專(zhuān)利名稱(chēng)：減少毒性的甲氨蝶呤佐劑及其使用方法
減少毒性的甲氨蝶呤佐劑及其使用方法相關(guān)申請(qǐng)的相互參考按照35U.S.C.§ 119(e)，本申請(qǐng)要求2 008年3月3日提交的美國(guó)專(zhuān)利臨時(shí)申請(qǐng) 序列號(hào)61/033,333提交日的優(yōu)先權(quán)；該申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。導(dǎo)言存在于細(xì)胞中的四氫葉酸(THFs)提供重要的維持生命過(guò)程的作用，例如生物合 成、DNA和RNA的復(fù)制和修復(fù)。THFs通過(guò)提供完成促使這些過(guò)程的生物化學(xué)反應(yīng)所 需要的底物而完成該功能。在細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)二氫葉酸還原酶(DHFR)或其它二氫葉酸中 間體還原葉酸，而生物合成THFs。蝶啶化合物甲氨蝶呤(MTX; N-[4-[[(2，4-二氨 基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸)的結(jié)構(gòu)與葉酸相似(參見(jiàn)以下葉酸 和MTX的結(jié)構(gòu))。
權(quán)利要求
1.一種給予有需要的宿主有效量的甲氨蝶呤(MTX)活性藥物的方法，所述方法包 括聯(lián)合給予所述宿主所述有效量的MTX活性藥物和有效減少所述MTX活性藥物的毒 性的量的MTX毒性減少佐劑，其中所述MTX毒性減少佐劑為至少一個(gè)2，2'-脫水嘧 啶或其衍生物且為尿苷磷酸化酶抑制劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述2，2'_脫水嘧啶或其衍生物為式⑴化合物
3.權(quán)利要求2的方法，其中各R1、R2、R3和R4獨(dú)立選自氫、羥基、巰基、氨基、羥 甲基、甲氧基、鹵素、擬鹵素，和取代或未取代的含1-20個(gè)碳的低級(jí)烴。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述低級(jí)烴選自烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳?；?、芳 烷基和烷基氨基，及其酯。
5.權(quán)利要求2的方法，其中R1為氫、氟、甲基、乙基、丙基、芐基或2-溴乙烯基； R2為氫、羥基氟、甲基、乙基、丙基、芐基、苯甲?；?、苯甲酰氧基或2-溴乙烯基；且 R3和R4各自獨(dú)立選自羥基和苯甲酰氧基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R1為氫或甲基；R2為氫；且R3和R4各自獨(dú)立選自羥基 和苯甲酰氧基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述2，2'-脫水嘧啶或其衍生物為2，2'-脫水-5-甲基尿苷。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述MTX活性藥物的所述毒性為粘膜炎。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述粘膜炎為口腔炎。
10.—種藥用組合物，所述組合物含有在藥學(xué)上可接受的溶媒中的有效量的MTX活 性藥物和MTX毒性減少佐劑，其中所述MTX毒性減少佐劑為2，2'-脫水嘧啶或其衍 生物和/或?yàn)槟蜍樟姿峄敢种苿?br> 11.權(quán)利要求10的藥用組合物，其中所述2，2'-脫水嘧啶或其衍生物為式⑴化合物
12.權(quán)利要求11的藥用組合物，其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自氫、羥基、巰 基、氨基、羥甲基、甲氧基、鹵素、擬鹵素，和取代或未取代的含1-20個(gè)碳的低級(jí)烴。
13.權(quán)利要求12的藥用組合物，其中所述低級(jí)烴選自烷基、烯基、烷?；?、芳基、芳 ?；?、芳烷基和烷基氨基，及其酯。
14.權(quán)利要求12的藥用組合物，其中R1為氫、氟、甲基、乙基、丙基、芐基或2-溴 乙烯基；R2為氫、羥基氟、甲基、乙基、丙基、芐基、苯甲?；?、苯甲酰氧基或2-溴乙 烯基；且R3和R4各自獨(dú)立選自羥基和苯甲酰氧基。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中R1為氫或甲基；R2為氫；且R3和R4各自獨(dú)立 選自羥基和苯甲酰氧基。
16.權(quán)利要求10的藥用組合物，其中所述2，2'-脫水嘧啶或其衍生物為2，2'-脫 水-5-甲基尿苷。
全文摘要
提供使用甲氨蝶呤(MTX)活性藥物的方法，其中觀察到減少的宿主毒性。這些方法的方面包括聯(lián)合給予患者有效量的MTX活性藥物和MTX毒性減少佐劑，例如2，2′-脫水嘧啶，其衍生物或尿苷磷酸化酶抑制劑。還提供用于實(shí)施本發(fā)明實(shí)施方案的組合物和藥劑盒。這些方法和組合物具有包括治療多種不同疾病狀態(tài)在內(nèi)的多種用途。
文檔編號(hào)C07F15/00GK102014919SQ200980116570
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月3日
發(fā)明者B·弗倫策爾, J·克諾佩爾斯基, T·卡格, T·威基, W·加蘭 申請(qǐng)人:加州大學(xué)評(píng)議會(huì), 托斯克公司