一種艾拉莫德α晶型的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種艾拉莫德α晶型的制備方法，該方法優(yōu)化了制備過(guò)程，使用了溶解性較好的乙醇/DMF混合溶劑，減少了溶劑用量，縮短了生產(chǎn)用時(shí)，降低了成本，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種艾拉莫德α晶型的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制造領(lǐng)域，特別是涉及抗風(fēng)濕藥物艾拉莫德的晶型α的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾拉莫德（I gurat imod，τ-614)，是由日本富山與衛(wèi)材制藥公司聯(lián)合研制開(kāi)發(fā)的一 種新型的、用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎緩解病情藥(DMARDs)。2003年9月在日本申請(qǐng)注冊(cè)，2012 年06月29日獲準(zhǔn)上市，南非、英國(guó)以及韓國(guó)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。艾拉莫德已在國(guó)內(nèi)上市，用 于治療風(fēng)濕類疾病。
[0003] US20070287844披露了四種艾拉莫德晶型的XRD圖譜及制造方法；日本專利5-97840以及5-125072披露了用丙酮結(jié)晶得到α晶型，但是丙酮的溶解性較差，lg艾拉莫德原 料需要約80ml溶劑，不利于工業(yè)化;專利CN1944420A披露了艾拉莫德五種晶型，其中α晶型 為乙醇結(jié)晶制備，結(jié)晶1 〇g艾拉莫德產(chǎn)品需要1000-1500ml乙醇，經(jīng)過(guò)試驗(yàn)，結(jié)晶1000g艾拉 莫德（回流，外溫90 °C )產(chǎn)物需要250-300L乙醇，且溶解速率較慢，需要長(zhǎng)時(shí)間回流攪拌，大 量乙醇溶劑的使用容易發(fā)生危險(xiǎn)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決乙醇用量較大，不利于工業(yè)化的缺點(diǎn)，本發(fā)明采用混合溶劑以及其他溶 劑結(jié)晶，得到了α晶型，大大減少了溶劑用量，利于工業(yè)化操作。
[0005] 取艾拉莫德精制品，溶于回流狀態(tài)的DMF與乙醇的混合溶劑，回流半小時(shí)后，冷卻 析晶，得到艾拉莫德的α晶型。溶劑用量較小，利于生產(chǎn);XRD圖譜顯示，該方法同樣得到了α 晶型。
[0006] 根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，回流條件下，溶解lg所需的溶劑量如下表所示：
由上表可見(jiàn)，DMF/乙醇混合溶劑結(jié)晶艾拉莫德、相比于純乙醇結(jié)晶，可以大大減少溶劑 用量，利于工業(yè)化生產(chǎn)，且均得到可用于藥品生產(chǎn)的α晶型。
[0007]【附圖說(shuō)明】：圖1為自制艾拉莫德精制品核磁數(shù)據(jù)； 圖2為自制艾拉莫德精制品質(zhì)譜數(shù)據(jù)； 圖3為US20070287844專利公布的α晶型的XRD數(shù)據(jù)； 圖4為自制艾拉莫德精制品XRD數(shù)據(jù)； 圖5為1:10DMF/乙醇溶液結(jié)晶得到的XRD數(shù)據(jù)； 圖6為1: 6DMF/乙醇溶液結(jié)晶得到的XRD數(shù)據(jù)； 圖7為1: 4DMF/乙醇溶液結(jié)晶得到的XRD數(shù)據(jù)； 圖8為1: 1DMF/乙醇溶液結(jié)晶得到的XRD數(shù)據(jù)； 圖9為乙醇溶劑結(jié)晶得到的XRD數(shù)據(jù)。
[0008] 以下通過(guò)實(shí)施例形式再對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)就此理解為本 發(fā)明上述主題范圍內(nèi)僅限于以下實(shí)施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)前提下，根據(jù)本領(lǐng)域普 通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的相應(yīng)替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0009] 實(shí)施例1:原料制備方式 將200g甲酰胺基甲基-2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮和N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)300mL加入1L反應(yīng)瓶中。在攪拌下依次加入200gN，N-二甲酰胺二甲基縮醛，33.2g冰醋 酸，DMF200mL。室溫?cái)嚢?，反?yīng)7小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將物料轉(zhuǎn)移至10L玻璃燒杯中，攪拌，向反 應(yīng)器內(nèi)依次加入1L二氯甲烷，1.5L純化水，用6N鹽酸調(diào)節(jié)體系pH值至pH4;調(diào)pH完畢，繼續(xù)攪 拌使絮狀固體析出完全。析出完畢，過(guò)濾，至無(wú)連續(xù)液滴滴下，出料，濾餅依次用二氯甲烷、 純化水、無(wú)水乙醇，各攪洗3~5分鐘，過(guò)濾，真空干燥得到艾拉莫德粗品。粗品經(jīng)過(guò)乙腈結(jié) 晶，得到艾拉莫德精制品，其核磁、質(zhì)譜及XRD數(shù)據(jù)如圖1、圖2、圖4所示。
[0010] 以下晶型研究中應(yīng)用本實(shí)施例制得的艾拉莫德。
[0011] 實(shí)施例2 取艾拉莫德精制品l〇g，加入250mL茄形燒瓶中；加入1: 1DMF/乙醇混合溶劑90ml，90°C 回流30分鐘，靜置析晶（室溫，約25°C)，抽濾，真空干燥(50°C，真空度<-0.1 Mpa) 12小時(shí)，得 到艾拉莫德結(jié)晶產(chǎn)物，其XRD數(shù)據(jù)如圖5所示。
[0012] 實(shí)施例3 取艾拉莫德精制品1(^，加入1〇〇〇1^茄形燒瓶中；加入1:401^/乙醇混合溶劑35〇1111，90 °C回流30分鐘，靜置析晶（冰箱中，約-5°C )，抽濾，真空干燥(50°C，真空度<-0.1 Mpa) 12小 時(shí)，得到艾拉莫德結(jié)晶產(chǎn)物，其XRD數(shù)據(jù)如圖6所示。
[0013] 實(shí)施例4 取艾拉莫德精制品5g，加入1000mL茄形燒瓶中；加入1: 6DMF/乙醇混合溶劑380ml，90 °C 回流30分鐘，靜置析晶（冰箱中，約-5 °C )，抽濾，真空干燥(50 °C，真空度<-0.1 Mpa) 12小時(shí)， 得到艾拉莫德結(jié)晶產(chǎn)物，其XRD數(shù)據(jù)如圖7所示。
[0014] 實(shí)施例5 取艾拉莫德精制品58，加入10001^茄形燒瓶中；加入1:1001^/乙醇混合溶劑5201111，90 °C回流30分鐘，靜置析晶（室溫，約25°C )，抽濾，真空干燥(50°C，真空度<-0.1 Mpa) 12小時(shí)， 得到艾拉莫德結(jié)晶產(chǎn)物，其XRD數(shù)據(jù)如圖8所示。
[0015] 實(shí)施例6 取艾拉莫德精制品2g，加入1000mL茄形燒瓶中；加入乙醇600ml，90 °C回流攪拌30分鐘， 靜置析晶（室溫，約25 °C )，抽濾，真空干燥(50°C，真空度<-0.1 Mpa) 12小時(shí)，得到艾拉莫德 結(jié)晶產(chǎn)物，其XRD數(shù)據(jù)如圖9所示。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備艾拉莫德α晶型的方法：取艾拉莫德精制品，溶于回流狀態(tài)的DMF與乙醇的 混合溶劑，半小時(shí)后，冷卻析晶，得到艾拉莫德α晶型。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備艾拉莫德α晶型的方法，艾拉莫德α晶型的衍射峰為 4·865、6·849、9·723、10·875、13·769、14·613、15·385、17·572、18·896、19·530、20·716、 21.269、21.840。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備艾拉莫德α晶型的方法，其中混合溶劑的特征在于DMF與 乙醇的比例為1:1~1:10。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備艾拉莫德α晶型的方法，其中冷卻析晶步驟的特征在于， 析晶溫度為-5~25 °C。
【文檔編號(hào)】C07D311/22GK106008436SQ201610468273
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月25日
【發(fā)明人】李新輩, 馬玉恒
【申請(qǐng)人】江蘇正大清江制藥有限公司