專利名稱：制備環(huán)己烷甲酸衍生物的新方法
制備環(huán)己烷甲酸衍生物的新方法本發(fā)明涉及在制備藥學(xué)活性化合物中可用作中間體的環(huán)己烷甲酸衍生物的制備 方法。在第一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式Ia化合物的制備方法
權(quán)利要求
式Ia化合物的制備方法其中，Ra是 氫、 (C1 C8)烷基、 鹵素 (C1 C8)烷基、 (C1 C6)烷氧基、 (C1 C6)烷氧基 (C1 C6)亞烷基、 雜 (C1 C8)烷基、 (C3 C6)環(huán)烷基、 (C3 C6)環(huán)烷基 (C1 C6)亞烷基、 芳基、 芳烷基、 雜芳基、 雜芳基 (C1 C6)亞烷基、 (C1 C6)烷基 羰基、 芳基 羰基、 芳基 (C1 C6)亞烷基 羰基、 雜芳基 羰基、 雜芳基 (C1 C6)亞烷基 羰基、 酰基、 氨基； NO2 氰基、 SO2OR’，或 PO(OR’)2；Rb是 氫、 (C1 C8)烷基、 鹵素 (C1 C8)烷基、 (C1 C6)烷氧基、 (C1 C6)烷氧基 (C1 C6)亞烷基、 雜 (C1 C8)烷基、 (C3 C6)環(huán)烷基、 (C3 C6)環(huán)烷基 (C1 C6)亞烷基、 芳基、 芳烷基、 雜芳基、 雜芳基 (C1 C6)亞烷基、 (C1 C6)烷基 羰基、 芳基 羰基、 芳基 (C1 C6)亞烷基 羰基、 雜芳基 羰基、 雜芳基 (C1 C6)亞烷基 羰基、 ?；?，或 氨基；或Ra和Rb與連接它們的碳原子一起形成3、4、5或6元環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)任選地包括選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；Rca和Rcb獨(dú)立地是 氫、 (C1 C8)烷基或 (C1 C6)烷氧基 (C1 C6)亞烷基；Y是 NO2、?；?、氰基、(C1 C6)烷基磺?；?SO2OR’、 PO(OR’)2或 CF3，最優(yōu)選Y是氰基，且R’是氫或(C1 C8)烷基；所述方法包括在仲胺存在下將式(IIa)化合物與烷化劑和格氏試劑反應(yīng)。FPA00001232119300011.tif,FPA00001232119300031.tif
2.制備式(I)的環(huán)己烷甲腈衍生物化合物的方法
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述偶聯(lián)反應(yīng)在仲胺存在下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其還包括制備式(III)的環(huán)己烷甲酸衍生物
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)的方法，其還包括將溶液調(diào)至堿性pH，然后加入無(wú)機(jī) 酸將水相調(diào)至PH 1 10，來(lái)溶液萃取式(III)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4至5中任一項(xiàng)的方法，其另外包括下列步驟將鹵化劑在三-(C1-C5) 烷基胺存在下與權(quán)利要求4中所定義的式(III)化合物反應(yīng)，獲得式(V)化合物，其中X是 I、Br、Cl 或F
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其還包括下列步驟用式(V)化合物?；絍I’化合物，
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其還包括下列步驟用還原劑還原式VI化合物，獲得式VII 化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其還包括下列步驟用其中X’是I、Br、Cl或F的R4C(O)X' ?；絍II化合物，獲得式VIII化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求2至9中任一項(xiàng)的方法，其中在仲胺存在下將所述格氏試劑加至環(huán)己 烷甲腈中，然后加入烷化劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求2至10中任一項(xiàng)的方法，其中所述烷化劑是(C1-C6)烷基鹵化鎂、苯 基鹵化鎂、雜芳基商化鎂或環(huán)烷基商化鎂。
12.根據(jù)權(quán)利要求2至11中任一項(xiàng)的方法，其中所述烷化劑是1-溴-2-乙基丁烷。
13.根據(jù)權(quán)利要求2至12中任一項(xiàng)的方法，其中所述格氏試劑是甲基氯化鎂。
14.根據(jù)權(quán)利要求2至13中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法是半連續(xù)或連續(xù)的，優(yōu)選是連 續(xù)的。
15.硫代丙酸S-[2- ([ [ 1- (2-乙基丁基)_環(huán)己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲酯的制
16.
17.如前文所述的發(fā)明,
全文摘要
制備式(Ia)化合物的方法，其可用作制備藥學(xué)活性化合物的中間體
文檔編號(hào)C07C233/58GK101981001SQ200980111292
公開日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月4日
發(fā)明者D·A·史密斯, G·J·哈奈特, H·斯塔爾, M·杰森, R·雷恩茨, T·薩特爾考, U·霍夫曼 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司