一種合成2-(4’-溴甲基苯基)丙酸中間體縮酮的新工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工技術領域，具體涉及一種合成2-(4'-溴甲基苯基)丙酸中間體縮 酮新工藝。
【背景技術】
[0002] 傳統(tǒng)的非留體抗炎藥如果長期服用可能導致胃潰瘍、出血和穿孔等嚴重的胃腸道 不良反應。英國的一項研究中發(fā)現:服用非留體抗炎藥而引發(fā)的胃穿孔或胃出血等潰瘍并 發(fā)癥的機率，要比使用安慰劑治療組高出3至5倍。美國的研究表明，美國每年因為服用非甾 體抗炎藥而引發(fā)的上消化道并發(fā)癥導致入院治療的患者就達到107000例，并有16500人因 此喪生，而服用非留體抗炎藥是引起嚴重藥物不良反應最多的原因之一。
[0003] 洛索洛芬，日本三共株式會社1986年3月以Loxonin的商品名上市，隨后在臨床上 廣泛應用，1992年市場銷售額達1.8億美元，1994年日本的銷售額達250億日元，屬銷售前20 位藥物。洛索洛芬作為20世紀80年代后期上市的改良型的NSAIDs，在療效上保持了傳統(tǒng) NSAIDs的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，而且起效快、作用強。而洛索洛芬在安全性方面，因其丙酸 類前體藥物的結構特點，顯著地減少了胃腸道不良反應的發(fā)生。因此洛索洛芬憑借著良好 的藥效，抗炎鎮(zhèn)痛效果，適應癥廣，以及較低的毒副作用，在中國市場極有前景，甚至有可能 取代現在的撲熱息痛和萘普生的市場。
[0004]目前，合成洛索洛芬中間體2-(4'_溴甲基苯基）丙酸的工藝主要有以下幾種：（1) 以甲苯為起始原料，經?；⒖s酮、重排等步驟合成中間體對甲基異苯丙酸，再經溴代合成 2_對溴代甲苯基丙酸；（2)以乳酸乙酯為起始原料，經磺酰化、傅-克烷基化、水解得到2-苯 基丙酸，最后氯甲基化合成2_(4'_氯甲基苯基)丙酸；（3)以對甲基苯乙烯為起始原料，經加 成、格式化、羰基化合成2-對甲苯基丙酸，再經溴代合成2-對溴代甲苯基丙酸；（4)以對甲基 苯乙酮為起始原料，經還原、磺酰化、氰化、水解、溴化合成2-對溴代甲苯基丙酸。四種合成 方法中，以甲苯為起始原料的合成工藝具有起始原料便宜、收率高、工藝簡單等特點，但是 該反應的縮酮階段需使用價格相對較高的新戊二醇作保護劑，且三廢多、收率有待提高。因 此針對這些問題，本發(fā)明研發(fā)了 一種縮合工藝，能較好的解決上述問題。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明針對現有技術的不足，目的在于提供一種合成2_(4'_溴甲基苯基）丙酸中 間體縮酮的新工藝。
[0006]為實現上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案為：
[0007] -種合成2_(4'_溴甲基苯基)丙酸中間體縮酮的制備方法，其特征在于，以酮和環(huán) 碳酸酯為原料，在催化劑的作用下進行縮酮反應得到中間體縮酮。
[0008]上述方案中，所述酮與環(huán)碳酸酯的摩爾比為1:1~10,所述酮與催化劑的摩爾比為 1:0.001 ~0.2〇
[0009]上述方案中，所述縮酮反應的反應條件為:攪拌回流脫水反應1~48小時。
[0010] 上述方案中，所述環(huán)碳酸酯是碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯。
[0011] 上述方案中，所述酮是由甲苯經2-鹵代丙酰鹵酰化后得到，所述酮為1-對甲苯基-2_氯-1-丙酮或1-對甲苯基-2-溴-1-丙酮。
[0012] 上述方案中，所述催化劑是由對甲苯磺酸與季銨鹽按照摩爾比1:0.001~0.2組成 的復合催化劑。
[0013]上述方案中，所述的季銨鹽的分子式為
[0015] 其中，心~心為的烷基、取代或非取代的芳基，且Ri~R4可以相同，也可以不 同；X=Cl、Br或I。
[0016]本發(fā)明合成2_(4'_溴甲基苯基)丙酸中間體縮酮所涉及的化學反應方程式為：
[0018]本發(fā)明的有益效果如下：本發(fā)明工藝方法通過選擇合適地催化劑，控制反應條件 以及催化劑與反應原料的比例，快速簡便地合成了 2_(4'_溴甲基苯基)丙酸中間體縮酮，與 現有技術相比，本發(fā)明所述工藝不需要加入價格相對較高的新戊二醇作保護劑，具有選擇 性高、轉化率高、反應條件溫和的特點，能滿足工業(yè)生產工藝的需要，具有良好的應用前景。
【具體實施方式】
[0019]為了更好地理解本發(fā)明，下面結合實施例進一步闡明本發(fā)明的內容，但本發(fā)明的 內容不僅僅局限于下面的實施例。
[0020] 實施例1
[0021] 將 18.2518(0.1!11〇1)的1-對甲苯基-2-氯-1-丙酮、81.6428(0.8111〇1)碳酸丙烯酯、 0.086g(0.0005mol)無水對甲基苯磺酸、0.0328(0.0001111〇1)四丁基溴化銨和1501111的無水 甲苯，置于裝有分水器的反應瓶中，攪拌回流脫水5h，冷卻至室溫，液相色譜分析縮酮收率 為63.9% (以1_對甲苯基_2_氣-1-丙酬計算）。
[0022] 實施例2
[0023]將 18.252g(0.1mol)的 1-對甲苯基-2-氯-1-丙酮、12.244g(0.12mol)碳酸丙烯酯、 3.451g(0.02mol)無水對甲基苯磺酸、0.085g(0.0002mol)十八烷基二甲基芐基氯化銨和 100ml的無水甲苯，置于裝有分水器的反應瓶中，攪拌回流脫水42h，冷卻至室溫，液相色譜 分析縮酮收率為87.3% (以1-對甲苯基-2-氯-1-丙酮計算）。
[0024] 實施例3
[0025] 將 18 · 248g(0 ·lmol)的 1-對甲苯基-2-氯-1-丙酮、20 · 407g(0 · 2mol)碳酸丙烯酯、 1.726g(0.Olmol)無水對甲基苯磺酸、0.371g(0.OOlmol)四丁基碘化銨和150ml的無水甲 苯，置于裝有分水器的反應瓶中，攪拌回流脫水20h，冷卻至室溫，液相色譜分析縮酮收率 96.4% (以1_對甲苯基_2_氣-1-丙酬計算）。
[0026] 實施例4-9
[0027] 除催化劑外，其它條件同實施例3。結果見下表1:
[0028] 表1催化劑的選擇與縮酮收率的關系
[0029]
[0030] 備注:TsOH與季銨鹽的摩爾比為1:0.05
[0031] 實施例10
[0032]將22 · 708g(0 ·lmol)的 1-對甲苯基-2-溴-1-丙酮、17 · 596g(0 · 2mol)碳酸乙烯酯、 3.45g(0.02mol)無水對甲基苯磺酸、0.085g(0.0002mol)十八烷基二甲基芐基氯化銨和 120ml的無水甲苯，置于裝有分水器的反應瓶中，攪拌回流脫水42h，冷卻至室溫，液相色譜 分析縮酮收率66.3% (以1-對甲苯基-2-溴-1-丙酮計算）。
[0033] 實施例11
[0034] 將22 · 708g(0 ·lmol)的 1-對甲苯基-2-溴-1-丙酮、20 · 407g(0 · 2mol)碳酸丙烯酯、 3.458(0.02111〇1)無水對甲基苯磺酸、0.0758(0.0002111〇1)四丁基碘化銨和1201111的無水甲 苯，置于裝有分水器的反應瓶中，攪拌回流脫水25h，冷卻至室溫，液相色譜分析縮酮收率 92.6% (以1_對甲苯基_2_漠-1-丙酬計算）。
[0035] 顯然，上述實施例僅僅是為清楚地說明所作的實例，而并非對實施方式的限制。對 于所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或 變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而因此所引申的顯而易見的變化或變 動仍處于本發(fā)明創(chuàng)造的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種合成2-(4'_溴甲基苯基)丙酸中間體縮酮的制備方法，其特征在于，以酮和環(huán)碳 酸酯為原料，在催化劑的作用下進行縮酮反應得到中間體縮酮。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述酮與環(huán)碳酸酯的摩爾比為1:1~ 10,所述酮與催化劑的摩爾比為1:0.001~0.2。3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述縮銅反應的反應條件為:攪拌回 流脫水反應1~48小時。4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述環(huán)碳酸酯是碳酸乙烯酯或碳酸丙 稀酯。5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述酮是由甲苯經2-鹵代丙酰鹵?；?后得到，所述酮為1-對甲苯基-2-氯-1-丙酮或1-對甲苯基-2-溴-1-丙酮。6. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑是由對甲苯磺酸與季銨鹽 按照摩爾比1:0.001~0.2組成的復合催化劑。7. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的季銨鹽的分子式為其中，心~1?4為的烷基、取代或非取代的芳基，且辦~以可以相同，也可以不同；X = Cl、Br 或 1〇
【專利摘要】本發(fā)明屬于化工技術領域，具體涉及一種合成2-(4’-溴甲基苯基)丙酸中間體縮酮新工藝。所述新工藝為：以酮和環(huán)碳酸酯為原料，在催化劑的作用下進行縮酮反應得到中間體縮酮。所述酮與環(huán)碳酸酯的摩爾比為1:1～10，所述酮與催化劑的摩爾比為1:0.001～0.2；所述環(huán)碳酸酯是碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯；所述酮是由甲苯經2-鹵代丙酰鹵?；蟮玫?，所述酮為1-對甲苯基-2-氯-1-丙酮或1-對甲苯基-2-溴-1-丙酮。本發(fā)明所述新工藝具有選擇性高、轉化率高、反應條件溫和的特點，能滿足工業(yè)生產工藝的需要，具有良好的應用前景。
【IPC分類】C07D317/16
【公開號】CN105461678
【申請?zhí)枴緾N201510808307
【發(fā)明人】杜治平, 文武強, 李亮, 丁一剛, 鄧伏禮, 劉生鵬, 龍秉文, 查樹義
【申請人】武漢工程大學, 湖北迅達藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年11月20日