專(zhuān)利名稱(chēng)：做為蛋白激酶抑制劑的稠合多環(huán)化合物的制作方法
做為蛋白激酶抑制劑的稠合多環(huán)化合物相關(guān)申請(qǐng)的交互以用本案主張2008年9月沈日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/100，490號(hào)的權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容合并于此以供參酌。
背景技術(shù)：
于細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)各種不同功能(如分化、增生、遷移及凋亡)的信號(hào)途徑中，蛋白激酶扮演重要的角色。由于蛋白激酶失去調(diào)節(jié)作用時(shí)牽涉許多疾病(包含癌癥)，因此蛋白激酶在癌癥治療上成為飽受注目的治療目標(biāo)。激光激酶(Aurora kinase)屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶的子類(lèi)，其涉及有絲分裂的調(diào)控，現(xiàn)已知有A、B和C三種異構(gòu)體，其中極光激酶A涉及中心體的成熟與分離作用、雙極紡錘體的組裝作用及有絲分裂的啟動(dòng)作用，而在精確調(diào)控染色體分離及細(xì)胞分裂等方面， 則不可獲缺極光激酶B和C。活性失調(diào)的極光激酶與導(dǎo)致腫瘤形成的遺傳上的不穩(wěn)定、中心體功能缺失、紡錘體組裝、染色體排列、以及細(xì)胞分裂等密切相關(guān)。舉例而言，在各種包含乳癌及結(jié)直腸癌的癌癥中，極光激酶A和B兩者的含量皆有提高的現(xiàn)象，也因此極光激酶抑制劑做為抗癌藥物的發(fā)展受到高度關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)某種稠合多環(huán)化合物可用來(lái)抑制蛋白激酶(如極光激酶)的活性，使得這些藥物能夠應(yīng)用于治療蛋白激酶介導(dǎo)的病癥，例如癌癥。在一方面中，本發(fā)明涉及一種式(I)的稠合多環(huán)化合物
權(quán)利要求
1. 一種式⑴的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z為0且B及C各自為ΝΗ。
3.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，X為
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，W1為N且W2為CR5，其中&為氫、氰基、CONH2或
5.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，X為
6.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，R1為氫、烷基、炔基、芳基或雜芳基。
7.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，R1為選擇性經(jīng)羥基或烷氧基取代的苯基。
8.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，X為
9.如權(quán)利要求1至3及8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Ii3分別為氫、烷基、炔基、鹵素、 氰基、硝基、ORa或NRA。
10.如權(quán)利要求1至3及8至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R3分別為氫、ORa或NRaRb, 其中Ra及Rb分別為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
11.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，W1為N。
12.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，Y為NH且η為2。
13.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，A為苯基或噻唑基；D為烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；且R’及R”各自為氫。
14.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，X為
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中，W2為CR5，其中&為氫、氰基、CONH2或氯。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，該化合物為化合物1、3、4、7、20、22、190、207、 224、228、233、235 及 257 其中之一。
17.一種使用權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物于抑制蛋白激酶活性的用途。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中，該蛋白激酶為極光激酶。
19.如權(quán)利要求17所述的用途，其中，該蛋白激酶為C-ABL、EGFR、FLT3、RET、RAF、SRC、 TIE2、ABL1 T315I、ALK、AMPK、CHEK2、VEGFR2、MST1R、NTRKl 或 RAFl Y340D Y341D。
20.一種使用權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物于治療由蛋白激酶介導(dǎo)的疾病的用途。
21.一種使用權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物于制造治療由蛋白激酶介導(dǎo)的疾病的藥劑的用途。
22.如權(quán)利要求20及21中任一項(xiàng)所述的用途，其中，該蛋白激酶介導(dǎo)的疾病為癌癥。
23.一種醫(yī)藥組合物，包括如權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物、以及一醫(yī)藥可接受載體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了如在此限定的式(I)的稠合多環(huán)化合物。本發(fā)明也公開(kāi)了一種抑制蛋白激酶(如極光激酶)活性的方法，以及一種以這些化合物治療蛋白激酶介導(dǎo)的疾病(如癌癥)的方法。
文檔編號(hào)C07D403/12GK102232071SQ200980137849
公開(kāi)日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2009年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月26日
發(fā)明者塞爾瓦拉杰·莫漢·庫(kù)瑪, 謝興邦, 趙宇生 申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人衛(wèi)生研究院