 30°C,加入400ml水洗滌,靜置分層,IOOml氯仿萃取水層,合并有機層。 往有機層中加入4-溴甲基-2'-氰基聯(lián)苯76. 2g,四丁基溴化銨4g,攪拌溶清,t < IO0C 滴加30%的NaOH 60g,25-30°C攪拌反應,反應結束后,加水400ml洗滌,靜置分層,IOOml 氯仿萃取水層,合并有機層。減壓蒸干氯仿,加入乙酸乙酯500ml攪拌溶清,緩慢加入31% 鹽酸100ml,50 55°C攪拌2h,t < 30°C,滴加氨水/水(50/100ml),0 5°C攪拌2h,過 濾,200ml 50%的冰甲醇洗滌濾餅。60°C常壓干燥。得黃色粉狀結晶,95. 9g,收率64%, mpl26 130. 5°C。例3.制備2_(4’ -溴苯基)甲基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯向IOOOml三口瓶中加入3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯90g,DMF 150ml,水浴,滴加氯化亞砜70g,滴畢室溫攪拌3h,加入氯仿250ml,四丁基溴化銨4g,攪拌溶清。t < 0°C,先 滴加400gl0 %的NaN3的水溶液,再滴加20 %的NaOH溶液至中性,滴t < 20°C分層,50ml 氯仿萃取水層。有機層再用400ml水洗滌一次(t < 20°C )。有機層用無水硫酸鎂干燥,濾 去干燥劑,加入IOOml叔丁醇,緩慢升溫,65-700C回流2h。冷至t < 30°C,加入400ml水洗 滌,靜置分層,IOOml氯仿萃取水層,合并有機層。加入對溴溴芐70g,四丁基溴化銨4g,攪 拌溶清,t < 10°C滴加30%的Na0H60g,25-3(TC攪拌反應,加入水400ml洗滌,靜置分層, IOOml氯仿萃取水層,合并有機層。減壓蒸干氯仿,加入甲醇500ml攪拌溶清,緩慢加入31 % HCllOOml, 50 55°C攪拌 2h,t < 30°C,滴加氨水 / 水(50/100ml)。0 5°C攪拌 2h,過濾, 200ml50%冰甲醇洗滌濾餅。60°C常壓干燥。得黃色粉狀結晶,87. 6g,收率60%。mpl08 112°C。例4.制備2_(4’ -溴苯基)甲基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯 向IOOOml三口瓶中加入3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯90g,DMF 150ml,水浴,滴 加氯化亞砜70g,滴畢室溫攪拌3h,加入氯仿250ml,芐基三乙基氯化銨4g,攪拌溶清。t < O0C,先滴加400gl0%的NaN3的水溶液,再滴加20%的NaOH溶液至中性,滴t < 20°C分 層,50ml氯仿萃取水層。有機層再用400ml水洗滌一次(t < 20°C )。有機層用無水硫酸 鎂干燥,濾去干燥劑,加入IOOml叔丁醇,緩慢升溫,65-700C回流2h。冷至t < 30°C,加入 400ml水洗滌,靜置分層,IOOml氯仿萃取水層,合并有機層。加入對溴溴芐70g,四丁基溴化 銨4g,攪拌溶清,t < 10°C滴加30%的Na0H60g,25-3(TC攪拌反應,加入水400ml洗滌,靜 置分層,IOOml氯仿萃取水層,合并有機層。減壓蒸干氯仿,加入乙酸異丙酯500ml攪拌溶 清,緩慢加入氫溴酸100ml,50 55°C攪拌2h,t < 30°C,滴加氨水/水(50/100ml)。0 5°C攪拌2h,過濾,200ml50%冰甲醇洗滌濾餅。60°C常壓干燥。得黃色粉狀結晶,87. 6g,收 率 60%。mpl08 112°C。
權利要求
一鍋法制備坎地沙坦酯中間體2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)的方法,包括以下步驟(1)以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯為起始主原料,經Curtius反應一鍋法制得3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液;(2)在相轉移催化劑和堿的存在下,該3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液與4-溴甲基取代苯(式III)進行烴化反應得到2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅳ);(3)脫去2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅳ)的叔丁氧羰基保護基得到2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I);其中,Y是為溴或2-氰基苯基。FSA00000195207800011.tif
2.根據權利要求1所述的方法,其特征在于制備得到2-(4-溴苯基)甲氨基-3-硝基 苯甲酸甲酯。
3.根據權利要求1所述的方法,其特征在于制備得到2-[[ (2’ -氰基聯(lián)苯基-4-基) 甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。
4.根據權利要求1所述的方法,其特征在于步驟2中的相轉移催化劑為季胺鹽或冠醚。
5.根據權利要求1所述的方法,其特征在于步驟2中的季銨鹽包括四丁基溴化銨、芐基 三乙基氯化銨,冠醚包括15-冠(醚)-5、18_冠(醚)_6、二環(huán)己烷并-18-冠(醚)_6。
6.根據權利要求1所述的方法,其特征在于步驟3中的脫保護反應是在醇、酯或它們混 合物中用氫鹵酸脫去叔丁氧羰基保護基;
7.根據權利要求6所述的方法,其特征在于步驟3中的脫保護反應所述的醇為甲醇,乙 醇,所述的酯為乙酸乙酯,乙酸異丙酯,所述的氫鹵酸為鹽酸或氫溴酸。
8.根據權利要求1所述的方法,其特征在于步驟(1)的Curtius反應一鍋法包括以下 步驟(1)二甲基甲酰胺的存在下,3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯和氯化亞砜反應,得到的反應 液直接用于下一步;(2)往步驟1中得到的反應液中加入氯仿,在相轉移催化劑的存在下和疊氮鈉水溶液 進行疊氮化反應得到3-硝基-2-疊氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液;(3)步驟2中得到的3-硝基-2-疊氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液與叔丁醇進行重排反 應得到3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液;
9.根據權利要求8所述的方法,其特征在于所述的步驟(2)的相轉移催化劑為四丁基 溴化銨、芐基三乙基氯化、15-冠(醚)-5、18_冠(醚)_6、二環(huán)己烷并-18-冠(醚)-6
10.一鍋法制備坎地沙坦酯中間體2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I) 的方法,包括以下步驟(1)二甲基甲酰胺的存在下,3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯和氯化亞砜反應,得到的反應 液直接用于下一步;(2)往步驟1中得到的反應液中加入氯仿,在相轉移催化劑的存在下和疊氮鈉水溶液 進行疊氮化反應得到3-硝基-2-疊氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液;(3)步驟2中得到的3-硝基-2-疊氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液與叔丁醇進行重排反 應得到3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液;(4)以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯為起始主原料,經Curtius反應一鍋法制得3-硝 基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液;(5)在相轉移催化劑和堿的存在下,該3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II) 氯仿溶液與4-溴甲基取代苯(式III)進行烴化反應得到2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲 基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式IV);(6)脫去2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式IV)的叔 丁氧羰基保護基得到2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I); 其中,Y是為溴或2-氰基苯基。
全文摘要
本發(fā)明提供了一鍋法制備坎地沙坦酯中間體2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法,該中間體為2-(4-溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯和2-[[(2’-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯,該工藝是以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯為原料經連續(xù)的反應過程,得到目標產物,不需要提取純化,降低了勞動強度,改善了操作環(huán)境,減少了環(huán)境污染,減少了原料和產物的損失,極大的降低了工業(yè)化生產成本,提高了收率。
文檔編號C07C227/20GK101880241SQ20101022992
公開日2010年11月10日 申請日期2010年7月14日 優(yōu)先權日2010年7月14日
發(fā)明者馮玲, 劉雄, 肖映春 申請人:浙江美諾華藥物化學有限公司
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