專利名稱：：Il-22、il-17和il-1家族細胞因子在自身免疫疾病中的用途的制作方法IL-22、IL-17和IL-1家族細胞因子在自身免疫疾病中的用途本申請與2008年8月28日提交的美國臨時申請61/092，743以及2008年10月27日提交的美國臨時申請61/193，087相關，為了任何目的，這兩份申請通過引用并入本文。領域提供了利用IL-I異構體檢測炎性疾病的方法。還提供了利用抗IL-I抗體治療炎性疾病的方法。并且提供了利用抗IL-I抗體和抗IL-22抗體、抗IL-17抗體或者抗TNFα抗體中的至少一種來治療炎性疾病的方法。背景經典的白介素-I(IL-I)家族細胞因子IL-Ia、IL-Iβ和IL-18在炎癥中有重要作用。通過在DNA數據庫中檢索IL-I同源體鑒定到幾種IL-I家族細胞因子的新成員。IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9可由角質細胞產生，在發(fā)炎的皮膚中被上調。IL-22(Thl7細胞來源的促炎細胞因子)作用于角質細胞并誘導抗菌肽和促炎細胞因子的基因表達。白介素22(IL-22)是II型細胞因子中白介素10(IL-10)樣亞群的成員(Renauld，J.-C.NatureReviewsImmunology3，667-76(2003))。該亞群的成員(即IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26)被認為具有保守的6個α-螺旋的結構和功能單元，該單元也是干擾素所具有的(Renauldetal.NatureReviewsImmunology3，667-76(2003)禾口Langeretal.Cytokine&GrowthFactorReviews15，33—48U004))。IL—22由活化的輔助T(Th)17⑶4+淋巴細胞以及單核細胞所產生，其表達高度依賴于IL-23(Liang，S.C.etal.JournalofExperimentalMedicine203，2271—9(2006)禾口Zheng，Y.etal.Nature445，648-51(2007))。已知IL-22雖然僅作用于非免疫細胞，但能調節(jié)局部組織炎癥，在粘膜免疫系統以及自身免疫疾病中觀察到的炎癥失調中有重要作用(Wolk，K.etal.Immunity21,241-54(2004)；Wolketal.,Cytokine&GrowthFactorReviews17,367-80(2006)；Wolketal.JournalofImmunology168，5397-402(2002)；Panetal.Cellular&MolecularImmunology1,43-9(2004)；Zenewiczetal.Immunity27,647-59(2007)；Aujla,S.J.etal.NatureMedicinel4，275—81(2008)；以及Zheng,Y.etal.NatureMedicine14,282-89(2008))近年臨床和臨床前研究強烈暗示Thl7細胞和IL-22在人的皮膚自身免疫疾病-銀屑病發(fā)展中的活性(Zhengetal.Nature445,648-51(2007)；Nickoloffetal.NatureMedicine13,242-244(2007)；Zabaetal.JournalofExperimentalMedicine204,3183-94(2007)；Maetal.JournalofClinicalInvestigationinpress(2008)；Lowesetal.Nature445,866-73(2007)；禾口Wolketal.EuropeanJournalofImmunology36，1309—23U006)。給予IL—22顯示能夠誘發(fā)銀屑病皮損所特有的皮膚角質形成細胞增生以及由此造成的表皮增厚(Bonifaceetal.JournalofImmunology174，3695—702U005))。此外，給予IL—22顯示誘導了角質形成細胞的基因表達，似乎參與免疫細胞的召集和銀屑病組織炎癥的持續(xù)(Wolketal.EuropeanJournalofImmunology36，1309-23(2006)；Bonifaceetal.JournalofImmunology174，3695—702(2005)；禾口Saetal.JournalofImmunology178，2229-4(K2007)[誤編為JImmunol.2007Jun1；178(11):7487])。IL-9或ConA能夠上調T細胞中的IL-22表達(DumoutierL.etal.(2000)ProcNailAcadSciUSA97(18)10144-9)。進一步研究顯示在應答LPS給藥時IL_22mRNA的體內表達被誘導，并且IL-22對指示急性期反應的參數有調節(jié)作用(DumoutierL.etal.(2000)supra；PittmanD.etal.(2001)Genesandlmmunity2:172)。綜合起來,這些觀察結果表明IL-22在炎癥中發(fā)揮重要作用(KotenkoS.V.(2002)Cytokine&GrowthFactorReviews13(3):223-40)。IL-22的細胞表面受體據信是由IL-22受體(IL-22R)和IL-22受體2(IL_10R2)亞基構成的受體復合體，這兩個亞基均是II型細胞因子受體家族(CRM)的成員(XieM.H.etal.(2000)JBiolChem275(40):31335-9；KotenkoS.V.etal.(2001)JBiolChem276(4):2725-32)。CRF2成員是IFNα/β、IFNγ；凝血因子Vila;IL_10和IL-10相關蛋白IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26；以及近期鑒定的IFN樣細胞因子IL-28和IL-29(KotenkoS.V.(2002)Cytokine&GrowthFactorReviews13(3):223-40；Kotenko,S.V.etal.(2000)Oncogene19(21):2557-65；Sheppard,P.etal.(2003)NatureImmunology4(l):63-8；Kotenko,S.V.etal.(2003)NatureImmunology4(1):69-77)。IL-22受體復合體的每個亞基或者鏈位于多種組織的上皮細胞和某些成纖維細胞(Wolketal.JournalofImmunology168,5397-402(2002)；Xieetal.JournalofBiologicalChemistry275,31335-9(2000)；Kotenkoetal.JournalofBiologicalChemistry276,2725-32(2001)；Ikeuchietal.Arthritis&Rheumatism52,1037-46(2005)；Andohetal.Gastroenterology129,969-84(2005))IL-22受體復合體的兩個鏈還在許多器官中組成型表達，來源于這些器官的上皮細胞已被證實在體外對IL-22應答(KotenkoS.V.(2002)Cytokine&GrowthFactorReviews13(3):223-40)。雖然IL-22R和IL-10R2亞基分別參與其他II型細胞因子的不同受體復合體的形成，這兩個亞基一起形成的單個受體復合體是IL-22特異的。IL-22被認為首先與IL-22R的胞夕卜結構域(ECD)結合(Logsdonetal.Journaloflnterfron&CytokineResearch22，1099-112(2002)和Lietal.Internationallmmunopharmacology4,693-708(2004))U據提議IL-22R誘導了IL-22的構象變化，因此IL-10R2能夠結合到IL-22/IL-22R表面(Lietal.Internationallmmunopharmacology4，693—708(2004)禾口Logsdonetal.JournalofMolecularBiology342,503-14(2004))這樣得到的IL-22/IL-22R/IL-10R2復合體(異源三聚體或者該三聚體的多聚體)經由JAK/STAT和MAPK(例如ERK)信號傳導途徑發(fā)送信號到細胞內(Dumoutieretal.JournalofImmunology164,1814-9(2000).Dumoutieretal.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica97,10144-9(2000)；禾口Lejeuneetal.JournalofBiologicalChemtstry277,33676-82(2002))。IL-22誘導JAK/STAT3和MAPK(例如ERK)途徑，以及其他MAPK途徑中間體的激活(DumoutierL.etal.(2000)同前；XieM.H.etal.(2000)同前；DumoutierL.etal.(2000)JImmunol164(4):1814-9；KotenkoS.V.etal.(2001)JBiolChem276(4)2725-32；Lejeune,D.etal.(2002)JBiolChem277(37):33676-82)。利用生物素化的細胞因子和受體胞外結構域(ECD)Fc融合二聚體在基于ELISA的模式中表征了IL-22R和IL-10R2之間的相互作用。參見例如美國已公開專利申請2005-0042220。IL-22顯示出對IL-22R的ECD有可測量的親和力，對單獨IL-10R2沒有可檢測到的親和力。IL-22還顯示出對以Fc異源二聚體遞呈的IL-22R/IL-10R2E⑶有大得多的親和力。IL-10R2似乎結合到IL-22和IL-22R之間的關聯所形成的表面上，表明IL-10R2ECD進一步穩(wěn)定了IL-22在其細胞因子受體復合體內的連接。參見例如美國已公開專利申請2005-0042220ο除了與IL-22受體復合體結合，IL-22還能夠結合IL-22結合蛋白(IL-22BP)，該蛋白是IL-22特異的分泌性“受體”，并且與IL-22R的胞外結構域(EOT)有33%—級序列同一性(Dumoutier，L.，Lejeune,D.，Colau,D.&Renauld，J.C.CloningandcharacterizationofIL-22bindingprotein,anaturalantagonistofIL一10一relatedTcell-derivedinduciblefactor/IL-22.JournalofImmunology166，7090—5(2001))。雖然還未能在體外具體鑒定到IL-22BP的細胞表面形式，已有顯示IL-22BP能夠作為誘餌受體并阻斷IL-22到胞內的信號傳導(Dumoutieretal.JournalofImmunology166，7090-5(2001)禾口Xuetal.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica98，9511-6(2001))。中和抗IL-22抗體已被制備，并就其結合特異性、親和力和IL-22中和能力進行了表征。參見例如美國已公開專利申請2005-0042220。在小鼠膠原誘導的關節(jié)炎(CIA)模型中體內給予IL-22顯示誘發(fā)急性期反應參數，而給予中和抗IL-22抗體顯示降低了IL-22活性并改善發(fā)炎癥狀。參見例如美國已公開專利申請2005-0042220。此外，顯示發(fā)炎區(qū)域內IL-22mRNA的表達被上調。相應地，IL-22拮抗劑，象例如中和抗IL-22抗體及其片段可以用于體內誘導免疫抑制，這類拮抗劑提供了很有潛力的治療各種炎性和/或自身免疫疾病的措施。Thl7細胞的界定是根據它們表達IL-17A和IL-17F的能力(Aggarwaletal.，J.Biol.Chem.，(2003)278:1910-14；Langrishetal.，J.Exp.Med.，(2005)201:233-40；Harringtonetal.,Nat.Immunol.,(2005)61123-32；Parketal.,Nat.Immunol.,(2005)6:1133-41；Veldhoenetal.，Immunity,(2006)24:179-89；Manganetal.，Nature,(2006)441:231-34；Bettellietal.,Nature,(2006)441:235-38)。Thl7細胞分化是在有促炎細胞因子，尤其是IL-6以及IL-Ιβ和TNF-α的情況下，由TGF-β信號傳導引發(fā)。相反，Thl7細胞的維持和存活依賴于IL-23，后者是由IL-12p40和IL_23pl9亞基構成的IL-12家族成員。在多種小鼠疾病和感染模型中，IL-23缺陷小鼠產生顯著減少的IL-17(Langrishetal.，J.Exp.Med.，(2005)201:233-40；Murphyetal.，J.Exp.Med.，(2003)198:1951-57；Happeletal.,J.Exp.Med.,(2005)202:761-69；Khaderetal.,J.Immunol.，(2005)175:788-95)。因此，Thl7分化由TGF-β和促炎細胞因子引發(fā)，隨后由IL-23來維持。IL-17家族由5個家族成員構成-IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F-這些成員之間有17到55%的相對同源性(Aggarwaletal.，CytokineGrowthFactorRev.，(2003)14:155-74；Kollsetal.,Immunity,(2004)21:467-76)。IL-17家族成員的表達非常多元化。IL-17A和IL-17F同源性最高(55%)，在人1號染色體上彼此相鄰。IL-17A和IL-17FmRNA在Thl7細胞中比在Thl或Th2細胞中表達水平更高。而IL-17B、IL-17C和IL-17D主要在非淋巴組織中表達。IL-17E(IL-25)在Th2細胞中表達(Fortetal.，Immunity,(2001)15:985-95)。除了IL-17A和IL-17F，TNF-α、IL-6和GM-CSF還被鑒定為能夠由IL-23誘導的基因，可能由Thl7細胞表達(Langrishetal.，J.Exp.Med.，(2005)201:233-40；Infante-Duarteetal.，J.Immunol.，(2000)165:6107-15)。但是，因為Thl細胞可以表達TNF-α，Th2細胞可以表達IL-6和GM-CSF，IL_6、TNF_α和GM-CSF不局限于Thl7譜系。相反，人們認為Thl7細胞以譜系特異的方式產生IL-17A和IL-17F。CD4效應細胞亞群參與許多不同疾病。某些情況中，它們的活性對生物體是有用的。但在另一些疾病中，它們的活性是不需要的或者甚至是有害的。在CD4效應細胞群體中鑒定引起特定病理的細胞亞群就能夠在避免不必要地抑制其他CD4效應細胞的情況下對這些細胞進行針對性的調節(jié)。同樣地，了解細胞亞群所產生的細胞因子以及這些細胞因子如何相互作用是開發(fā)綜合療法來改善涉及這些細胞因子的疾病的管理的前提條件。IL-22還是一種Thl7細胞因子，可以與IL-17A或IL-17F共同作用，在某些情況中協同作用。參見美國已公開專利申請20080031882。此外，IL-22已顯示可以被IL-23誘導。Id.概述某些實施方案中提供了檢測炎性疾病的方法。某些實施方案中，所述鑒定炎性疾病的方法包括鑒定患者中(a)IL-I的至少一種同種型和(b)IL-lRrp2中的至少一種上調，其中IL-I的至少一種同種型是IL-1F6、IL-1F8或IL-1F9。某些實施方案中，實施炎性疾病是銀屑病、狼瘡或關節(jié)炎。某些實施方案中，(a)IL-I的至少一種同種型和(b)IL-lRrp2中的至少一種上調是通過檢測mRNA水平確定的。某些實施方案中，(a)IL-I的至少一種同種型和(b)IL-lRrp2中的至少一種上調是通過檢測蛋白質水平確定的。某些實施方案中，檢測(a)IL-I的至少一種同種型和(b)IL-lRrp2中的至少兩種上調是通過檢測(a)IL-I的至少一種同種型和(b)IL-lRrp2中的至少一種的蛋白質水平以及檢測(a)IL-I的至少一種同種型和(b)IL-lRrp2中的至少一種的mRNA水平來確定的。可以將患者中(a)IL-I的至少一種同種型和(b)IL-lRrp2中的至少一種的表達與對照樣品中的表達水平進行比較，如果與對照樣品的表達相比，IL-I的至少一種同種型或IL-lRrp2的表達提高表明患者中存在炎性疾病。某些實施方案中提供了治療IL-22相關疾病的方法。某些實施方案中，治療IL-22相關疾病的方法包括將IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9至少之一的至少一種抑制劑給予患有所述IL-22相關疾病的患者。某些實施方案中，所述至少一種抑制劑是抗IL-1F6抗體。某些實施方案中，所述至少一種抑制劑是抗IL-1F8抗體。某些實施方案中，所述至少一種抑制劑是抗IL-1F9抗體。某些實施方案中，所述至少一種抑制劑是抗IL-lRrp2抗體。某些實施方案中提供了治療IL-I相關疾病的方法。某些實施方案中，治療IL-I相關疾病的方法包括將IL-22的抑制劑給予患有所述IL-I相關疾病的患者。某些實施方案中，所述IL-22的抑制劑是抗IL-22抗體。某些實施方案中提供了治療炎性疾病的方法。某些實施方案中，治療炎性疾病的方法包括將(a)⑴抗IL-1F6抗體、(ii)抗IL-1F8抗體、(iii)抗IL-1F9抗體和(iv)抗IL-lRrp2抗體中的至少一種，和(b)抗IL-22抗體或IL-22拮抗劑的組合給予患有炎性疾病的患者。某些實施方案中，治療炎性疾病的方法包括給予患有所述炎性疾病的患者抗IL-I抗體(比如抗IL-1F6抗體、抗IL-1F8抗體或抗IL—1F9抗體)，以及抗IL-17A抗體或IL-17A拮抗劑。某些實施方案中，治療炎性疾病的方法包括將(a)⑴抗IL-1F6抗體、(ii)抗IL-1F8抗體、(iii)抗IL-1F9抗體和(iv)抗IL_lRrp2抗體中的至少一種；(b)抗IL-22抗體或IL-22拮抗劑；和(c)抗IL-17A抗體或IL-17A拮抗劑的組合給予患有炎性疾病的患者。在其他實施方案中，治療炎性疾病的方法包括將(a)(i)抗IL-1F6抗體、(ii)抗IL-1F8抗體、(iii)抗IL-1F9抗體和(iv)抗IL_lRrp2抗體中的至少一種，和(b)抗IL-TNFa抗體或TNFa拮抗劑的組合給予患有炎性疾病的患者。某些實施方案中，所述炎性疾病是銀屑病、狼瘡或關節(jié)炎。某些實施方案中提供了確定治療劑治療、減輕、預防和/或改善受試對象中炎性疾病的藥效的方法。某些實施方案中，確定治療劑藥效的方法包括檢測與對照樣本的基因表達水平相比，受試對象中的基因表達水平，其中所檢測的基因表達是IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9、IL-IRrp中至少一種的基因表達；并且其中與對照相比，受試對象中基因表達水平較低表明治療劑在治療、減輕、預防和/或改善受試對象中炎性疾病的藥效。附圖簡述圖1顯示在銀屑病樣小鼠耳組織中IL-I細胞因子IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9以及它們的受體IL-lRrp2表達增加。通過被動轉移(adaptivetransfer)野生型CD4+CD25_CD45RBhiT細胞在scid/scid小鼠中誘發(fā)銀屑病(I^so.)，而對照(Cont.)小鼠接受鹽水注射。注射后70天采小鼠耳。圖1(a)和(c)顯示了通過定量RT-PCR評估的IL-I細胞因子及其受體IL-lRrp2的轉錄水平。Y軸表示假設每個細胞有1000拷貝GAPDHmRNA,與管家基因GAPDH相比，指定基因的相對mRNA拷貝數。統計分析使用未配對的雙尾t檢驗?！?”表示統計意義上的顯著性(P<0.001)。圖1(b)顯示通過其各自抗體(R&Dsystems)在western印跡中檢測到的各個耳樣品中的抗IL-1F6和α-肌動蛋白。圖2顯示系統性IL-22中和后，銀屑病樣小鼠耳組織中IL-I細胞因子表達下降。⑶4+CD25TD45RBhiT細胞受體小鼠(n=5)每周一次，共11周經腹膜內被給予16mg/kg的IL-22(IL22-104，Wyeth，實心符號)或同種型對照(空心圓圈)抗體。最后一次處理后48小時，收集小鼠耳，評估指定基因的轉錄拷貝，并顯示為相對GAPDH的相對表達?！?”表示統計意義上的顯著性(P<0.01)。圖3顯示用IL-22處理過的小鼠耳中IL-I細胞因子及其受體IL_lRrp2的表達增加。給BALB/c小鼠(n=4)耳經皮內以20ul總體積注射500ng重組小鼠IL-22(BDBiosciences)或鹽水，隔天注射，共兩周。最后一次處理后6小時，收集小鼠耳，評估指定基因的轉錄水平，并顯示為相對GAPDH的相對表達?！?”表示統計意義上的顯著性(ρ<0.1).圖4顯示在用指定量重組人IL-22處理48小時后，原代人角質形成細胞中IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9及其受體IL_lRrp2的轉錄水平。從細胞裂解物中純化RNA，評估指定基因的轉錄拷貝，并顯示為相對GAPDH的相對表達。圖4(a)和4(b)中的數據代表獨立試驗。圖5顯示IL-22協同IL-17A誘導人原代角質形成細胞中IL-I同種型基因表達。在未進行處理、僅有200ng/ml重組人IL-22(Wyeth)、僅有20ng/ml重組人IL-17A(Wyeth)，或者200ng/mlIL-22和20ng/mlIL-17A處理48小時后收集細胞。圖5(a)和5(c)顯示細胞裂解物中IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9的轉錄水平。圖5(b)顯示利用抗各自蛋白的抗體(R&Dsystems)通過western印跡評估的細胞裂解物中IL-1F9和α-肌動蛋白的蛋白水平。圖6顯示銀屑病患者的配對非皮損和皮損皮膚樣品中IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9及其受體IL-lRrp2的轉錄水平。從冷凍的組織切片中純化RNA，并通過定量RT-PCR評估基因表達。圖6(a)顯示每組中指定基因轉錄產物的平均拷貝數士標準差(n=11)。每個圖中顯示的P值表示統計學顯著性。圖6(b)和6(c)顯示來自各個患者的非皮損和皮損皮膚樣品中的基因表達。圖7顯示IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9，以及Thl7細胞因子IL-22和IL-17A之間的線性基因表達相關性。將來自人患者皮損皮膚活切片的IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9以及受體IL-lIL-lRrp2的轉錄拷貝對同一組織樣品中的IL-22和IL17A轉錄拷貝做圖。圖7(a)銀屑病皮損中IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9，與IL-22或IL-17A的基因表達之間存在正相關。每個圖中還顯示了R平方和P值。圖7(b)顯示銀屑病皮膚皮損中受體IL-lRrp2的基因表達與IL-22或IL-17A之間沒有相關性。每個圖中還顯示了R平方和P值。圖8總結了人銀屑病皮損中IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9，與其他促炎生物標記物之間的基因表達相關性。統計學分析使用雙尾Pearson檢驗，置信區(qū)間為95%。ρ<0.05時認為有顯著相關性。圖9顯示了膠原誘導關節(jié)炎小鼠白細胞中檢測到的IL-1F8和IL-1F9基因表達增加。DBAl小鼠用乳化在CFA中的200ng牛II型膠原蛋白(Chondrex)經皮內免疫接種。第21天，所有小鼠接受200ng在IFA中的膠原蛋白的強化劑量。第35天，處死小鼠，采集血液進行基因表達分析。使用QIAGENRNeasybloodminikitOiIAGEN)從白細胞中純化RNA,IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9的mRNA水平通過RT-PCR評估。對每組IL-1F8和IL-1F9的相對轉錄產物拷貝士標準差(n=5)做圖。IL-lF6mRNA水平低于檢測極限。圖9中的數據顯示了兩個獨立試驗中的一個。圖10顯示在銀屑病樣小鼠的白細胞中檢測到IL-1F6和IL-1F9基因表達增加。如圖1所述在小鼠中誘發(fā)銀屑病。被動T細胞轉移后第70天采集小鼠血，按照對圖9的描述進行基因表達分析。對每組IL-1F6、IL-1F9和受體IL_lRrp2的相對轉錄產物拷貝士標準差(n=5)做圖。IL-IFSmRNA水平低于檢測極限。圖10中的數據顯示了兩個獨立試驗中的一個。圖11顯示在狼瘡易感NZBWF/1小鼠的白細胞中檢測到受體IL_lRrp2、IL-1F6和IL-1F9細胞因子基因轉錄產物增加。從10周和7個月大的NZBWF/1株小鼠采血，該株小鼠是自發(fā)發(fā)生狼瘡的基因易感型。10周齡非自發(fā)發(fā)生狼瘡易感的未處理C57BL/6小鼠作為對照。對每組IL-1F6、IL-1F9和受體IL_lRrp2的相對轉錄產物拷貝士標準差(n=5)做圖。IL-IFSmRNA水平低于檢測極限。圖11中的數據顯示了兩個獨立試驗中的一個。圖12顯示了人IL-22核苷酸序列和人IL-22氨基酸序列。圖13顯示了小鼠IL-22核苷酸序列和小鼠IL-22氨基酸序列。圖14顯示了人IL-1F6核苷酸序列和人IL-1F6氨基酸序列。圖15顯示了人IL-1F8核苷酸序列和人IL-1F8氨基酸序列。圖16顯示了人IL-1F9核苷酸序列和人IL-1F9氨基酸序列。圖17顯示了人IL-lRrp2核苷酸序列和人IL_lRrp2氨基酸序列。圖18顯示了人IL-17AmRNA核苷酸序列和人IL-17A氨基酸序列。圖19顯示了與20ng/mlTNF-α以及IL-22(200ng/ml)和TNF-α(20ng/ml)的組合溫育48小時后，角質形成細胞中IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9表達增加的倍數。集合來自3個供體的數據并對平均值士SD做圖。圖20顯示了與指定濃度的IL-12在有或沒有20ng/mlIFN-γ的情況下溫育48小時后，角質形成細胞中IL-1F8和IL-1F9表達增加的倍數。沒有檢測IL-1F6表達增加的倍數。集合來自5個供體的數據并對平均值士SD做圖。圖21顯示了與20ng/mlIL-17A、20ng/mlIFN-γ或者兩者的組合溫育小時后，角質形成細胞中IL-1F8表達增加的倍數。集合來自3個供體的數據并對平均值士SD做圖。圖22顯示了與200ng/mlIL-21、或者200ng/mlIL-21和200ng/mlIL-22的組合溫育48小時后，角質形成細胞中IL-1F8和IL-1F9相對GAPDH的表達。圖中顯示了來自2個供體的數據。圖23顯示了與IL-22(200ng/ml)、IL-17A(20ng/ml)、IL-22(200ng/ml)+IL-17A(20ng/ml)、IL-12(200ng/ml)、IFN-γ(20ng/ml)、或者IL_12(200ng/ml)+IFN-y(20ng/ml)溫育48小時后，角質形成細胞中ilia和illb表達增加的倍數。集合來自5個供體的數據并對平均值士SD做圖。圖24顯示了與1000ng/mlIL-1F6、F8和F9，或者與IL-17A(20ng/ml),IFN-y(20ng/ml)或TNF-α(20ng/ml)組合溫育72小時后，角質形成細胞中ILla(a)、ILlβ(b)、IL-lF6(c)和IL-lF9(d)表達增加的倍數。圖中顯示了來自一個供體的數據。圖25顯示了與單獨1000ng/mlIL-1F6、IL-1F8和IL-1F9，或者與IL_17A(20ng/ml)、IFNi(20ng/ml)或TNF-α(20ng/ml)組合溫育6小時或72小時后，角質形成細胞中saal/2(a)、serpinel(b)、plau(c)、plat(d)、tnfa(e)和H6(f)表達的增加倍數。圖中顯示了來自一個供體的數據。圖26顯示了與單獨1000ng/mlIL-1F6、IL-1F8和IL-1F9，或者與IL_17A(20ng/ml)、IFN-y(20ng/ml)或TNF-α(20ng/ml)組合溫育72小時后，角質形成細胞中sl00a7和def4相對GAPDH的表達((a)和(c))，或者sl00a7和def4基因表達的增長倍數((b)和(d))。圖中顯示了來自一個供體的數據。某些實施方案的詳細描述除非另有定義，本文使用的所有技術和科學名詞與本領域技術人員通常理解的意義相同。盡管與本文描述相類似或等同的方法和材料可以用于權利要求的實施或測試，以下描述了合適的方法和材料。文中提到的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻均通過引用全文并入本文。有沖突的情況中，由本說明書包括定義在內來決定。此外，這些材料、方法和實例僅用于說明并非意在限制。為了更易于理解本發(fā)明，首先定義一些名詞。其他定義貫穿在詳細描述中。除非給出具體定義，與本文相關的術語、實驗程序和技術、文中描述的分析化學、有機合成化學以及醫(yī)學和藥物化學均是本領域公知和常用的?；瘜W合成、化學分析、藥物制備、成劑、遞送以及患者的治療均可以采用標準技術。本發(fā)明申請中除非特別另外指出，單數的使用包括復數。本申請中除非另外說明，使用“或者”意味著“和/或”。在多項從屬權利要求的語境中，使用“或”是指在前面一個以上獨立或從屬權利要求中擇一。此外，使用名詞“包括”(“including”以及諸如“includes”和“included的其他形式)不是用來限制。還有，除非另外特別說明，諸如“元件”或“成分”的名詞既涵蓋包含一個單位的元件和成分，也涵蓋包含一個以上亞單位的元件和成分。根據以下詳細描述和權利要求，其他特征和優(yōu)勢是顯而易見的。本申請至少部分提供了能夠以高親和力和特異性結合IL-22，特別是人IL-22的抗體和抗原結合片段。某些實施方案中，抗IL-22抗體或其片段可以用于診斷、治療或預防IL-22相關疾病和/或炎性疾病，例如自身免疫疾病，例如關節(jié)炎(包括類風濕關節(jié)炎、幼年型類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎、狼瘡相關關節(jié)炎或者強直性脊柱炎)、硬皮病、系統性紅斑狼瘡、HIV、修格蘭氏癥候群(Sjogren’ssyndrome)、血管炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫性甲狀腺炎、皮炎(包括異位性皮炎和濕疹性皮炎)、重癥肌無力、炎性腸病(IBD)、克羅恩病(Crohn'sdisease)、結腸炎、糖尿病(I型)；例如皮膚(例如銀屑病)、心血管系統(例如動脈粥樣硬化)、神經系統(例如阿爾茲海默氏病)、肝(例如肝炎)、腎(例如，腎炎)和胰臟(例如胰腺炎)的炎性狀況；心血管障礙，例如膽固醇代謝障礙、氧自由基損傷、局部缺血；傷口愈合相關的疾??；呼吸障礙，例如哮喘和COPD(例如，囊性纖維化)；急性炎性狀況(例如內毒素血癥、膿毒癥和敗血癥、中毒性休克綜合征和感染性疾病)；移植排斥和過敏。在一個實施方案中，所述IL-22相關疾病是關節(jié)炎性疾病，例如選自類風濕關節(jié)炎、幼年型類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎或者強直性脊柱炎中的一或多種疾病；呼吸障礙(例如哮喘、慢性阻塞性肺病C0PD)；或者例如皮膚(例如銀屑病)、心血管系統(例如動脈粥樣硬化)、神經系統(例如阿爾茲海默氏病)、肝(例如肝炎)、腎(例如腎炎)和胰臟(例如胰腺炎)、以及胃腸器官(例如結腸炎、克羅恩病和IBD)的炎性狀況。名詞“白介素-22”或“IL-22”是指能夠結合IL-22R禾口/或IL-22R禾口IL-10R2受體復合體的(可以是哺乳動物的)11型細胞因子，其具有以下特征中的至少一種(1)天然哺乳動物IL-22多肽(全長或成熟形式)的氨基酸序列或其片段，例如如SEQIDNO1(人)或SEQIDNO3(小鼠)所示的氨基酸序列或其片段；⑵與SEQIDNO=I所示的氨基酸序列或其氨基酸34-179(人)或者SEQIDNO:3(小鼠)所示的氨基酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列；C3)由天然哺乳動物IL-22核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO:2或核苷酸71到610(人)，或者SEQIDNO:4(小鼠)或其片段)編碼的氨基酸序列；(4)由這樣的核苷酸序列編碼的氨基酸序列，所述核苷酸序列與SEQIDNO:2所示的核苷酸序列或其核苷酸71-610(人)或者SEQIDNO:4(小鼠)所示的核苷酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同；(5)由這樣的核苷酸序列編碼的氨基酸序列，所述核苷酸序列是天然IL-22核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO:2(人)或SEQIDNO:4(小鼠)或其片段)的簡并序列；或者(6)與前述核苷酸序列之一在嚴緊條件，例如高嚴緊條件下雜交的核苷酸序列。IL-22可以結合來源于哺乳動物(例如人或小鼠)的IL-22R和/或受體復合體IL-22R和IL-10R2。人IL-22cDNA于1999年4月觀日按照布達佩斯條約保存在美國典型培養(yǎng)物保藏中心(10801UniversityBoulevard,Manassas,Virginia,U.S.Α.20110-2209)，被給予登錄號ATCC207231。短語“IL-22活性”或“IL-22相關活性”是指IL-22多肽，例如成熟IL-22多肽(例如哺乳動物的，例如分別具有如SEQIDNO2和4所示氨基酸序列的人或小鼠IL-22)的一或多種生物活性，所述活性包括但不限于(1)與IL-22受體(例如優(yōu)選來源于哺乳動物，例如小鼠或人的IL-22R或IL-10R2或其復合體)相互作用，例如與之結合；(2)與一或多種信號傳導分子關聯；(3)刺激蛋白激酶(例如JAK/STAT3、ERK和MAPK)的磷酸化和/或活化；(4)調節(jié)(例如刺激或降低)IL-22應答細胞(例如來自例如腎、肝、結腸、小腸、甲狀腺、胰、皮膚的上皮細胞)的增值、分化、效應細胞功能、溶細胞活性、細胞因子或趨化因子分泌，和/或存活；(5)調節(jié)急性期反應的至少一個參數，例如代謝、肝臟、造血(例如貧血、血小板升高)或神經內分泌變化；或者變化(例如急性期蛋白的增加或降低，例如纖維蛋白原和/或血清淀粉樣蛋白A的增加，或者白蛋白的降低)；和/或(6)調節(jié)炎癥狀態(tài)的至少一個參數，例如調節(jié)細胞因子介導的促炎作用(例如，發(fā)燒和/或前列腺素合成，例如PGE2的合成)、調節(jié)細胞免疫反應、調節(jié)細胞因子、趨化因子(例如GR01)或淋巴因子的產生和/或分泌(例如促炎細胞因子的產生和/或分泌)。本申請至少部分提供了能夠以高親和力和特異性結合IL-1F6，特別是人IL-1F6的抗體和抗原結合片段。某些實施方案中，抗IL-1F6抗體或其片段可以用于診斷、治療或預防IL-1F6相關疾病和/或炎性疾病，例如自身免疫疾病，例如關節(jié)炎(包括類風濕關節(jié)炎、幼年型類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎、狼瘡相關關節(jié)炎或者強直性脊柱炎)、硬皮病、系統性紅斑狼瘡、HIV、修格蘭氏癥候群、血管炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫性甲狀腺炎、皮炎(包括異位性皮炎和濕疹性皮炎)、重癥肌無力、炎性腸病(IBD)、克羅恩病、結腸炎、糖尿病(I型)；例如皮膚(例如銀屑病)、心血管系統(例如動脈粥樣硬化)、神經系統(例如阿爾茲海默氏病)、肝(例如肝炎)、腎(例如，腎炎)和胰臟(例如胰腺炎)的炎性狀況；心血管障礙，例如膽固醇代謝障礙、氧自由基損傷、局部缺血；傷口愈合相關的疾病；呼吸障礙，例如哮喘和COPD(例如，囊性纖維化)；急性炎性狀況(例如內毒素血癥、膿毒癥和敗血癥、中毒性休克綜合征和感染性疾病)；移植排斥和過敏。在一個實施方案中，所述IL-1F6相關疾病是關節(jié)炎性疾病，例如選自類風濕關節(jié)炎、幼年型類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎或者強直性脊柱炎中的一或多種疾?。缓粑系K(例如哮喘、慢性阻塞性肺病C0PD)；或者例如皮膚(例如銀屑病)、心血管系統(例如動脈粥樣硬化)、神經系統(例如阿爾茲海默氏病)、肝(例如肝炎)、腎(例如腎炎)和胰臟(例如胰腺炎)、以及胃腸器官(例如結腸炎、克羅恩病和IBD)的炎性狀況。名詞“IL-1F6”是指具有以下特征中的至少一種的IL-I細胞因子(1)天然哺乳動物IL-1F6多肽(全長或成熟形式)的氨基酸序列或其片段，例如如SEQIDNO6所示的氨基酸序列或其片段；(2)與SEQIDNO:6所示的氨基酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列；(3)由天然哺乳動物IL-1F6核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO:5或其片段)編碼的氨基酸序列；(4)由這樣的核苷酸序列編碼的氨基酸序列，所述核苷酸序列與如SEQIDN0:5所示的核苷酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同；(由這樣的核苷酸序列編碼的氨基酸序列，所述核苷酸序列是天然IL-1F6核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO5或其片段)的簡并序列；或者(6)與SEQIDNO:5在嚴緊條件，例如高度嚴緊條件下雜交的核苷酸序列。本申請至少部分提供了能夠以高親和力和特異性結合IL-1F8，特別是人IL-1F8的抗體和抗原結合片段。某些實施方案中，抗IL-1F8抗體或其片段可以用于診斷、治療或預防IL-1F8相關疾病和/或炎性疾病，例如自身免疫疾病，例如關節(jié)炎(包括類風濕關節(jié)炎、幼年型類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎、狼瘡相關關節(jié)炎或者強直性脊柱炎)、硬皮病、系統性紅斑狼瘡、HIV、修格蘭氏癥候群、血管炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫性甲狀腺炎、皮炎(包括異位性皮炎和濕疹性皮炎)、重癥肌無力、炎性腸病(IBD)、克羅恩病、結腸炎、糖尿病(I型)；例如皮膚(例如銀屑病)、心血管系統(例如動脈粥樣硬化)、神經系統(例如阿爾茲海默氏病)、肝(例如肝炎)、腎(例如，腎炎)和胰臟(例如胰腺炎)的炎性狀況；心血管障礙，例如膽固醇代謝障礙、氧自由基損傷、局部缺血；傷口愈合相關的疾?。缓粑系K，例如哮喘和COPD(例如，囊性纖維化)；急性炎性狀況(例如內毒素血癥、膿毒癥和敗血癥、中毒性休克綜合征和感染性疾病)；移植排斥和過敏。在一個實施方案中，所述IL-1F8相關疾病是關節(jié)炎性疾病，例如選自類風濕關節(jié)炎、幼年型類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎或者強直性脊柱炎中的一或多種疾??；呼吸障礙(例如哮喘、慢性阻塞性肺病C0PD)；或者例如皮膚(例如銀屑病)、心血管系統(例如動脈粥樣硬化)、神經系統(例如阿爾茲海默氏病)、肝(例如肝炎)、腎(例如腎炎)和胰臟(例如胰腺炎)、以及胃腸器官(例如結腸炎、克羅恩病和IBD)的炎性狀況。名詞“IL-1F8”是指具有以下特征中的至少一種的IL-I細胞因子(1)天然哺乳動物IL-1F8多肽(全長或成熟形式)的氨基酸序列或其片段，例如如SEQIDNO8所示的氨基酸序列或其片段；(2)與SEQIDNO:8所示的氨基酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列；(3)由天然哺乳動物IL-1F8核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO:7或其片段)編碼的氨基酸序列；(4)由這樣的核苷酸序列編碼的氨基酸序列，所述核苷酸序列與如SEQIDN0:7所示的核苷酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同；(由這樣的核苷酸序列編碼的氨基酸序列，所述核苷酸序列是天然IL-1F8核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO7或其片段)的簡并序列；或者(6)與SEQIDNO:7在嚴緊條件，例如高度嚴緊條件下雜交的核苷酸序列。本申請至少部分提供了能夠以高親和力和特異性結合IL-1F9，特別是人IL-1F9的抗體和抗原結合片段。某些實施方案中，抗IL-1F9抗體或其片段可以用于診斷、治療或預防IL-1F9相關疾病和/或炎性疾病，例如自身免疫疾病，例如關節(jié)炎(包括類風濕關節(jié)炎、幼年型類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎、狼瘡相關關節(jié)炎或者強直性脊柱炎)、硬皮病、系統性紅斑狼瘡、HIV、修格蘭氏癥候群、血管炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫性甲狀腺炎、皮炎(包括異位性皮炎和濕疹性皮炎)、重癥肌無力、炎性腸病(IBD)、克羅恩病、結腸炎、糖尿病(I型)；例如皮膚(例如銀屑病)、心血管系統(例如動脈粥樣硬化)、神經系統(例如阿爾茲海默氏病)、肝(例如肝炎)、腎(例如，腎炎)和胰臟(例如胰腺炎)的炎性狀況；心血管障礙，例如膽固醇代謝障礙、氧自由基損傷、局部缺血；傷口愈合相關的疾?。缓粑系K，例如哮喘和COPD(例如，囊性纖維化)；急性炎性狀況(例如內毒素血癥、膿毒癥和敗血癥、中毒性休克綜合征和感染性疾病)；移植排斥和過敏。在一個實施方案中，所述IL-1F9相關疾病是關節(jié)炎性疾病，例如選自類風濕關節(jié)炎、幼年型類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎或者強直性脊柱炎中的一或多種疾??；呼吸障礙(例如哮喘、慢性阻塞性肺病C0PD)；或者例如皮膚(例如銀屑病)、心血管系統(例如動脈粥樣硬化)、神經系統(例如阿爾茲海默氏病)、肝(例如肝炎)、腎(例如腎炎)和胰臟(例如胰腺炎)、以及胃腸器官(例如結腸炎、克羅恩病和IBD)的炎性狀況。名詞“IL-1F9”是指具有以下特征中的至少一種的IL-I細胞因子(1)天然哺乳動物IL-1F9多肽(全長或成熟形式)的氨基酸序列或其片段，例如如SEQIDNO10所示的氨基酸序列或其片段；(2)與SEQIDNO:10所示的氨基酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列；(3)由天然哺乳動物IL-1F9核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO:9或其片段)編碼的氨基酸序列；(4)由這樣的核苷酸序列編碼的氨基酸序列，所述核苷酸序列與如SEQIDNO9所示的核苷酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96197198%或99%相同；(5)由這樣的核苷酸序列編碼的氨基酸序列，所述核苷酸序列是天然IL-1F9核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO9或其片段)的簡并序列；或者(6)與SEQIDNO:9在嚴緊條件，例如高度嚴緊條件下雜交的核苷酸序列。本申請至少部分提供了能夠以高親和力和特異性結合IL_lRrp2，特別是人IL-lRrp2的抗體和抗原結合片段。某些實施方案中，抗IL_lRrp2抗體或其片段可以用于診斷、治療或預防IL_lRrp2相關疾病和/或炎性疾病，例如自身免疫疾病，例如關節(jié)炎(包括類風濕關節(jié)炎、幼年型類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎、狼瘡相關關節(jié)炎或者強直性脊柱炎)、硬皮病、系統性紅斑狼瘡、HIV、修格蘭氏癥候群、血管炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫性甲狀腺炎、皮炎(包括異位性皮炎和濕疹性皮炎)、重癥肌無力、炎性腸病(IBD)、克羅恩病、結腸炎、糖尿病(I型)；例如皮膚(例如銀屑病)、心血管系統(例如動脈粥樣硬化)、神經系統(例如阿爾茲海默氏病)、肝(例如肝炎)、腎(例如，腎炎)和胰臟(例如胰腺炎)的炎性狀況；心血管障礙，例如膽固醇代謝障礙、氧自由基損傷、局部缺血；傷口愈合相關的疾病；呼吸障礙，例如哮喘和COPD(例如，囊性纖維化)；急性炎性狀況(例如內毒素血癥、膿毒癥和敗血癥、中毒性休克綜合征和感染性疾病)；移植排斥和過敏。在一個實施方案中，所述IL_lRrp2相關疾病是關節(jié)炎性疾病，例如選自類風濕關節(jié)炎、幼年型類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎或者強直性脊柱炎中的一或多種疾??；呼吸障礙(例如哮喘、慢性阻塞性肺病C0PD)；或者例如皮膚(例如銀屑病)、心血管系統(例如動脈粥樣硬化)、神經系統(例如阿爾茲海默氏病)、肝(例如肝炎)、腎(例如腎炎)和胰臟(例如胰腺炎)、以及胃腸器官(例如結腸炎、克羅恩病和IBD)的炎性狀況。名詞“IL_lRrp2”是指具有以下特征中的至少一種的IL-1細胞因子受體(白介素1受體樣2)⑴天然哺乳動物IL-lRrp2多肽(全長或成熟形式)的氨基酸序列或其片段，例如如SEQIDNO:12所示的氨基酸序列或其片段；(2)與SEQIDN0:12所示的氨基酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列；C3)由天然哺乳動物IL-lRrp2核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO:11或其片段)編碼的氨基酸序列；(4)由這樣的核苷酸序列編碼的氨基酸序列，所述核苷酸序列與如SEQIDNO:11所示的核苷酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同；(5)由這樣的核苷酸序列編碼的氨基酸序列，所述核苷酸序列是天然IL-lRrp2核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO11或其片段)的簡并序列；或者(6)與SEQIDNO11在嚴緊條件，例如高度嚴緊條件下雜交的核苷酸序列。本申請至少部分提供了能夠以高親和力和特異性結合IL-17A，特別是人IL-17A的抗體和抗原結合片段。某些實施方案中，抗IL-17A抗體或其片段可以用于診斷、治療或預防IL-17A相關疾病和/或炎性疾病，例如自身免疫疾病，例如關節(jié)炎(包括類風濕關節(jié)炎、幼年型類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎、狼瘡相關關節(jié)炎或者強直性脊柱炎)、硬皮病、系統性紅斑狼瘡、HIV、修格蘭氏癥候群、血管炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫性甲狀腺炎、皮炎(包括異位性皮炎和濕疹性皮炎)、重癥肌無力、炎性腸病(IBD)、克羅恩病、結腸炎、糖尿病(I型)；例如皮膚(例如銀屑病)、心血管系統(例如動脈粥樣硬化)、神經系統(例如阿爾茲海默氏病)、肝(例如肝炎)、腎(例如，腎炎)和胰臟(例如胰腺炎)的炎性狀況；心血管障礙，例如膽固醇代謝障礙、氧自由基損傷、局部缺血；傷口愈合相關的疾?。缓粑系K，例如哮喘和COPD(例如，囊性纖維化)；急性炎性狀況(例如內毒素血癥、膿毒癥和敗血癥、中毒性休克綜合征和感染性疾病)；移植排斥和過敏。在一個實施方案中，所述IL-17A相關疾病是關節(jié)炎性疾病，例如選自類風濕關節(jié)炎、幼年型類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎或者強直性脊柱炎中的一或多種疾病；呼吸障礙(例如哮喘、慢性阻塞性肺病C0PD)；或者例如皮膚(例如銀屑病)、心血管系統(例如動脈粥樣硬化)、神經系統(例如阿爾茲海默氏病)、肝(例如肝炎)、腎(例如腎炎)和胰臟(例如胰腺炎)、以及胃腸器官(例如結腸炎、克羅恩病和IBD)的炎性狀況。名詞“IL-17A”是指具有以下特征中的至少一種的IL-17細胞因子(1)天然哺乳動物IL-17A多肽(全長或成熟形式)的氨基酸序列或其片段，例如如SEQIDN0:14所示的氨基酸序列或其片段；⑵與SEQIDNO:14所示的氨基酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列；(3)由天然哺乳動物IL-17A核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO:13或其片段)編碼的氨基酸序列；(4)由這樣的核苷酸序列編碼的氨基酸序列，所述核苷酸序列與如SEQIDNO:13所示的核苷酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95196197198%或99%相同；(5)由這樣的核苷酸序列編碼的氨基酸序列，所述核苷酸序列是天然IL-17A核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO13或其片段)的簡并序列；或者(6)與SEQIDNO:13在嚴緊條件，例如高度嚴緊條件下雜交的核苷酸序列。名詞“細胞因子活性”(無論是泛指還是用于具體細胞因子，比如但不限于IL-22、IL-17A、IL-1F6、IL-1F8或IL-1F9)是指由于細胞因子與它在細胞上的受體結合而引發(fā)或打斷的至少一種細胞過程。IL-22的細胞因子活性包括但不限于以下中的至少一種(1)結合細胞受體亞基或復合體，比如IL-22R1、IL-10R2或IL-22R1/IL-10R2；(2)與信號傳導分子(例如JAK1)關聯；(3)刺激STAT蛋白(例如STAT5、STAT3或其組合)的磷酸化；(4)激活STAT蛋白；(誘導急性期反應的指示參數，包括調節(jié)急性期反應物(例如血清淀粉樣蛋白A、纖維蛋白原、結合珠蛋白或血清白蛋白)和細胞(例如親中性粒細胞、血小板或和細胞)；以及(6)調節(jié)(增加或降低)上皮細胞、成纖維細胞或免疫細胞的增值、分化、效應細胞功能、溶細胞活性、細胞因子分泌、存活或者它們的組合。上皮細胞包括，但不限于皮膚、腸、肝和腎的細胞以及內皮細胞。成纖維細胞包括，但不限于滑膜成纖維細胞。免疫細胞包括⑶8+和⑶4+T細胞、NK細胞、B細胞、巨噬細胞、巨核細胞和專門化的或組織免疫細胞，比如在發(fā)炎組織中可見的那些或者表達IL-22受體的那些免疫細胞。IL-17A和IL-17F的細胞因子活性包括但不限于以下中的至少一種(1)結合細胞受體，比如IL-17R、IL-17A、IL-17RC、IL-17RH1、IL-17RL、IL—17RD或IL—17RE；(2)抑制血管發(fā)生；C3)調節(jié)(例如提高或降低)造血細胞或存在于軟骨、骨、半月板、腦、腎、肺、皮膚和小腸的細胞的增殖、分化、效應細胞功能、溶細胞活性、細胞因子分泌、細胞存活或它們的組合；⑷誘導IL-6和/或IL-8的產生；以及(5)刺激一氧化氮的產生。名詞“誘導”、“減少”、“抑制”、“加強”、“提高”、“升高”、“降低”或類似的表示兩個狀態(tài)之間量的差異的名詞，是指這兩個狀態(tài)之間至少有統計學顯著差異。名詞“特異結合”或“特異地結合”是指兩個分子形成生理條件下相對穩(wěn)定的復合體。特異結合特征在于高親和力和低到中等的結合容量，而非特異結合通常具有低親和力和中等到高的結合容量。一般來說，當結合常數Ka大于IO6M-1,即認為結合是特異的。如果需要，可以通過改變結合條件，在不明顯影響特異結合的同時減少非特異結合。合適的結合條件，比如抗體濃度、溶液的離子強度、溫度、允許結合的時間、阻斷劑(例如血清白蛋白、乳酪)的濃度等，可以由本領域技術人員利用常規(guī)技術進行優(yōu)化。名詞“特異結合劑”是指與靶物質特異地結合的天然或非天然分子。特異結合劑的實例包括，但不限于蛋白質、肽、核酸、碳水化合物、脂質和小分子化合物。某些實施方案中，所述特異結合劑是抗體。某些實施方案中，所述特異結合劑是抗原結合區(qū)。名詞“結構”涵蓋生物分子(例如但不限于抗體及其片段)和小分子的結構。名詞“抗體”是指免疫球蛋白及其片段，比如Fab、Fab，、F(ab，)2、Fc、Fd、Fd，、Fv、單鏈抗體(例如scFv)、單可變結構域抗體(Dab)、二體(二價和雙特異性)以及嵌合(例如，人源化)抗體，可以通過整個抗體的修飾或利用重組DNA技術重新合成。這些功能抗體片段保留了與其各自抗原或受體選擇性結合的能力?？贵w和抗體片段可以來自任何抗體型，包括但不限于IgG,IgA、IgM,IgD和IgE,以及任何抗體亞型(例如IgGl、IgG2、IgG3和IgG4)。本發(fā)明的抗體可以是單克隆或多克隆的?？贵w還可以是單特異性的、多特異性的、非特異性的、人源化的、人的、單鏈的、嵌合的、合成的、重組的、混雜的、突變的、CDR-移植的，和/或體外產生的抗體?？贵w可以含有選自例如IgGl，IgG2，IgG3，orIgG4的重鏈恒定區(qū)?？贵w還可以含有選自例如κ或λ的輕鏈?？贵w的恒定區(qū)可以被改變，例如通過突變來改變抗體的特性(例如增加或減少Fc受體結合、抗體糖基化、半胱氨酸殘基數量、效應細胞功能或補體功能中的一或多種)。一般來說，所述抗體特異結合預先確定的抗原，例如與某疾病，例如神經退行性、代謝、炎性、自身免疫和/或惡性疾病。除非前面帶有“完整”一詞，除了完全抗體分子，名詞“抗體”還包括諸如Fab、F(ab')2、Fv、scFv、Fd、dAb的抗體片段以及保留抗原結合功能的抗體片段。一般來說，這些片段包含抗原結合結構域。抗體還可以包括重鏈和輕鏈恒定區(qū)，從而分別形成重鏈和輕鏈免疫球蛋白鏈。某些實施方案中，抗體是兩個重免疫球蛋白鏈和兩個輕免疫球蛋白鏈的四聚體，其中重和輕免疫球蛋白鏈通過例如二硫鍵相互連接。重鏈恒定區(qū)包含三個結構域，即CH1、CH2和CH3。輕鏈恒定區(qū)包含一個結構域CL。重鏈和輕鏈的可變區(qū)含有與抗原發(fā)生相互作用的結合結構域。抗體的恒定區(qū)一般介導抗體與宿主組織或因子的結合，包括與免疫系統的各種細胞(例如效應細胞)以及經典補體系統的第一成分(Clq)的結合。名詞“抗原結合結構域”和“抗原結合片段”是指抗體分子的一部分，該部分包含負責抗體和抗原之間特異結合的氨基酸?？乖斜豢贵w特異識別并結合的部分被稱為“表位”?？乖Y合結構域可以包含抗體輕鏈可變區(qū)和抗體重鏈可變區(qū)(Vh)；但它不必這兩者都含有。例如Fd片段含有兩個Vh區(qū)，經常保留著完整抗原結合結構域的某些抗原結合功能。抗體的抗原結合片段實例包括(I)Fab片段，含有\(zhòng)、Vh、Q和ChI結構域的單價片段；)2片段，含有通過鉸鏈區(qū)的二硫鍵連接在一起的兩個Fab片段的二價片段；(3)Fd片段，含有兩個Vh和ChI結構域；(4)Fv片段，含有抗體單個臂的Vl和Vh結構域；(5)dAb片段(Wardetal.，(1989)Nature341:544-546)，含有Vh結構域；(6)分離的補體決定區(qū)(CDR)；以及(7)單鏈Fv(SCFV)。雖然Fv片段的兩個結構域八和Vh是由分開的基因編碼的，利用重組方法，通過合成連接分子可以將它們連在一起，所述合成連接分子能夠使它們形成單個蛋白鏈，其中區(qū)聯合形成單價分子(稱為單鏈Fv(SCFV)；參見例如Birdetal.(1988)Science242:423-426；禾口Hustonetal.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883)。利用本領域技術人員已知的常規(guī)技術獲得這些抗體片段，并按照與完整抗體相同的方式對其進行功能評估。名詞“免疫球蛋白”用在本文中是指由一或多個基本由免疫球蛋白基因編碼的多肽組成的蛋白。已識別的人免疫球蛋白基因包括κ、λ、α(IgAl和IgA2)、y(IgGl、IgG2、IgG3、IgG4)、δ、ε和μ恒定區(qū)基因，以及無數免疫球蛋白可變區(qū)基因。全長免疫球蛋白“輕鏈”(大約25Kd或214個氨基酸)ΝΗ2端(大約110個氨基酸)是由可變區(qū)基因編碼，COOH端由κ或λ恒定區(qū)基因編碼。全長免疫球蛋白“重鏈”(大約50Kd或446個氨基酸)類似地由可變區(qū)基因(大約116個氨基酸)和其他前面提到的恒定區(qū)基因之一，例如Y(編碼大約330個氨基酸)編碼?！巴N型”用于本文是指由重鏈恒定區(qū)基因編碼的抗體型(例如IgM或IgGI)。名詞“人抗體”包括含有與本領域已知的人種系免疫球蛋白序列基本對應的可變區(qū)和恒定區(qū)的抗體，包括例如Kabatetal.描述的那些(參見Kabat，etal.(1991)SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,FifthEdition,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,NIHPublicationNo.91-3242)。某些實施方案中，人抗體可能包括不是由人種系免疫球蛋白序列編碼的氨基酸(例如，通過體外隨機或定點突變，或者通過體內體細胞突變引入的突變)，例如CDRs，特別是CDR3中的氨基酸。人抗體可以含有至少1、2、3、4、5或更多個位點被不是人種系免疫球蛋白序列編碼的氨基酸殘基所取代。名詞“分離的”是指基本脫離其天然環(huán)境的分子。例如，分離蛋白基本不含該蛋白所來源的細胞或組織源中的細胞物質或其它蛋白質。該名詞還指制品作為藥物組合物其中的分離蛋白足夠純；或至少70-80%(w/w)純；或至少80-90%(w/w)純；或至少90-95%純；或至少95%、96%、97%、98%、99%或100%(w/w)純。名詞“治療劑”是治療或協助治療疾病的物質。治療劑可以包括，但不限于以補充抗IL-22抗體的IL-22活性的方式調節(jié)免疫細胞或免疫應答的物質。文中描述了治療劑的非限制性實例及用途。名詞“療法(treatment)”是指治療或預防措施。療法是為了預防、治愈、延緩、減輕疾病或復發(fā)疾病的嚴重程度和/或改善疾病或復發(fā)疾病的一或多個癥狀，或者為了使受試對象超過在沒有該療法的情況下的預期存活期，給予患有疾病或最終會患上該病的受試對象。名詞“有效量”所指的劑量或用量足夠調節(jié)某活性從而改善臨床癥狀或取得希望的生物結果，例如T細胞和/或B細胞活性下降、自身免疫被抑制、移植排斥被抑制等。名詞“組合”在使用了兩種試劑的療法的語境中意味著試劑被基本同期給予，即同時或順序給予。如果順序給予，當開始給予第二種化合物時，優(yōu)選在治療部位仍能檢測到有效濃度的兩種化合物中的第一種。短語“百分比相同”或“同一性百分比”是指至少兩種不同序列之間的相似度。這種同一性百分比可以通過標準比對算法確定，例如，Altshul等描述的BasicLocalAlignmentTool(BLAST)((1990)J.Mol.Biol.,215:403-410)；Needleman^的算法((1970)J.Mol.Biol.,48:444-453)；或者Meyers等的算法((1988)Comput.Appl.Biosci.，4:11-17)。參數可以是Blosum62評分矩陣，空位罰分為12，空位延伸罰分為4，閱讀框空位罰分為5。兩個氨基酸或核苷酸序列間的同一性百分比還可以利用已被并入ALIGN程序(2.0版)的E.Meyers和W.Miller的算法((1989)CABI0S,411-17)，使用PAMl20殘基加權表(weightresiduetable)，空位長度罰分為12和空位罰分為4來確定。同一性百分比通常是通過比較類似長度的序列計算的。某些實施方案中提供了與公開序列類似或同源(例如至少大約85%序列同一性)的序列。某些實施方案中，序列同一性可以是大約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97^^98^^99%或更高。替代地，當核酸區(qū)段在選擇性雜交條件(例如高度嚴緊的雜交條件)下整個鏈發(fā)生雜交，即存在相當高的同一性。核酸可以存在于完整細胞中、在細胞裂解物中，或者處于部分純化或基本純的形式。分離多核苷酸可以作為雜交探針和引物用于鑒定和分離核酸，所述核酸具有與公開多核苷酸編碼的序列相同或類似的序列。這樣方式分離到的多核苷酸可以用來例如，但不限于產生抗IL-22或其它IL-10樣細胞因子的抗體，或者用于鑒定表達所述抗體的細胞。用于鑒定和分離核酸的雜交方法，包括Southern雜交、原位雜交和Northern雜交是本領域技術人員熟知的。雜交反應可以在不同嚴緊度條件下進行。優(yōu)選地，每個雜交多核苷酸與其對應多核苷酸在較低嚴緊度條件下雜交，更優(yōu)選在嚴緊條件下雜交，最優(yōu)選在高嚴緊度條件下進行。嚴緊條件的實例如下表1所示高嚴緊度條件至少與例如條件A-F—樣嚴緊；嚴緊條件至少象例如條件G-L—樣嚴緊；較低嚴緊度條件至少與例如條件M-R—樣嚴緊。表權利要求1.檢測炎性疾病的方法，所述方法包括鑒定患者中(a)IL-I的至少一種同種型和(b)IL-lRrp2中至少一種的上調，其中所述至少一種IL-I同種型是IL-1F6、IL-1F8或IL-1F9。2.權利要求1所述的方法，其中所述炎性疾病是銀屑病、狼瘡或關節(jié)炎。3.權利要求1所述的方法，其中(a)IL-I的至少一種同種型和(b)IL-lRrp2中至少一種的上調是通過檢測mRNA水平確定的。4.權利要求1所述的方法，其中(a)IL-I的至少一種同種型和(b)IL-lRrp2中至少一種的上調是通過檢測蛋白水平確定的。5.權利要求1所述的方法，其中檢測(a)IL-I的至少一種同種型和(b)IL-lRrp2中的至少兩種上調是通過檢測(a)IL-I的至少一種同種型和(b)IL-lRrp2中的至少一種的蛋白質水平以及檢測(a)IL-I的至少一種同種型和(b)IL-lRrp2中的至少一種的mRNA水平來確定的。6.治療IL-22相關疾病的方法，所述方法包括將IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9中的至少一種的至少一種抑制劑給予患有所述IL-22相關疾病的患者。7.權利要求6所述的方法，其中所述至少一種抑制劑是抗IL-1F6抗體。8.權利要求6所述的方法，其中所述至少一種抑制劑是抗IL-1F8抗體。9.權利要求6所述的方法，其中所述至少一種抑制劑是抗IL-1F9抗體。10.權利要求6所述的方法，其中所述至少一種抑制劑是抗IL-lRrp2抗體。11.權利要求6-10中任一項所述的方法，其中所述IL-22相關疾病是銀屑病、狼瘡或關節(jié)炎。12.治療炎性疾病的方法，所述方法包括將(a)⑴抗IL-1F6抗體、(ii)抗IL-1F8抗體、(iii)抗IL-1F9抗體和(iv)抗IL_lRrp2抗體中的至少一種，和(b)抗IL-22抗體的組合給予患有炎性疾病的患者。13.治療炎性疾病的方法，所述方法包括給予患有所述炎性疾病的患者抗IL-I抗體和抗IL-17A抗體。14.治療炎性疾病的方法，所述方法包括將(a)(i)抗IL-1F6抗體、(ii)抗IL-1F8抗體、(iii)抗IL-1F9抗體和(iv)抗IL_lRrp2抗體中的至少一種；(b)抗IL-22抗體；和(c)抗IL-17A抗體的組合給予患有炎性疾病的患者。15.確定治療劑治療、減輕、預防和/或改善受試對象中炎性疾病的藥效的方法，所述方法通過檢測與對照樣本的基因表達水平相比，受試對象中的基因表達水平，其中所檢測的基因表達是IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9、IL-IRrp中至少一種的基因表達；并且其中與對照相比，受試對象中基因表達水平較低表明治療劑在治療、減輕、預防和/或改善受試對象中炎性疾病的藥效。16.權利要求12-15中任一項所述的方法，其中所述炎性疾病是銀屑病、狼瘡或關節(jié)炎。全文摘要本發(fā)明提供了利用IL-1同種型檢測炎性疾病的方法。還提供了利用抗IL-1抗體治療炎性疾病的方法。并且提供了利用抗IL-1抗體和抗IL-22抗體、抗IL-17抗體或者抗TNFα抗體中的至少一種來治療炎性疾病的方法。文檔編號C07K16/24GK102197051SQ200980142921公開日2011年9月21日申請日期2009年8月28日優(yōu)先權日2008年8月28日發(fā)明者Y·卡里爾,基里亞基·杜努西-喬安諾波洛斯,奎因塔斯·G·梅德利,馬克靈申請人:惠氏有限責任公司