專利名稱：一種溴甲基納曲酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥工程技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及的是一種制備外周性μ -阿片受體拮抗劑溴甲基納曲酮的方法。
背景技術(shù)：
溴甲基納曲酮(CAS編號73232-52_7，英文俗名Methylnaltrexone bromide, 化學(xué)名(R) -N- (cyclopropylmethyl) noroxymorphone methobromide,中文化學(xué)名溴 化-17-(環(huán)丙基甲基)-4.50-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-甲基_6_氧代嗎啡喃；分子式 C21H26NO4Br,分子量436. 36，縮寫為(R) -MNTX,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 溴甲基納曲酮于上世紀70年代由美國芝加哥大學(xué)學(xué)者首次合成，他們在偶然試 驗中發(fā)現(xiàn)溴甲基納曲酮具有良好的外周阿片受體阻斷作用。在分子結(jié)構(gòu)上與納曲酮不同的 是溴甲基納曲酮的N末端連接的甲基團含有一個正電荷。由于血腦屏障以正電荷居多，從 而限制了溴甲基納曲酮通過血腦屏障，無法作用到中樞阿片受體，因此不能在中樞產(chǎn)生作 用。與納曲酮相比，溴甲基納曲酮具有脂溶性低、不易通過血腦屏障、阻斷外周阿片受體，從 而不會干擾阿片類藥的中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)，也不引起阿片類藥戒斷綜合征。納曲酮對嗎啡、可卡 因、海洛因等阿片類藥具有明確的拮抗作用，而溴甲基納曲酮作為納曲酮的衍生物同樣具 有相似的藥理作用，不同的是溴甲基納曲酮在中樞沒有其作用位點。溴甲基納曲酮與阿片 類藥外周受體結(jié)合時，不激活此受體。實驗證明，這種受體與嗎啡結(jié)合的外周受體是同一種 受體，所以，溴甲基納曲酮的拮抗性質(zhì)是競爭性拮抗。溴甲基納曲酮由美國Progenies公司進行了后續(xù)研發(fā)而成為第一個外周性阿片 受體拮抗劑，其拮抗阿片類藥副反應(yīng)的作用良好，本身沒發(fā)現(xiàn)有毒副作用，同時不減弱阿片 類藥的中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)。其后Progenies公司聯(lián)合惠氏公司共同研發(fā)推廣，于2008年4月24 日通過標準審批程序獲得美國FDA批準，商品名為“Relistor”。溴甲基納曲酮是一種外周性阿片受體拮抗劑，不屬于管制藥物，也不會導(dǎo)致 藥物濫用或藥物依賴性問題。溴甲基納曲酮經(jīng)皮下注射后迅速吸收，并在0. 5小時左右達 到血漿峰濃度。在0. 15 0. 5mg/kg劑量范圍內(nèi)，甲基納曲酮的血漿峰濃度及藥時曲線下 面積(AUC)與其給藥劑量之間呈線性關(guān)系。甲基納曲酮穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)約為1. lL/kg，血漿蛋白結(jié)合率為11% 15.3%。研究發(fā)現(xiàn)，甲基納曲酮在體內(nèi)有5種不同的代謝產(chǎn)物，主要包括6-甲基納曲醇同分異構(gòu)體及硫酸甲基納曲酮等；未發(fā)現(xiàn)甲基納曲酮經(jīng)N-脫甲基 代謝途徑代謝為納曲酮的明顯證據(jù)。甲基納曲酮主要以原形藥形式經(jīng)尿液(占給藥量50% 左右)或糞便排泄，終末半衰期約為8小時。溴甲基納曲酮制備工藝已經(jīng)有專利申請，公開的專利文獻主要是US4176186申 請人為美國芝加哥大學(xué)，W02006127899 (CN101208344 ；200680022957. X),申請人為美國紐 約的普羅熱尼奇制藥公司，這些專利提供的制備N-烷基化嗎啡結(jié)構(gòu)季胺鹽的方法大同小 異，均以鹽酸納曲酮為起始原料，第一步嗎啡骨架酚羥基區(qū)域選擇性保護；第二步立體 選擇性N-甲基烷基化生成季胺鹽；第三步脫除酚羥基保護基團；第四步陰離子交換生 成溴離子N-季胺鹽，步驟如下； 專利US4176186首次提到了溴甲基納曲酮的合成，保護基團為乙?；谆?劑為硫酸二甲酯，用陰離子樹脂柱交換的方法得到產(chǎn)品溴甲基納曲酮。首先硫酸二甲酯為 一劇毒品，生產(chǎn)中使用很不方便，另外通過離子交換樹脂的得到產(chǎn)品溴甲基納曲酮，需要濃 縮大量的水，為了確保產(chǎn)品的質(zhì)量所以濃縮時水溫要低于35°C，這些都不可避免地給工業(yè) 化生產(chǎn)帶來障礙。在專利W02006127899中溴甲基納曲酮的合成中，優(yōu)選的保護基團為異丁 酰基，甲基化試劑改為碘甲烷，依舊用陰離子樹脂柱交換的方法得到產(chǎn)品溴甲基納曲酮。該 方法為立體選擇性合成，但在其甲基化過程中需要用特定的玻璃壓力容器，碘甲烷的加入 是通過其升華過程，慢慢進入到先在液氮中冷凍的3-0-異丁酰基-N-甲基納曲酮中，然后將容器密閉，將其浸入90°C油浴中加熱反應(yīng)17小時。該方法避開了使用硫酸二甲酯，但壓 力容器的使用給工業(yè)化生產(chǎn)帶來了不安全因素，另外大量低溫濃縮水依舊不可避免。綜上所述，制備溴甲基納曲酮的現(xiàn)有技術(shù)存在的問題可以歸結(jié)為1、合適的甲基化試劑的選擇；2、如何將溴離子引入到甲基納曲酮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是在上述制備溴甲基納曲酮的方法的基礎(chǔ)上提供一種 能夠無毒、操作簡便、高產(chǎn)率、簡潔、成本低并且立體選擇性高的制備溴甲基納曲酮的新方法。為了實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為溴甲基納曲酮的制備新方法，分為三個步驟，步驟(A)酚羥基保護采用鹽酸納曲 酮先與二甲基叔丁基氯硅烷反應(yīng)，偶極非質(zhì)子溶劑為介質(zhì)，有機堿作用下先生成3-0-二甲 基叔丁基硅醚基-納曲酮，保護酚羥基，其反應(yīng)式為 二甲基叔丁基氯硅烷中的Si-Cl鍵非?；顫?，在常溫條件下即可與酚羥基中的活 潑氫反應(yīng)生成較為穩(wěn)定的中間產(chǎn)物，而且二甲基叔丁基氯硅烷是一種白色固體，與溴芐等 比較，無刺激性氣味，是一種理想的羥基保護劑，且脫除時僅需在酸性條件下水解即可，避 免了氫化等較苛刻的條件。步驟⑶N-甲基烷基化以偶極非質(zhì)子溶劑為介質(zhì)，3-0-二甲基叔丁基硅醚 基-納曲酮與碳酸二甲酯反應(yīng)生成3-0- 二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基納曲酮碳酸鹽，其反 應(yīng)式為 用碳酸二甲酯做為新的甲基化試劑使得該反應(yīng)更加環(huán)保，因為碳酸二甲酯在1992 年就被歐洲列為無毒產(chǎn)品，代替硫酸二甲酯作甲基化劑，碳酸二甲酯的甲基碳受到親核攻 擊時，其烷基_氧鍵斷裂，同樣生成甲基化產(chǎn)品，而且使用碳酸二甲酯比硫酸二甲酯反應(yīng)收率更高、工藝更簡單。步驟(C)脫保護和溴離子交換3-0_ 二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基納曲酮碳酸鹽 與氫溴酸溶液一起加入到水溶液中反應(yīng)，反應(yīng)完成后，減壓蒸餾，即得溴甲基納曲酮，其反 應(yīng)式為 脫保護和溴離子交換是同時完成的，避免了通過離子交換樹脂的得到溴甲基納曲 酮而需要濃縮大量的水，此步驟簡單，大大減輕了生產(chǎn)所需的繁瑣步驟。最終得到目標產(chǎn)物溴甲基納曲酮，其結(jié)構(gòu)式如下 所述的步驟(A)和⑶中的偶極非質(zhì)子溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯 烷酮，甲基磷酰胺，丙酮，1,4- 二噁燒，乙腈溶劑。所述的步驟(A)中的有機堿為三乙胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，吡啶， 1，2-二甲基丙胺。所述的鹽酸納曲酮二甲基叔丁基氯硅烷三乙胺的反應(yīng)摩爾比為1 1 2 3 ；所述的3-0-二甲基叔丁基硅醚基-納曲酮碳酸二甲酯的反應(yīng)摩爾比為1 3 5 ；所述的3-0-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基納曲酮碳酸鹽氫溴酸的反應(yīng)摩爾比 為1 4 6，所述的步驟㈧反應(yīng)溫度為20°C 30°C，反應(yīng)時間12 24h ；所述的步驟⑶反應(yīng)溫度為100°C 110°C，反應(yīng)時間6 8h ；所述的步驟(C)反應(yīng)溫度為40°C 50°C，反應(yīng)時間3 6h。本發(fā)明的有益效果在于(1)酚羥基的保護基團二甲基叔丁基氯硅烷為白色固體，無刺激性氣味，在常溫條件下即可與酚羥基中的活潑氫反應(yīng)生成較為穩(wěn)定的中間產(chǎn)物，且脫除時僅需在酸性條件下 水解即可，避免了氫化等較苛刻的條件，是一種理想的羥基保護劑。(2)甲基化試劑用碳酸二甲酯使得反應(yīng)環(huán)保，而且反應(yīng)收率更高、工藝更簡單。(3)脫保護的同時即生成了溴甲基納曲酮，使得反應(yīng)步驟縮短，這樣也使得工業(yè)化 生產(chǎn)更便利。
具體實施例方式本發(fā)明可由下述實例得到進一步的闡述，但并不是限制本發(fā)明。試劑及材料的準備1、鹽酸納曲酮，分子量377. 9，市售2、二甲基叔丁基氯硅烷，分子量150. 7，市售3、三乙胺，分子量101. 2，市售，分析純4、吡啶，分子量79. 1，市售，分析純5、N，N- 二甲基苯胺，分子量121.2，市售，分析純6、碳酸二甲酯，分子量90. 1，市售，分析純7、N，N-二甲基甲酰胺，市售，分析純8、氫溴酸，分子量81，含量48%，市售，分析純9、丙酮，市售，分析純10、甲醇，市售，分析純11、N-甲基吡咯烷酮，市售，分析純以下實施例的定性檢測方法均為元素分析測定值為C 57. 52%,H 5. 99%,N 3. 26%0 理論值為 C 57. 80%,H 6. 01%,N 3. 21%。元素組成與溴甲基納曲酮的分子式C21H2604NBr相符。光學(xué)純度99.50% (HPLC 條件Phenomenex Inertsil 0DS-3，150*4. 6mm， 5 μ m ；柱溫50. 0°C ；流速1. 5ml/分鐘；進樣體積20 μ 1 ；檢測波長280nm ；流動相A = 水MeOH TFA (95 5 0. l%;v/v/v)B =/jC MeOH TFA (35 65 0. 1%;ν/ν/ν)； 分析時間50分鐘定量限0.05%檢測限0.02%梯度特征 MeOH =甲醇，TFA =三氟乙酸NMR和質(zhì)譜與結(jié)構(gòu)一致實施例1
本實施例說明溴甲基納曲酮的制備過程。干燥的反應(yīng)瓶中，加入鹽酸納曲酮(94. 5g，0. 25mol)，N，N_ 二甲基甲酰胺IOOOmL, 再加入三乙胺(50. 6g，0. 5mol)，混合物20°C攪拌0. 5小時，慢慢加入二甲基叔丁基氯硅 烷(37. 7g，0. 25mol)，混合物25°C攪拌18小時。將反應(yīng)液傾入500mL水中，用乙酸乙酯提 取反應(yīng)所得產(chǎn)品，乙酸乙酯層干燥后減壓濃縮至干，得3-0- 二甲基叔丁基硅醚基-納曲酮 (105g，0. 23mol)，收率 92%。干燥的反應(yīng)瓶中，加入3-0-二甲基叔丁基硅醚基-納曲酮(105g，0. 23mol)，N， N- 二甲基甲酰胺500mL，加入碳酸二甲酯(62. 2g，0. 69mol)，100°C攪拌8小時，減壓濃縮至 IOOmL,冰水浴冷卻后過濾，濾餅35°C真空干燥，得3_0_ 二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基納曲 酮碳酸鹽(100g，0. lmol)收率87%。反應(yīng)瓶中，加入3-0-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基納曲酮碳酸鹽(100g，0. lmol)，氫溴酸(含量48% ) (101g，0. 6mol)，純化水lOOOmL，在40°C攪拌6小時，結(jié)束后減壓濃 縮至約300mL，加入甲醇1500mL冰水浴冷卻后過濾，濾餅60°C真空干燥，得溴甲基納曲酮 (74. 2g，0. 17mol)收率 85%。實施例2本實施例說明溴甲基納曲酮的制備過程。干燥的反應(yīng)瓶中，加入鹽酸納曲酮(94. 5g，0. 25mol)，丙酮IOOOmL,再加入吡 啶(59. 3g，0. 75mol)，混合物20°C攪拌0. 5小時，慢慢加入二甲基叔丁基氯硅烷(37. Ig, 0. 25mol)，混合物30°C攪拌12小時。將反應(yīng)液傾入500mL水中，用乙酸乙酯提取反應(yīng)所 得產(chǎn)品，乙酸乙酯層干燥后減壓濃縮至干，得3-0- 二甲基叔丁基硅醚基-納曲酮(100g， 0. 22mol)，收率 88%o干燥的反應(yīng)瓶中，加入3-0- 二甲基叔丁基硅醚基_納曲酮(100g，0. 22mol)，丙酮 500mL，加入碳酸二甲酯(99. 2g，1. lmol)，105°C攪拌8小時，減壓濃縮至IOOmL,冰水浴冷卻 后過濾，濾餅35°C真空干燥，得3-0-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基納曲酮碳酸鹽(102g， 0. lmol)收率 91%。反應(yīng)瓶中，加入3-0-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基納曲酮碳酸鹽(102g，0. lmol)， 氫溴酸(含量48% ) (101g，0. 6mol)，純化水IOOOmL,在50°C攪拌5小時，結(jié)束后減壓濃 縮至約300mL，加入甲醇1500mL冰水浴冷卻后過濾，濾餅60°C真空干燥，得溴甲基納曲酮 (78. 5g，0. 18mol)收率 90%。實施例3本實施例說明溴甲基納曲酮的制備過程。干燥的反應(yīng)瓶中，加入鹽酸納曲酮(94. 5g，0. 25mol)，N-甲基吡咯烷酮IOOOmL,再 加入N，N-二甲基苯胺(75. 7g，0. 625mol)，混合物20°C攪拌0. 5小時，慢慢加入二甲基叔丁 基氯硅烷(37. 7g，0. 25mol)，混合物20°C攪拌24小時。將反應(yīng)液傾入500mL水中，用乙酸乙 酯提取反應(yīng)所得產(chǎn)品，乙酸乙酯層干燥后減壓濃縮至干，得3-0- 二甲基叔丁基硅醚基-納 曲酮(110g，0. 23mol)，收率 92%。干燥的反應(yīng)瓶中，加入3-0-二甲基叔丁基硅醚基-納曲酮(110g，0. 23mol)， N-甲基吡咯烷酮500mL，加入碳酸二甲酯(82. 9g，0. 92mol)，110°C攪拌6小時，減壓濃縮至 IOOmL,冰水浴冷卻后過濾，濾餅35°C真空干燥，得3_0_ 二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基納曲酮碳酸鹽(105g，0. lmol)收率87%。 反應(yīng)瓶中，加入3-0-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基納曲酮碳酸鹽(105g，0. lmol)，氫溴酸(含量48% ) (IOlg, 0. 6mol)，純化水IOOOmL,在45°C攪拌3小時，結(jié)束后減壓濃縮至 約300mL，加入甲醇1500mL冰水浴冷卻后過濾，濾餅60°C真空干燥，得溴甲基納曲酮(83g， 0.19mol)收率 95%o
權(quán)利要求
一種溴甲基納曲酮的制備方法，其步驟為(A)酚羥基保護鹽酸納曲酮為原料，二甲基叔丁基氯硅烷為保護基團，偶極非質(zhì)子溶劑為介質(zhì)，在有機堿作用下先生成3-O-二甲基叔丁基硅醚基-納曲酮；(B)N-甲基烷基化碳酸二甲酯為甲基化試劑，偶極非質(zhì)子溶劑為介質(zhì)，3-O-二甲基叔丁基硅醚基-納曲酮與碳酸二甲酯反應(yīng)生成3-O-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基納曲酮碳酸鹽；(C)脫保護和溴離子交換水為介質(zhì)，3-O-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基納曲酮碳酸鹽和氫溴酸溶液反應(yīng)，反應(yīng)完成后減壓蒸餾，即得溴甲基納曲酮。FSA00000077136200011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(A)和(B)中的偶極非 質(zhì)子溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，甲基磷酰胺，丙酮，1,4- 二噁燒，乙腈溶 劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(A)中的有機堿為三乙 胺，N, N- 二甲基苯胺，N, N- 二乙基苯胺，吡啶，1，2- 二甲基丙胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(A)中鹽酸納曲酮二 甲基叔丁基氯硅烷有機堿的反應(yīng)摩爾比為1 1 2 3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟⑶中3-0-二甲基叔丁 基硅醚基-納曲酮碳酸二甲酯的反應(yīng)摩爾比為1 3 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(C)中3-0-二甲基叔丁 基硅醚基-N-甲基納曲酮碳酸鹽氫溴酸的反應(yīng)摩爾比為1 4 6。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(A)反應(yīng)溫度為20°C 30°C，反應(yīng)時間12 24h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(B)反應(yīng)溫度為100°C 110°C，反應(yīng)時間6 8h。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(C)反應(yīng)溫度為40°C 50°C，反應(yīng)時間3 6h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種溴甲基納曲酮的制備方法，屬于制藥工程技術(shù)領(lǐng)域，其步驟為鹽酸納曲酮為原料，二甲基叔丁基氯硅烷為保護基團，偶極非質(zhì)子溶劑為介質(zhì)，在有機堿作用下先生成3-O-二甲基叔丁基硅醚基-納曲酮；接著，碳酸二甲酯為甲基化試劑，偶極非質(zhì)子溶劑為介質(zhì)，與碳酸二甲酯反應(yīng)，最后以水為介質(zhì)，和氫溴酸溶液在水中反應(yīng)，減壓蒸餾后得溴甲基納曲酮。酚羥基的保護基團二甲基叔丁基氯硅烷為白色固體，無刺激性氣味，在常溫條件下即可生成穩(wěn)定的中間產(chǎn)物，脫除步驟簡單，是一種理想的羥基保護劑；甲基化試劑用碳酸二甲酯使得反應(yīng)環(huán)保，反應(yīng)收率更高、工藝更簡單；脫保護的同時即生成了溴甲基納曲酮，步驟縮短，工業(yè)化生產(chǎn)便利。
文檔編號C07D489/08GK101845047SQ201010154688
公開日2010年9月29日 申請日期2010年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者郭昭 申請人:南京臣功制藥有限公司