專利名稱：5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥原料藥的中間體的制備方法，特別涉及一種5-甲基吡 嗪-2-羧酸的制備方法，5-甲基吡嗪-2-羧酸是醫(yī)藥原料藥“阿西莫司(Acipim0x) ”和“格 列吡嗪(Glipizide)，，的重要中間體。
背景技術(shù)：
5-甲基吡嗪-2-羧酸是醫(yī)藥原料藥“阿西莫司(Acipimox) ”、“格列吡嗪 (Glipizide) ”的重要中間體。阿西莫司是治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯 合并高膽固醇血癥藥，格列吡嗪是第二代磺酰脲類降糖藥?，F(xiàn)有5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法主要有以下幾種其一是以順-2，3- 二氨基-2- 丁烯-1，4- 二腈為原料，經(jīng)與丙酮醛環(huán)合、硫酸酸水 解得2-甲基吡嗪_5，6-二羧酸，再經(jīng)脫羧得5-甲基吡嗪-2-羧酸。此合成路線步驟長，同時在2-甲基吡嗪-5，6-二羧酸脫羧時得到5-甲基吡 嗪-2-羧酸和6-甲基吡嗪-2-羧酸兩種異構(gòu)體的混合物，分離純化困難，因而工業(yè)化生產(chǎn) 不采用此合成路線；此外，順_2，3- 二氨基-2- 丁烯-1，4- 二腈這種原料劇毒，而且必須在 高溫、高壓的條件下才能合成，因而價格高，且須進口。其二是以鄰苯二胺為原料，經(jīng)與丙酮醛環(huán)合、高錳酸鉀氧化、硫酸下脫羧，在 PHI. 5-4. 0 丁酮萃取，濃縮，結(jié)晶得5-甲基吡嗪-2-羧酸，此合成路線也較長、步驟較復雜， 收率低，原料成本也較高，此外還采用大量的硫酸，容易污染環(huán)境，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。其三是以2，5_ 二甲基吡嗪為原料，在過氧苯甲酰引發(fā)下與N-氯代丁二酰亞胺氯 化得2-甲基-5-氯甲基吡嗪，再經(jīng)乙?；?、水解、高錳酸鉀氧化、酸化得5-甲基吡嗪-2-羧 酸，總收率約47%。該合成路線的操作步驟也比較復雜，同時因為采用高錳酸鉀氧化，成本較高，而且 高錳酸鉀氧化能力強，因而選擇性差，容易深度氧化，導致產(chǎn)品質(zhì)量不是太好，同樣也不適 合工業(yè)化生產(chǎn)。如上所述，制備5-甲基吡嗪-2-羧酸的現(xiàn)有方法大多存在步驟長、操作復雜、收率 低或成本高等不足，不適合工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種改進的更適合于工業(yè)化生產(chǎn)的5-甲基吡嗪-2-羧酸 的制備方法。實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案為一種5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法，其特征在 于包括以下步驟(1)以2，5-二甲基吡嗪為原料，醋酸鈷和醋酸錳作催化劑，溴化鉀作助催化劑，在 乙酸溶劑中與氧氣發(fā)生氧化反應(yīng)，氧化反應(yīng)溫度為90 iio°c ；當檢測到反應(yīng)液中未反應(yīng) 的2，5_ 二甲基吡嗪只有所投入2，5_ 二甲基吡嗪總質(zhì)量的 7%時，結(jié)束氧化反應(yīng)；所述氧化反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下式(I)所示 (2)將氧化反應(yīng)結(jié)束后獲得的溶液進行后處理后獲得5-甲基吡嗪-2-羧酸。在上述制備方法中，所述氧化反應(yīng)溫度為95 105°C。在上述制備方法中，所述后處理包括冷卻、結(jié)晶、過濾、烘干。在上述制備方法中，所述后處理包括先脫色，趁熱過濾后，再冷卻、結(jié)晶、過濾、烘干。在上述制備方法中，當檢測到反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5_ 二甲基吡嗪只有所投入2， 5-二甲基吡嗪總質(zhì)量的3% 4%時，結(jié)束氧化反應(yīng)。如果從轉(zhuǎn)化率和收率及產(chǎn)品的純度等角度綜合來考慮的話，將反應(yīng)液中未反應(yīng)的 2，5- 二甲基吡嗪的質(zhì)量與所投入2，5- 二甲基吡嗪的總質(zhì)量之比控制在1 % 7 %時，結(jié)束 氧化反應(yīng)比較合適。這是因為當氧化反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液中留下的未反應(yīng)的2，5_ 二甲基吡嗪 的質(zhì)量與所投入2，5_ 二甲基吡嗪的總質(zhì)量之比大于7%時，由于有相對較多的未反應(yīng)的2， 5-二甲基吡嗪存在，對5-甲基吡嗪-2-羧酸抗深度氧化的保護效果較好，副反應(yīng)少，產(chǎn)品 的純度高，但反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率不高，收率也不會太高；而當氧化反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液中留下的未 反應(yīng)的2，5- 二甲基吡嗪的質(zhì)量與所投入2，5- 二甲基吡嗪的總質(zhì)量之比小于1 %時，雖然 反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率較高，但由于反應(yīng)液中的2，5-二甲基吡嗪原料很少，對5-甲基吡嗪-2-羧酸 抗深度氧化的保護效果就差一些，副反應(yīng)較多，產(chǎn)品的含量低(98.3% )，因而收率也較低 (67% )0因此，當檢測到反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5_ 二甲基吡嗪只有所投入2，5_ 二甲基吡嗪 總質(zhì)量的 時，就可以結(jié)束氧化反應(yīng)。更好的是當反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5-二甲基吡嗪的質(zhì)量與所投入2，5-二甲基吡嗪 的總質(zhì)量之比為3% 4%時，結(jié)束氧化反應(yīng)。優(yōu)選，在上述制備方法中，所述醋酸鈷的用量為所投入2，5_ 二甲基吡嗪總質(zhì)量的 4% 15 %，所述醋酸錳的用量為所投入2，5- 二甲基吡嗪總質(zhì)量的2 % 10 %，所述溴化鉀 的用量為所投入2，5-二甲基吡嗪的1% 5%。更優(yōu)選，在上述制備方法中，所述醋酸鈷的用量為所投入2，5- 二甲基吡嗪總質(zhì)量 的4% 12 %，所述醋酸錳的用量為所投入2，5- 二甲基吡嗪總質(zhì)量的2 % 6 %，所述溴化 鉀的用量為所投入2，5_ 二甲基吡嗪的 3%。在上述制備方法中，所述氧化反應(yīng)結(jié)束后獲得的溶液在冷卻、結(jié)晶、過濾后，還可 進一步對濾液回收利用，制備5-甲基吡嗪-2-羧酸。在上述制備方法中，所述氧化反應(yīng)結(jié)束后獲得的溶液在冷卻、結(jié)晶、過濾后，將濾 液脫水后補充加入2，5- 二甲基吡嗪和乙酸溶劑進行氧化反應(yīng)，制得5-甲基吡嗪-2-羧酸。在上述制備方法中，所述2，5- 二甲基吡嗪經(jīng)下列步驟制得a)環(huán)合反應(yīng)以異丙醇胺為原料，異丙醇胺在活化的Al-Cu-Ag-Zn催化劑作用下， 于200-280°C，與H2、N2連續(xù)進料反應(yīng)；環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下式(II)所示催化劑 ,n^xCH3,、
( Π )b)收集環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)生的反應(yīng)液，然后將反應(yīng)液進行簡單蒸餾，收集152 154°C的 餾分，制得2，5-二甲基吡嗪。在上述環(huán)合反應(yīng)中，所述Al-Cu-Ag-Zn催化劑是以氧化鋁為載體，含有0.5-3% 銀、3-8%鋅、5-10%銅的 Al-Cu-Ag-Zn 催化劑。在上述環(huán)合反應(yīng)中，通入的H2與N2體積比為0. 5 1. 5 1。在上述環(huán)合反應(yīng)中，所述活化的Al-Cu-Ag-Zn催化劑是將Al-Cu-Ag-Zn催化劑置 于200 280°C的活化溫度下，在氮氣保護下，通入氫氣進行還原而獲得活化。所述Al-Cu-Ag-Zn催化劑活化時，通入的H2與N2體積比為0. 5 1. 5 1。在上述環(huán)合反應(yīng)中，所述簡單蒸餾是將反應(yīng)液在常壓下進行蒸餾，收集152°C 154°C的餾分。為進一步降低原料成本，本申請?zhí)峁┑囊环N技術(shù)方案為一種5-甲基吡嗪-2-羧 酸的制備方法，經(jīng)下列步驟制得第一步，環(huán)合反應(yīng)制備2，5-二甲基吡嗪環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下式所示
( 11 )以異丙醇胺為原料，異丙醇胺在活化的Al-Cu-Ag-Zn催化劑作用下，于 200-280°C，與H2、N2連續(xù)進料反應(yīng)；收集環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)生的反應(yīng)液，然后將反應(yīng)液進行簡單 蒸餾，收集152°C 154°C的餾分，制得2，5- 二甲基吡嗪；第二步，氧化反應(yīng)制備5-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下式(I)所示 以第一步制得的2，5- 二甲基吡嗪為原料，醋酸鈷和醋酸錳作催化劑，溴化鉀作助 催化劑，在乙酸溶劑中于與氧氣發(fā)生氧化反應(yīng)，氧化反應(yīng)溫度為90 iio°c ；當檢測到反應(yīng) 液中未反應(yīng)的2，5-二甲基吡嗪只有所投入2，5-二甲基吡嗪總質(zhì)量的 7%時，結(jié)束氧 化反應(yīng)；將氧化反應(yīng)結(jié)束后獲得的溶液進行后處理后獲得5-甲基吡嗪-2-羧酸?？偡磻?yīng)方程式如下 在上述制備方法的第一步中，所述活化的Al-Cu-Ag-Zn催化劑是將Al-Cu-Ag-Zn 催化劑在氮氣保護下，通入氫氣在于200 280°C的活化溫度下進行還原而獲得活化。在上述制備方法的第一步中，所述Al-Cu-Ag-Zn催化劑活化時，通入的H2與N2體 積比為0. 5 1. 5 1。在上述制備方法的第一步中，所述Al-Cu-Ag-Zn催化劑是以氧化鋁為載體，含有 0. 5-3%銀、3-8%鋅、5-10%銅的 Al-Cu-Ag-Zn 催化劑。在上述制備方法的第一步中，所述Al-Cu-Ag-Zn催化劑的活化溫度為200 280 "C。在上述制備方法的第一步中，異丙醇胺和H2、N2連續(xù)進料反應(yīng)，反應(yīng)溫度為200 250 "C。在上述制備方法的第一步中，所述簡單蒸餾是將反應(yīng)液在常壓下進行蒸餾，收集 152 154°C的餾分，制得2，5- 二甲基吡嗪。上述制備方法的第二步中，所述氧化反應(yīng)溫度更好為95 105°C。 在上述制備方法的第二步中，所述后處理包括冷卻、結(jié)晶、過濾、烘干。在上述制備方法的第二步中，所述后處理包括先脫色、趁熱過濾后，再冷卻、結(jié)晶、 過濾、烘干。上述制備方法的第二步中，當檢測到反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5_ 二甲基吡嗪只有所 投入2，5- 二甲基吡嗪總質(zhì)量的3% 4%時，結(jié)束氧化反應(yīng)。優(yōu)選，在上述制備方法的第二步中，所述醋酸鈷的用量為所投入2，5- 二甲基吡嗪 總質(zhì)量的4% 15%，所述醋酸錳的用量為所投入2，5_ 二甲基吡嗪總質(zhì)量的2% 10%， 所述溴化鉀的用量為所投入2，5- 二甲基吡嗪的1 % 5%。更優(yōu)選，在上述制備方法的第二步中，所述醋酸鈷的用量為所投入2，5_ 二甲基吡 嗪總質(zhì)量的4% 12%，所述醋酸錳的用量為所投入2，5-二甲基吡嗪總質(zhì)量的2% 6%， 所述溴化鉀的用量為所投入2，5_ 二甲基吡嗪的 3%。在上述制備方法的第二步中，所述氧化反應(yīng)結(jié)束后獲得的溶液在冷卻、結(jié)晶、過濾 后，還可進一步對濾液回收利用，制備5-甲基吡嗪-2-羧酸。在上述制備方法的第二步中，所述氧化反應(yīng)結(jié)束后獲得的溶液在冷卻、結(jié)晶、過 濾后，將濾液脫水后補充加入2，5_ 二甲基吡嗪和乙酸溶劑進行氧化反應(yīng)，制得5-甲基吡 嗪-2-羧酸。上述制備方法的第二步中，如果從轉(zhuǎn)化率和收率及產(chǎn)品的含量等角度綜合來考慮 的話，將反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5-二甲基吡嗪的質(zhì)量與所投入2，5-二甲基吡嗪的總質(zhì)量之 比控制在 7%時，結(jié)束氧化反應(yīng)比較合適。這是因為當氧化反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液中留下 的未反應(yīng)的2，5-二甲基吡嗪的質(zhì)量與所投入2，5-二甲基吡嗪的總質(zhì)量之比大于7%時， 由于有相對較多的未反應(yīng)的2，5_ 二甲基吡嗪存在，對5-甲基吡嗪-2-羧酸抗深度氧化的 保護效果較好，副反應(yīng)少，產(chǎn)品的含量高，但反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率不高，收率也不會太高；而當氧化 反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液中留下的未反應(yīng)的2，5-二甲基吡嗪的質(zhì)量與所投入2，5-二甲基吡嗪的 總質(zhì)量之比小于時，雖然反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率較高，但由于反應(yīng)液中的2，5_ 二甲基吡嗪原料 很少，對5-甲基吡嗪-2-羧酸抗深度氧化的保護效果就差一些，副反應(yīng)較多，產(chǎn)品的含量低 (98. 3%)，因而收率也較低(67%)。因此，當檢測到反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5-二甲基吡嗪的質(zhì)量只有所投入2，5-二甲基吡嗪的總質(zhì)量的 7%時，就可以結(jié)束氧化反應(yīng)。更好的是，當反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5-二甲基吡嗪的質(zhì)量與所投入2，5-二甲基吡 嗪的總質(zhì)量之比為3% 4%時，結(jié)束氧化反應(yīng)。本發(fā)明的技術(shù)效果本發(fā)明在以2，5_ 二甲基吡嗪為原料制備5-甲基吡嗪-2-羧酸時，由于采用了醋酸鈷和醋酸錳作催化劑，溴化鉀作助催化劑，乙酸作為溶劑，而且醋酸鈷、醋酸錳和溴化鉀 及2，5_ 二甲基吡嗪均溶于乙酸中，整個反應(yīng)體系為均相反應(yīng)，因此，反應(yīng)取得了良好的技 術(shù)效果，反應(yīng)的收率得到了明顯的提高(最高達75%)。同時，本發(fā)明通過控制當氧化反應(yīng)結(jié)束時，反應(yīng)液中留有少量未反應(yīng)的2，5_ 二甲 基吡嗪，大大減少了副反應(yīng)的產(chǎn)生，進一步提高了反應(yīng)的收率和產(chǎn)品的純度。這是因為2， 5- 二甲基吡嗪比5-甲基吡嗪-2-羧酸更易反應(yīng)，當氧化反應(yīng)結(jié)束時，反應(yīng)液中存在的少 量未反應(yīng)的2，5- 二甲基吡嗪，可有效避免5-甲基吡嗪-2-羧酸進一步氧化生成副產(chǎn)物吡 嗪-2，5- 二羧酸，起到了間接保護5-甲基吡嗪-2-羧酸的作用。因而進一步提高了反應(yīng)的 收率和產(chǎn)品的純度。當氧化反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5-二甲基吡嗪與所投入的2，5-二甲基吡 嗪總質(zhì)量之比小于時，由于反應(yīng)液中的2，5_ 二甲基吡嗪很少，對5-甲基吡嗪-2-羧酸 抗深度氧化的保護效果就差一些，副反應(yīng)就多，產(chǎn)品的純度低(只有98.2%)。因而，收率 相對也較低(只有67% )0當氧化反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5-二甲基吡嗪與所投入的2，5-二甲基吡 嗪總質(zhì)量之比大于7%時，由于反應(yīng)液中的2，5- 二甲基吡嗪較多，對5-甲基吡嗪-2-羧酸 抗深度氧化的保護效果要好一些，副反應(yīng)較少，產(chǎn)品的純度要高一些，但轉(zhuǎn)化率較低。因此，當氧化反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5- 二甲基吡嗪的質(zhì)量與所投入的2， 5-二甲基吡嗪的總質(zhì)量之比為 7%時，則可以獲得相對較好的技術(shù)效果，收率和轉(zhuǎn)化 率及產(chǎn)品的純度相對都比較高，產(chǎn)品質(zhì)量也比較好。當氧化反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5- 二甲基吡嗪的質(zhì)量與所投入的2，5- 二 甲基吡嗪的總質(zhì)量之比為3% 4%時，則可以獲得最佳的綜合技術(shù)效果，既能保證副反應(yīng) 較少，有較高的收率(達75% )，同時又能保證有較高的轉(zhuǎn)化率，產(chǎn)品的純度也較高(達 99. 2% )。而且，由于本發(fā)明是在均相反應(yīng)體系中進行，在氧化反應(yīng)結(jié)束后對反應(yīng)液進行的 后處理也非常簡單和方便；只需在氧化反應(yīng)結(jié)束后，對反應(yīng)液進行冷卻、結(jié)晶、過濾、烘干后 即可獲得5-甲基吡嗪-2-羧酸。此外，本發(fā)明的制備方法綠色環(huán)保，其中所用的溶劑、催化劑均可回收利用。在以2，5- 二甲基吡嗪為原料制備5-甲基吡嗪-2-羧酸時，對反應(yīng)液進行后處理 后產(chǎn)生的濾液，經(jīng)苯帶水，脫到無水后，再蒸除苯，得到液體(含有乙酸、醋酸鈷、醋酸錳、溴 化鉀和尚未反應(yīng)的2，5- 二甲基吡嗪)，可直接用做溶劑無須再加催化劑，只要補充加入2， 5-二甲基吡嗪和一些乙酸溶劑就可進行催化氧化反應(yīng)，制備5-甲基吡嗪-2-羧酸。從而使 濾液中的溶劑、催化劑得到了重復利用，達到對濾液綜合利用的效果。既節(jié)省了溶劑和催化 齊U，同時由于濾液中還有產(chǎn)品，所以回收利用時收率還有所提高。詳見后面的實施例。如采用自制的2，5_ 二甲基吡嗪，則還能進一步降低原料成本，更有利于工業(yè)化實施和應(yīng)用。
在以異丙醇胺為原料制備2，5_ 二甲基吡嗪的環(huán)合反應(yīng)中，由于采用以氧化鋁為 載體，含有0. 5-3 %銀、3-8 %鋅、5-10 %銅的Al-Cu-Ag-Zn催化劑，反應(yīng)溫度低，副反應(yīng)少， 收率高(達到91 % )，而且后處理也非常方便，僅需簡單蒸餾，而且原料易得。綜上所述，可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明反應(yīng)路線短，操作簡單，后處理方便，所用原料易得、生 產(chǎn)成本低，且綠色環(huán)保，環(huán)合和氧化反應(yīng)這兩步反應(yīng)總收率高達68%以上，在保證轉(zhuǎn)化率的 同時，提高了收率和產(chǎn)品的質(zhì)量(產(chǎn)品的純度高)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明制備方法做進一步具體描述，但不局限于此。實施例和比較例中所用原料異丙醇胺為工業(yè)級(由常州盛威化工有限公司提 供)，氫氣、氮氣和氧氣為工業(yè)級(由常州市京華工業(yè)氣體有限公司提供)，空氣由空壓機 提供，其余主要化學物品或試劑為化學純，且均可從正常的商業(yè)途徑獲得。實施例中所用 2，5-二甲基吡嗪為自制或從正常的商業(yè)途徑購買，如滕州市香源化工有限公司生產(chǎn)的2， 5- 二甲基吡嗪。實施例中所用Al-Cu-Ag-Zn催化劑為自制，其制備方法如下將球型活性氧化鋁浸入含有一定量的硝酸銀、硝酸銅、硝酸鋅的水溶液中，讓硝酸 鹽溶液在氧化鋁中滲透。將含有硝酸鹽的氧化鋁在120-140°C干燥，500-550°C焙燒3小時， 得含有0. 5-3%銀、3-8%鋅、5-10%銅的氧化鋁Al-Cu-Ag-Zn催化劑。實施例1 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備第一步，環(huán)合反應(yīng)制備2，5-二甲基吡嗪環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下 將200g自制含有2%銀、7%鋅、8%銅的以氧化鋁為載體的Al-Cu-Ag-Zn催化劑裝 入內(nèi)徑Φ 25mm的不銹鋼反應(yīng)器中，通入氮氣30ml/min，加熱到200°C，通入氫氣45ml/min 于200 280°C，還原催化劑2h，得到活化的催化劑。降溫到200°C，進異丙醇胺lg/min，同時保持氮氣30ml/min，氫氣45ml/min，于 200 280°C反應(yīng)，收集反應(yīng)液。用氣相色譜分析粗品含量大于等于94%，再經(jīng)簡單常壓蒸 餾收集152 154°C餾分，得2，5-二甲基吡嗪，收率91%，純度99%。所制得的2，5- 二甲基吡嗪的核磁共振數(shù)據(jù)如下1HNMR[ (CDC13) δ :2. 52 (6Η，S，2 X CH3)，8. 34 (2Η，S，芳環(huán) 3_H and 6-H)；第二步，氧化反應(yīng)制備5-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下 在反應(yīng)瓶中加入第一步制得的21. 6g(0.2mol) 2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋 酸鈷、Ig醋酸錳、0. 5g溴化鉀，在95-105°C下通入氧氣，反應(yīng)大約4h后，采用液相色譜檢測 反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5- 二甲基吡嗪原料只有3. 5% (和最初投入的2，5- 二甲基吡嗪原料 相比)，停止通入氧氣；將反應(yīng)液先冷卻到80°C，加入Ig活性炭，然后于78-82°C脫色30分 鐘后趁熱過濾，濾液冷卻到18-20°C，結(jié)晶、過濾，濾液可回收利用(詳見下面的實施例4)， 濾餅烘干，得20. 6g淡黃色結(jié)晶性粉末，即為所要制備的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率75%， 純度 99. 2%，熔點 163-165"C。所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振數(shù)據(jù)如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2. 74 (3Η，S，CH3)，8. 56 (1Η，S，6_Η)，9. 33 (1Η，S，3_Η)。實施例2 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備
第一步，環(huán)合反應(yīng)制備2，5-二甲基吡嗪環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下 與實施例1的第一步“環(huán)合反應(yīng)制備2，5_ 二甲基吡嗪”制備方法相同；所獲得的 2，5- 二甲基吡嗪，收率91 %，純度99%。所述2，5- 二甲基吡嗪的核磁共振數(shù)據(jù)如下1HNMR[ (CDC13) δ :2. 52 (6Η，S，2 X CH3)，8. 34 (2Η，S，芳環(huán) 3_H and 6-H)；第二步，氧化反應(yīng)制備5-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反應(yīng)的反應(yīng)式如下 在反應(yīng)瓶中加入第一步制得的21.6g(0. 2mol)2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋 酸鈷、Ig醋酸錳、0. 5g溴化鉀，在95-105°C下通入氧氣，反應(yīng)約3. 5h后，液相色譜檢測未反 應(yīng)的2，5_ 二甲基吡嗪原料為6. 5% (和最初投入的2，5_ 二甲基吡嗪原料相比)時，停止通 入氧氣；將反應(yīng)液冷卻到80°C，加入Ig活性炭，于78-82°C脫色30分鐘后趁熱過濾，濾液冷 卻到18-20°C，結(jié)晶、過濾，濾餅烘干，得19g淡黃色結(jié)晶性粉末，即為所要制備的5-甲基吡 嗪-2-羧酸，收率69%，純度99.2%，熔點163-165°C。濾液可回收利用(具體方法可參照 下面的實施例4)。所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振數(shù)據(jù)如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2. 74 (3Η，S，CH3)，8. 56 (1Η，S，6_Η)，9. 33 (1Η，S，3_Η)。實施例3 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備第一步，環(huán)合反應(yīng)制備2，5-二甲基吡嗪環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下 將200g自制含有2%銀、7%鋅、8%銅的以氧化鋁為載體的Al-Cu-Ag-Zn催化劑裝 入內(nèi)徑Φ 25mm的不銹鋼反應(yīng)器中，通入氮氣30ml/min，加熱到200°C，通入氫氣45ml/min 于200 250°C，還原催化劑2h，得到活化的催化劑。降溫到200°C，進異丙醇胺lg/min，同時保持氮氣30ml/min，氫氣45ml/min，于 200 250°C反應(yīng)，收集反應(yīng)液。用氣相色譜分析粗品含量大于等于94%，再經(jīng)簡單常壓蒸 餾收集152 154°C餾分，得2，5-二甲基吡嗪，收率91%，純度99%。上述制得的2，5_ 二甲基吡嗪的核磁共振數(shù)據(jù)如下1HNMR[ (CDC13) δ :2. 52 (6Η，S，2 X CH3)，8. 34 (2Η，S，芳環(huán) 3_H and 6-H)；第二步，氧化反應(yīng)制備-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下 在反應(yīng)瓶中加入第一步制得的21.6g(0. 2mol)2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋 酸鈷、Ig醋酸錳、0. 5g溴化鉀，在95-105°C下通入氧氣，反應(yīng)約4. 5h后，液相色譜檢測，未 反應(yīng)的2，5_ 二甲基吡嗪原料為0.9% (和最初投入的2，5_ 二甲基吡嗪原料相比)時，停 止通入氧氣；然后將反應(yīng)液冷卻到80°C，加入Ig活性炭，于78-82°C脫色30分鐘后趁熱過 濾，濾液冷卻到18-20°C，結(jié)晶、過濾，濾餅烘干，得18. 5g淡黃色結(jié)晶性粉末，即為所要制備 的目標產(chǎn)物“5-甲基吡嗪-2-羧酸”，收率67%，純度98. 2%，熔點163_164°C。濾液可回收 利用(具體方法可參照下面的實施例4)。所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振數(shù)據(jù)如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2· 74 (3Η, S, CH3)，8· 56 (1Η, S，6_H)，9· 33 (1Η, S，3_H)。實施例4 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備及濾液進一步的回收利用第一步，環(huán)合反應(yīng)制備2，5-二甲基吡嗪環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下 與實施例1的第一步“環(huán)合反應(yīng)制備2，5_ 二甲基吡嗪”相同；第二步，氧化反應(yīng)制備5-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反應(yīng)的反應(yīng)式如下 與實施例1的第二步“氧化反應(yīng)制備5-甲基吡嗪-2-羧酸”相同；將實施例1中，氧化反應(yīng)步驟產(chǎn)生的濾液約42g(含有反應(yīng)生成的水)加40ml苯 脫水，脫到無水后，蒸除苯后，得到38g液體A(含有乙酸、醋酸鈷、醋酸錳、溴化鉀、未反應(yīng)的 2，5-二甲基吡嗪)；將上述38g液體A、3m l乙酸、21. 6g (0. 2mo 1) 2，5- 二甲基吡嗪加到反應(yīng)瓶中在 95-105°C下通入氧氣；反應(yīng)約4h后，液相色譜檢測，未反應(yīng)的2，5_ 二甲基吡嗪只有最初投 入的2，5- 二甲基吡嗪總質(zhì)量的3% 4%時，停止通入氧氣；然后將反應(yīng)液冷卻到80°C， 加入Ig活性炭，脫色，趁熱過濾，濾液冷卻到18-20°C，結(jié)晶、過濾得黃色結(jié)晶性粉末，再用 水重結(jié)晶、活性碳脫色，得22. 4g淡黃色結(jié)晶性粉末，即為所要制備的目標產(chǎn)物“5-甲基吡 嗪-2-羧酸”，收率81 %，純度99%，熔點163-164. 5°C。所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振數(shù)據(jù)如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2· 74 (3Η，S，CH3)，8· 56 (1Η，S，6_Η)，9· 33 (1Η，S，3_Η)。實施例5 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備以從市場購買到的2，5_ 二甲基吡嗪為原料，直接通過氧化反應(yīng)制備5-甲基吡 嗪-2-羧酸；所用的2，5_ 二甲基吡嗪為滕州市香源化工有限公司生產(chǎn)。氧化反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下 在反應(yīng)瓶中加入21.6g(0. 2mol)2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋酸鈷、Ig醋酸 錳、0. 5g溴化鉀，在95-105°C下通入氧氣，反應(yīng)大約4h后，采用液相色譜檢測反應(yīng)液中未反 應(yīng)的2，5_ 二甲基吡嗪原料只有3. 5% (和最初投入的2，5_ 二甲基吡嗪原料相比)時，停止 通入氧氣；將反應(yīng)液先冷卻到80°C，加入Ig活性炭，然后于78-82°C脫色30分鐘后趁熱過 濾，濾液冷卻到18-20°C，結(jié)晶、過濾，濾液可回收利用(詳見下面的實施例4)，濾餅烘干，得 20. 6g淡黃色結(jié)晶性粉末，即為所要制備的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率75%，純度99. 2%， 熔點 163-165°C。所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振數(shù)據(jù)如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2· 74 (3Η，S，CH3)，8· 56 (1Η，S，6_Η)，9· 33 (1Η，S，3_Η)。實施例6 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備第一步，環(huán)合反應(yīng)制備2，5-二甲基吡嗪環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下 將200g自制含有2%銀、7%鋅、8%銅的以氧化鋁為載體的Al-Cu-Ag-Zn催化劑裝 入內(nèi)徑Φ 25mm的不銹鋼反應(yīng)器中，通入氮氣30ml/min，加熱到200°C，通入氫氣45ml/min 于200 280°C，還原催化劑2h，得到活化的催化劑。
降溫到200°C，進異丙醇胺lg/min，同時保持氮氣30ml/min，氫氣45ml/min，于 200 280°C反應(yīng)，收集反應(yīng)液。用氣相色譜分析粗品含量大于等于94%，再經(jīng)簡單常壓蒸 餾收集152 154°C餾分，得2，5-二甲基吡嗪，收率91%，純度99%。所制得的2，5_ 二甲基吡嗪的核磁共振數(shù)據(jù)如下1HNMR[ (CDC13) δ :2. 52 (6Η，S，2 X CH3)，8. 34 (2Η，S，芳環(huán) 3_H and 6-H)；第二步，氧化反應(yīng)制備5-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下
在反應(yīng)瓶中加入第一步制得的21. 6g(0.2mol) 2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋 酸鈷、Ig醋酸錳、0. 5g溴化鉀，在95-105°C下通入空氣，反應(yīng)大約6h后，采用液相色譜檢測 反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5- 二甲基吡嗪原料只有3. 5% (和最初投入的2，5- 二甲基吡嗪原 料相比)時，停止通入空氣；將反應(yīng)液先冷卻到80°C，加入Ig活性炭，然后于78-82°C脫色 30分鐘后趁熱過濾，濾液冷卻到18-20°C，結(jié)晶、過濾，濾液可回收利用(詳見下面的實施 例4)，濾餅烘干，得20. 6g淡黃色結(jié)晶性粉末，即為所要制備的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率 75%，純度 99. 2%，熔點 163-165°C。所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振數(shù)據(jù)如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2. 74 (3Η，S，CH3)，8. 56 (1Η，S，6_Η)，9. 33 (1Η，S，3_Η)。實施例7 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備第一步，環(huán)合反應(yīng)制備2，5-二甲基吡嗪環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下 與實施例1的第一步“環(huán)合反應(yīng)制備2，5_甲基吡嗪”制備方法相同；所獲得的2， 5- 二甲基吡嗪，收率91 %，純度99 %。所述2，5_ 二甲基吡嗪的核磁共振數(shù)據(jù)如下1HNMR[ (CDC13) δ :2. 52 (6Η，S，2 X CH3)，8. 34 (2Η，S，芳環(huán) 3_H and 6-H)；第二步，氧化反應(yīng)制備5-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反應(yīng)的反應(yīng)式如下 在反應(yīng)瓶中加入第一步制得的21.6g(0. 2mol)2，5_甲基吡嗪、40ml乙酸、Ig醋酸 鈷、0. 5g醋酸錳、0. 25g溴化鉀，在95-105°C下通入氧氣，反應(yīng)大約7. 5h后，采用液相色譜檢測反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5- 二甲基吡嗪原料只有3. 5% (和最初投入的2，5- 二甲基吡嗪原 料相比)，停止通入氧氣；將反應(yīng)液先冷卻到80°C，加入Ig活性炭，然后于78-82°C脫色30 分鐘后趁熱過濾，濾液冷卻到18-20°C，結(jié)晶、過濾，濾餅烘干，得20. 3g淡黃色結(jié)晶性粉末， 即為所要制備的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率74%，純度99. 3%，熔點163_165°C。
所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振數(shù)據(jù)如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2. 74 (3Η，S，CH3)，8. 56 (1Η，S，6_Η)，9. 33 (1Η，S，3_Η)。實施例8 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備第一步，環(huán)合反應(yīng)制備2，5-二甲基吡嗪環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下 與實施例1的第一步“環(huán)合反應(yīng)制備2，5_ 二甲基吡嗪”制備方法相同；所獲得的 2，5- 二甲基吡嗪，收率91 %，純度99%。所述2，5- 二甲基吡嗪的核磁共振數(shù)據(jù)如下1HNMR[ (CDC13) δ :2. 52 (6Η，S，2 X CH3)，8. 34 (2Η，S，芳環(huán) 3_H and 6-H)；第二步，氧化反應(yīng)制備5-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反應(yīng)的反應(yīng)式如下 在反應(yīng)瓶中加入第一步制得的21.6g(0. 2mol)2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2. 5g 醋酸鈷、1.25g醋酸錳、0. 625g溴化鉀，在95-105°C下通入氧氣，反應(yīng)大約3. 5h后，采用液相 色譜檢測反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5- 二甲基吡嗪原料只有3. 5% (和最初投入的2，5- 二甲基 吡嗪原料相比)，停止通入氧氣；將反應(yīng)液先冷卻到80°C，加入Ig活性炭，然后于78-82°C 脫色30分鐘后趁熱過濾，濾液冷卻到18-20°C，結(jié)晶、過濾，濾餅烘干，得19. 8g淡黃色結(jié)晶 性粉末，即為所要制備的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率72%，純度99.0%,熔點163-165°C。所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振數(shù)據(jù)如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2. 74 (3Η，S，CH3)，8. 56 (1Η，S，6_Η)，9. 33 (1Η，S，3_Η)。從實施例1、2、3的比較可以看出，通過控制反應(yīng)原料2，5_二甲基吡嗪在反應(yīng)結(jié)束 時留下3. 5%的量，即反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5- 二甲基吡嗪的質(zhì)量與所投入的2，5- 二甲基 吡嗪總質(zhì)量之比為3. 5%時，所取得的技術(shù)效果最佳，不僅收率最高(達75% )，5_甲基吡 嗪-2-羧酸的純度也高(99%以上)。從實施例1和4的比較可以看出，通過對濾液的回收利用，不僅提高了溶劑和催化 劑的利用率，而且收率從原來的75%提高到了 81%，綜合成本顯著降低。實施例1 4以自制2，5_ 二甲基吡嗪為原料，與從市場購買的2，5_ 二甲基吡嗪 為原料，直接通過氧化反應(yīng)制備5-甲基吡嗪-2-羧酸的實施例5相比，能夠進一步降低原料的成本。實施例6與實施例1的不同在于所用的氧氣來自于空氣，因而氧化反應(yīng)的時間要
長一些。實施例7與實施例 1的不同在于所用的醋酸鈷、醋酸錳及溴化鉀的用量較少，因而 所需的氧化反應(yīng)時間比較長。實施例8與實施例1的不同在于所用的醋酸鈷、醋酸錳及溴化鉀的用量較多，因而 所需的氧化反應(yīng)時間稍短一些。需要說明的是，對反應(yīng)液進行后處理的方法可以不局限于上述實施例。如也可 以不進行脫色，直接將反應(yīng)液冷卻、結(jié)晶、過濾、烘干后即可，這時得到的黃色結(jié)晶性粉末 5-甲基吡嗪-2-羧酸只是在顏色上稍差一些。還可以無需冷卻反應(yīng)液，直接加入活性炭脫 色后趁熱過濾、冷卻、結(jié)晶、過濾、烘干即可。
權(quán)利要求
一種5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)以2，5-二甲基吡嗪為原料，醋酸鈷和醋酸錳作催化劑，溴化鉀作助催化劑，在乙酸溶劑中與氧氣發(fā)生氧化反應(yīng)，氧化反應(yīng)溫度為90～110℃；當檢測到反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5-二甲基吡嗪只有所投入2，5-二甲基吡嗪總質(zhì)量的1％～7％時，結(jié)束氧化反應(yīng)；所述氧化反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下式(I)所示(2)將氧化反應(yīng)結(jié)束后獲得的溶液進行后處理后獲得5-甲基吡嗪-2-羧酸。FSA00000177764500011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)溫度為95 105°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于當檢測到反應(yīng)液中未反應(yīng)的2，5-二 甲基吡嗪只有所投入2，5- 二甲基吡嗪總質(zhì)量的3% 4%時，結(jié)束氧化反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述后處理包括冷卻、結(jié)晶、過濾和
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述醋酸鈷的用量為所投入2，5-二 甲基吡嗪總質(zhì)量的4% 15%，所述醋酸錳的用量為所投入2，5_ 二甲基吡嗪總質(zhì)量的 2% 10%，所述溴化鉀的用量為所投入2，5_ 二甲基吡嗪的 5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述醋酸鈷的用量為所投入2，5-二 甲基吡嗪總質(zhì)量的4% 12%，所述醋酸錳的用量為所投入2，5_ 二甲基吡嗪總質(zhì)量的 2 % 6 %，所述溴化鉀的用量為所投入2，5- 二甲基吡嗪的1 % 3 %。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述2，5-二甲基吡嗪經(jīng)下列步驟制得a)環(huán)合反應(yīng)以異丙醇胺為原料，異丙醇胺在活化的Al-Cu-Ag-Zn催化劑作用下，于 200-280°C，與H2、N2連續(xù)進料反應(yīng)，環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下式(II)所示催化劑 , OHCHf^^( π )b)收集環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)生的反應(yīng)液，然后將反應(yīng)液進行簡單蒸餾，收集152 154°C的餾 分，制得2，5-二甲基吡嗪。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述Al-Cu-Ag-Zn催化劑是以氧化 鋁為載體，含有0. 5-3%銀、3-8%鋅、5-10%銅的Al-Cu-Ag-Zn催化劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述活化的Al-Cu-Ag-Zn催化劑是 將Al-Cu-Ag-Zn催化劑置于200 280°C的活化溫度下，在氮氣保護下，通入氫氣進行還原 而獲得活化。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或9所述的制備方法，其特征在于在所述環(huán)合反應(yīng)和所述 Al-Cu-Ag-Zn催化劑活化時所通入的H2與N2體積比為0. 5 1. 5 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改進的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法。以2，5-二甲基吡嗪為原料，醋酸鈷和醋酸錳作催化劑，溴化鉀作助催化劑，在乙酸溶劑中進行氧化反應(yīng)，氧化反應(yīng)溫度為90～110℃；當檢測到反應(yīng)體系中還有少量未反應(yīng)的2，5-二甲基吡嗪時結(jié)束氧化反應(yīng)；將氧化反應(yīng)結(jié)束后獲得的反應(yīng)液冷卻，結(jié)晶、過濾、烘干得5-甲基吡嗪-2-羧酸；所述2，5-二甲基吡嗪是以異丙醇胺為原料在活化的Al-Cu-Ag-Zn催化劑作用下，于200-280℃，通入H2、N2連續(xù)進料反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)簡單蒸餾后制得。該方法所用原料易得、操作簡便、步驟短，產(chǎn)品質(zhì)量好，產(chǎn)品成本低，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D241/24GK101863845SQ201010220890
公開日2010年10月20日 申請日期2010年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月2日
發(fā)明者周愛軍, 張瑞寬, 謝婷, 陳文華 申請人:常州市康瑞化工有限公司